美沙拉嗪肠溶片处方筛选及相关研究
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科 技 论 坛
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美沙拉 嗪肠溶 片Hale Waihona Puke Baidu 方筛选及相关研究
李景然
（ 哈 尔滨誉衡 药业股份有 限公 司， 黑龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ２ ５ ）
摘 要： 通过 处方 筛选确定 美沙拉嗪 肠溶片处方及 生产工艺 ， 对所制备样 品与参 比制 剂（ 商品名 ： 莎 尔福 ） 进行溶 出曲线对 比研 究， 结 果表 明溶 出曲线一致。生物等效性 试验 结果表 明所制备样品与参 比制剂等效 ， 稳定性试验结果表 明样品放置 ２ ４个 月质量稳． 定， 各项考察 指标 没明显变化 ， 表明所制备样品与参比制剂质量一致 。 关键词 ： 美沙拉嗪 ； 溶 出曲线 ； 生物等效性 ； 稳定性 ； 参 比制剂 的分离度 应符合规定 。测定方法为取本 品精密称定 ， 加流动相 溶解 美沙拉嗪肠溶 片原研为德 国霍克制药厂 （ 商品名 ： 莎尔福 ） ， 我 并定量稀 释制成每 ｌ ｍ ｌ 中含美沙拉 嗪 ｌ ｍ ｇ的溶液 ， 摇 ３， － ＇ 滤过 ， 取续 们 对 国内生产 美沙拉嗪肠溶 片的厂家与参 比制剂进行 质量对 比研 滤液作 为供试 品溶 液 ；精密量取供试 品溶液 １ ． ０ ｍ ｌ ，攫 ｌ Ｏ Ｏ ｍ ｌ 量瓶 究， 结果 表明多数产 品溶 出曲线与参 比制剂有一定 差异 ， 可 能导致 中 ， 用流动相稀 释至刻度 ， 摇匀 ， 作为对 照溶液 。精密揎取对照溶液 临床疗效不一致 。 拟通过处方筛选及工艺研究制备的美沙拉嗪肠溶 １ ０ ｌ ， 注 入液相色谱 仪 ， 调节检测灵 敏度 ， 使主峰 峰高约 为满量程 片样 品与参 比制剂质量等 同。 的２ ０ ％； 再精 密量取供试 品溶液 １ ０ ｌ 注入 液相色谱 仪 ， 记 录色谱 ２ 实 验 仪 器及 样 品 图至 主成分峰保留时间的 ５ 倍。 智能光纤 药物溶 出仪 、 高效 液相色谱仪 、 压 片机 、 硬度仪 、 脆碎 ３ ． ４生物等效性试验 度检查仪 、 美 沙拉嗪对照品 （ 批号 ： １ ０ ０ ５ ６ ５ －２ ０ ０ ７ ０ １ ） 、 美沙拉 嗪肠溶 按照所确定处方及制备工艺使用大生产设 备制备 １ 批样 品 ， 所 片参 比制剂（ 厂家 ： Ｌ ｏ ｓ ａ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ Ｇ ｍ ｂ Ｈ） 。 制备样 品各项考察指标与参 比制剂一致 ，释放 曲线与参 比制剂一 ３ 处 方筛 选 致， 说 明工艺放大可行 ， 可 以批量生产 。为考察本 品体 内吸收情况 ， 原研片芯处方【 １ ］ 为乳糖 、 羟乙基淀粉钠 、 硬脂酸镁 、 滑石粉 、 聚维 对本品进行生物等效性试验 （ 参 比制剂为莎尔福 ） 嗍 ， 结果 ２ ４名健康 酮， 包衣 层处方为氧化铁 （ Ｅ１ ７ ２ ） 、 聚乙二醇 ６ ０ ０ ０ 、 癸二酸二丁酯 、 甲 男性受试者分别随机交叉 口服供试品或参 比制剂 ０ ． ５ 每 ８ 小时一 基丙烯酸 甲酯 甲基丙烯 酸酯共 聚物 （ １ ： ２ ） 。 