美沙拉嗪合成方案
美沙拉嗪的合成工艺研究
美沙拉嗪的合成工艺研究一．合成路线1.在超声波作用下[ 16- 19] 以邻羟基苯甲酸钠为原料合成5- 胺基- 2- 羟基苯甲酸2.水杨酸经硝化、还原制得MS[4’51。
本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。
3.采用硝酸和浓硫酸混合硝化, 然后还原合成美沙拉嗪。
总产率为39. 2 % , 能进行工业规模生产且便于精制, 具有应用价值。
4.对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。
5.苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS[71。
本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅为60．5％(以水杨酸计)。
二．原料、试剂的理化性质水杨酸物理性质外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7 pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160 相对密度（水=1）：1.44 相对蒸气密度（空气=1）：4.8 分子式：C7H6O₃分子量：138 饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃) 闪点(℃)：157 引燃温度(℃)：540 溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[硝酸物理性质纯硝酸为无色、容易挥发的液体，沸点约为83 °C，凝固点约为-42 °C，密度为1.51g/ml。
可以与水以任意比混溶。
浓硝酸因溶有NO2而显棕红色，也会挥发出棕红色的NO2。
一般的浓硝酸指的是16mol/L 的HNO3水溶液，密度为1.42g/ml。
化学性质具有很强的酸性,一般情况下认为硝酸的水溶液是完全电离的。
硫酸NO2+，这是硝化反应能进行的本质。
纯硝酸可以发生自偶电离：2HNO3<==>H2O+NO2++NO3-硝酸的水溶液无论浓稀均具强氧化性及腐蚀性，溶液越浓其氧化性越强。
美沙拉嗪、苯佐卡因、磺胺等的合成
苯 佐 卡 因 (Benzocaine)是 一 种 常 用 的 局 部 麻 醉 剂 ,主 要 应 用 于 手 术 后 创 伤 止 痛 、溃 疡 痛等伤痛和疾病的治疗。它是最早的局部麻醉剂可卡因的结构类似物及简化 物,克 服 了 可卡因易成瘾、毒性大等缺点,属 于 羧 酸 酯 类 局 部 麻 醉 剂。 可 卡 因 是 从 南 美 洲 植 物 古 柯 中提取得到的一种生物碱,具有 局 部 麻 醉 作 用,但 其 结 构 复 杂、来 源 有 限、毒 副 作 用 较 大 而限制了它的广泛应用。药物化学家通过对可卡因进行结构改造和构效关系 的 研 究,得 出了羧酸酯类局部麻醉剂的结 构 特 点:分 子 一 端 具 有 芳 香 酸 酯 结 构,另 一 端 常 具 有 仲 胺 或 叔 胺 结 构 ,两 个 结 构 单 元 由 1~4 个 原 子 长 度 的 “桥 ”给 连 接 起 来 。 普 鲁 卡 因 (Procaine) 是 具 有 这 样 典 型 结 构 的 局 部 麻 醉 剂 ,而 苯 佐 卡 因 的 结 构 则 在 此 基 础 上 进 一 步 简 化 。
反应,再还原的方法制备;另一 种 是 通 过 水