按照原研 制剂片芯处 次， 连续七次 。柱前衍生化荧光法测定 给药后不 同时 问点血 浆中美 方及包衣层处方进行 处方量筛选 。 沙拉嗪和其活性代谢产物 乙酰化氨基水杨 酸的浓度， 计算药代 动力 ３ ． １参 比制剂释放 曲线建立 学参 数并评价两种制剂 的生物等效性 。结果 ： 供试 品与参 比制剂的 由相关 文献 ［ ２ ］ 可知 “ 莎尔福 ” 包 肠溶衣 后通过 胃部并 保持 完 药代 动力学参数一致 。 统计分析结果表 明各项参数间差别均无显著 整， 在ｐ Ｈ ６ ． ０以上 的小 肠末 端和接近结肠处释放并 贯穿 回肠 末端和 性意义。所制备样 品与参 比制剂生物等效 。 结肠 。 ３ ． ５稳定性考察结果 取本 品 ， 照释放度测定 法（ 《 中国药典￣ ２ ｏ ｏ ５年版二部附录 Ｘ Ｄ 对 所制备样 品进行影 响因素 １ ０天 、加 速 ６月及 长期 ２ ４月考 第 二法 ） ， 采用溶 出度测定法第二 法装置 ， 以盐酸溶 液 、 磷 酸盐缓 冲 察 ， 主要考察 指标有性状 、 有关物 质 、 释放度及含量 。结果影 响因素 液（ ｐ Ｈ６ ． ８ ） 、 磷酸盐缓 冲液 （ ｐ Ｈ７ ． ２ ） 、 磷酸盐缓 冲液（ ｐ Ｈ ７ ． ４ ） 为溶 出介 １ ０天各项考察指标与参 比制剂一致 。加速 ６ 月有关物质略有增加 ， 质， 转速为每分钟 ５ ０转 ， 分 别在 １ ０ ｍ ｉ ｎ 、 ３ ０ ｍ ｉ ｎ 、 ４ ５ ｍｉ ｎ 、 ６ ０ ｍｉ ｎ 、 ９ ０ ｍ ｉ ｎ 、 但增加趋势不高于参 比制剂。长期 ２ ４月各项考察指标变化趋势 与 １ ２ ０ ｍ ｉ ｎ取样测定吸收度 ， 计算释放量 ， 绘制释放 曲线 。 参 比制剂一致 ， 有关物质检查通过 Ｄ Ａ Ｄ监 测主峰纯 度 ， 结果峰纯度 ３ ． ２处方筛选 符合规定 。有关物资不 高于参 比制剂 ， 说 明稳定性较好 。 首先对原辅料进 行相容性试验 ， 相容 性研究结果 （ 性状 、 有关物 ４ 分析 与评 价 质口 吸 含量） 表 明辅料 与原料相容性 良好 。结合 拟仿制规格 、 参 比制 美沙 拉嗪化学 名为 ５ 一氨基水杨 酸（ ５ 一 Ａ Ｓ Ａ ） ， 又名 马沙拉 嗪 ， 美 剂 的释放 行为 、 原辅料理化性 质设计处方 ， 通过对 各处方 的颗粒流 沙拉秦 （ 莎尔福 ） ， 是 治疗溃疡性结肠炎 的活性成分 ， 本文解决 了美 动性 、 可压性 、 硬度 、 脆碎度 、 崩解 时限等情况来 考察各处方 的可行 沙拉嗪肠生物等效性差及溶 出曲线与参 比制剂不一致 问题 。 本品所 性。 为更好地控制产品质量 ， 我们采用干法压片对处方进行筛选 。 通 制备工艺采用 干法压片 ， 干法压片可有效保证 产品质 量， 有关 物质 过与参 比制剂释放曲线进行 比较 ， 调整各辅料用量 ， 最终确定处 方。 低于参 比制剂 。 原料粒度 、 辅料种类及用量为影响释放关键 因素 ， 在 每片 片芯含美 沙拉 嗪 ２ ５ ０ ｍ ｇ 、 乳糖 ２ １ ０ ｍｇ 、 羟 乙基淀 粉钠 ２ ０ ｍ ｇ 、 聚 生产过程 中应控制原料粒度 。 按照所确定工艺制备样 产品质量与 维酮 ２ ０ ｍｇ 、 硬脂 酸镁 ５ ｍ ｇ 、 滑石粉 ５ ｍ ｇ 。在研 制过程 中发现 原料粒 参 比制剂一致 ， 生物等效 ， 可解决 国产美沙拉嗪肠溶 片生物不等 效 度 对释放 曲线有较 大影 响 ，通过筛 选确定美 沙拉 嗪粒度 在 ２ ０ ０～ 问题 。 ２ ５ ０ ｍ。制备过程为处方各辅料分别过 ８ Ｏ目筛 ， 备用。乳糖 、 羟 乙 参 考 文 献 基 淀粉钠 、 聚维酮与美 沙拉嗪按 等量递 增法进 行混合 ， 混合 １ ５ ａ ｒ ｉ ｎ ［ １ 】 美 沙拉 嗪 肠 溶 片 药 品说 明 书（ 欧 洲 药监 局 网站 ） ． 后加入处方量硬脂酸镁及滑石粉混合 ５ ａ ｒ ｉ ｎ ， 压 片压力为 ８ ～１ ０ Ｎ。 包 ［ ２ ］ ｓ ａ ｌ ｏ ｆ ａ １ ． 以后对所制备样 品进行释放 曲线考察 ， 结果所制备样 品与参 比制剂 【 ３ 】 关沙拉嗪 肠溶片质量标准（ 新药转正标准 ７ ５ 册） ． 释 放 曲线 一 致 。 【 ４ １ 顾 建琴 石 劲敏 唐黎 明 李 雪宁． 关沙拉嗪 肠溶 片在 健康人体 的 ３ ＿ ３质量一致性评价 药代 动力学及 生物等效性研究【 Ｊ 】 ． 四川生理科学杂志， ２ ０ ０ ７ ， ２ ： ６ ５ — ６ ８ ． 对所制 备样 品进行 释放度 、 有关物质 及含量进行 检查 ， 结果所 制备样 品的释放 曲线及含量与参 比制剂一致。 有关物质检查 结果 表 明供试 品杂质谱与参 比制剂一致 ， 单一未知杂质均小于 ０ ． １ ％。有关
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美沙拉 嗪肠溶 片Hale Waihona Puke Baidu 方筛选及相关研究
李景然
（ 哈 尔滨誉衡 药业股份有 限公 司， 黑龙 江 哈 尔滨 １ ５ ０ ０ ２ ５ ）
摘 要： 通过 处方 筛选确定 美沙拉嗪 肠溶片处方及 生产工艺 ， 对所制备样 品与参 比制 剂（ 商品名 ： 莎 尔福 ） 进行溶 出曲线对 比研 究， 结 果表 明溶 出曲线一致。生物等效性 试验 结果表 明所制备样品与参 比制剂等效 ， 稳定性试验结果表 明样品放置 ２ ４个 月质量稳． 定， 各项考察 指标 没明显变化 ， 表明所制备样品与参比制剂质量一致 。 关键词 ： 美沙拉嗪 ； 溶 出曲线 ； 生物等效性 ； 稳定性 ； 参 比制剂 的分离度 应符合规定 。测定方法为取本 品精密称定 ， 加流动相 溶解 美沙拉嗪肠溶 片原研为德 国霍克制药厂 （ 商品名 ： 莎尔福 ） ， 我 并定量稀 释制成每 ｌ ｍ ｌ 中含美沙拉 嗪 ｌ ｍ ｇ的溶液 ， 摇 ３， － ＇ 滤过 ， 取续 们 对 国内生产 美沙拉嗪肠溶 片的厂家与参 比制剂进行 质量对 比研 滤液作 为供试 品溶 液 ；精密量取供试 品溶液 １ ． ０ ｍ ｌ ，攫 ｌ Ｏ Ｏ ｍ ｌ 量瓶 究， 结果 表明多数产 品溶 出曲线与参 比制剂有一定 差异 ， 可 能导致 中 ， 用流动相稀 释至刻度 ， 摇匀 ， 作为对 照溶液 。精密揎取对照溶液 临床疗效不一致 。 拟通过处方筛选及工艺研究制备的美沙拉嗪肠溶 １ ０ ｌ ， 注 入液相色谱 仪 ， 调节检测灵 敏度 ， 使主峰 峰高约 为满量程 片样 品与参 比制剂质量等 同。 的２ ０ ％； 再精 密量取供试 品溶液 １ ０ ｌ 注入 液相色谱 仪 ， 记 录色谱 ２ 实 验 仪 器及 样 品 图至 主成分峰保留时间的 ５ 倍。 智能光纤 药物溶 出仪 、 高效 液相色谱仪 、 压 片机 、 硬度仪 、 脆碎 ３ ． ４生物等效性试验 度检查仪 、 美 沙拉嗪对照品 （ 批号 ： １ ０ ０ ５ ６ ５ －２ ０ ０ ７ ０ １ ） 、 美沙拉 嗪肠溶 按照所确定处方及制备工艺使用大生产设 备制备 １ 批样 品 ， 所 片参 比制剂（ 厂家 ： Ｌ ｏ ｓ ａ ｎ Ｐ ｈ ａ ｒ ｍ ａ Ｇ ｍ ｂ Ｈ） 。 制备样 品各项考察指标与参 比制剂一致 ，释放 曲线与参 比制剂一 ３ 处 方筛 选 致， 说 明工艺放大可行 ， 可 以批量生产 。为考察本 品体 内吸收情况 ， 原研片芯处方【 １ ］ 为乳糖 、 羟乙基淀粉钠 、 硬脂酸镁 、 滑石粉 、 聚维 对本品进行生物等效性试验 （ 参 比制剂为莎尔福 ） 嗍 ， 结果 ２ ４名健康 酮， 包衣 层处方为氧化铁 （ Ｅ１ ７ ２ ） 、 聚乙二醇 ６ ０ ０ ０ 、 癸二酸二丁酯 、 甲 男性受试者分别随机交叉 口服供试品或参 比制剂 ０ ． ５ 每 ８ 小时一 基丙烯酸 甲酯 甲基丙烯 酸酯共 聚物 （ １ ： ２ ） 。 按照原研 制剂片芯处 次， 连续七次 。柱前衍生化荧光法测定 给药后不 同时 问点血 浆中美 方及包衣层处方进行 处方量筛选 。 沙拉嗪和其活性代谢产物 乙酰化氨基水杨 酸的浓度， 计算药代 动力 ３ ． １参 比制剂释放 曲线建立 学参 数并评价两种制剂 的生物等效性 。结果 ： 供试 品与参 比制剂的 由相关 文献 ［ ２ ］ 可知 “ 莎尔福 ” 包 肠溶衣 后通过 胃部并 保持 完 药代 动力学参数一致 。 统计分析结果表 明各项参数间差别均无显著 整， 在ｐ Ｈ ６ ． ０以上 的小 肠末 端和接近结肠处释放并 贯穿 回肠 末端和 性意义。所制备样 品与参 比制剂生物等效 。 结肠 。 ３ ． ５稳定性考察结果 取本 品 ， 照释放度测定 法（ 《 中国药典￣ ２ ｏ ｏ ５年版二部附录 Ｘ Ｄ 对 所制备样 品进行影 响因素 １ ０天 、加 速 ６月及 长期 ２ ４月考 第 二法 ） ， 采用溶 出度测定法第二 法装置 ， 以盐酸溶 液 、 磷 酸盐缓 冲 察 ， 主要考察 指标有性状 、 有关物 质 、 释放度及含量 。结果影 响因素 液（ ｐ Ｈ６ ． ８ ） 、 磷酸盐缓 冲液 （ ｐ Ｈ７ ． ２ ） 、 磷酸盐缓 冲液（ ｐ Ｈ ７ ． ４ ） 为溶 出介 １ ０天各项考察指标与参 比制剂一致 。加速 ６ 月有关物质略有增加 ， 质， 转速为每分钟 ５ ０转 ， 分 别在 １ ０ ｍ ｉ ｎ 、 ３ ０ ｍ ｉ ｎ 、 ４ ５ ｍｉ ｎ 、 ６ ０ ｍｉ ｎ 、 ９ ０ ｍ ｉ ｎ 、 但增加趋势不高于参 比制剂。长期 ２ ４月各项考察指标变化趋势 与 １ ２ ０ ｍ ｉ ｎ取样测定吸收度 ， 计算释放量 ， 绘制释放 曲线 。 参 比制剂一致 ， 有关物质检查通过 Ｄ Ａ Ｄ监 测主峰纯 度 ， 结果峰纯度 ３ ． ２处方筛选 符合规定 。有关物资不 高于参 比制剂 ， 说 明稳定性较好 。 首先对原辅料进 行相容性试验 ， 相容 性研究结果 （ 性状 、 有关物 ４ 分析 与评 价 质口 吸 含量） 表 明辅料 与原料相容性 良好 。结合 拟仿制规格 、 参 比制 美沙 拉嗪化学 名为 ５ 一氨基水杨 酸（ ５ 一 Ａ Ｓ Ａ ） ， 又名 马沙拉 嗪 ， 美 剂 的释放 行为 、 原辅料理化性 质设计处方 ， 通过对 各处方 的颗粒流 沙拉秦 （ 莎尔福 ） ， 是 治疗溃疡性结肠炎 的活性成分 ， 本文解决 了美 动性 、 可压性 、 硬度 、 脆碎度 、 崩解 时限等情况来 考察各处方 的可行 沙拉嗪肠生物等效性差及溶 出曲线与参 比制剂不一致 问题 。 本品所 性。 为更好地控制产品质量 ， 我们采用干法压片对处方进行筛选 。 通 制备工艺采用 干法压片 ， 干法压片可有效保证 产品质 量， 有关 物质 过与参 比制剂释放曲线进行 比较 ， 调整各辅料用量 ， 最终确定处 方。 低于参 比制剂 。 原料粒度 、 辅料种类及用量为影响释放关键 因素 ， 在 每片 片芯含美 沙拉 嗪 ２ ５ ０ ｍ ｇ 、 乳糖 ２ １ ０ ｍｇ 、 羟 乙基淀 粉钠 ２ ０ ｍ ｇ 、 聚 生产过程 中应控制原料粒度 。 按照所确定工艺制备样 产品质量与 维酮 ２ ０ ｍｇ 、 硬脂 酸镁 ５ ｍ ｇ 、 滑石粉 ５ ｍ ｇ 。在研 制过程 中发现 原料粒 参 比制剂一致 ， 生物等效 ， 可解决 国产美沙拉嗪肠溶 片生物不等 效 度 对释放 曲线有较 大影 响 ，通过筛 选确定美 沙拉 嗪粒度 在 ２ ０ ０～ 问题 。 ２ ５ ０ ｍ。制备过程为处方各辅料分别过 ８ Ｏ目筛 ， 备用。乳糖 、 羟 乙 参 考 文 献 基 淀粉钠 、 聚维酮与美 沙拉嗪按 等量递 增法进 行混合 ， 混合 １ ５ ａ ｒ ｉ ｎ ［ １ 】 美 沙拉 嗪 肠 溶 片 药 品说 明 书（ 欧 洲 药监 局 网站 ） ． 后加入处方量硬脂酸镁及滑石粉混合 ５ ａ ｒ ｉ ｎ ， 压 片压力为 ８ ～１ ０ Ｎ。 包 ［ ２ ］ ｓ ａ ｌ ｏ ｆ ａ １ ． 以后对所制备样 品进行释放 曲线考察 ， 结果所制备样 品与参 比制剂 【 ３ 】 关沙拉嗪 肠溶片质量标准（ 新药转正标准 ７ ５ 册） ． 释 放 曲线 一 致 。 【 ４ １ 顾 建琴 石 劲敏 唐黎 明 李 雪宁． 关沙拉嗪 肠溶 片在 健康人体 的 ３ ＿ ３质量一致性评价 药代 动力学及 生物等效性研究【 Ｊ 】 ． 四川生理科学杂志， ２ ０ ０ ７ ， ２ ： ６ ５ — ６ ８ ． 对所制 备样 品进行 释放度 、 有关物质 及含量进行 检查 ， 结果所 制备样 品的释放 曲线及含量与参 比制剂一致。 有关物质检查 结果 表 明供试 品杂质谱与参 比制剂一致 ， 单一未知杂质均小于 ０ ． １ ％。有关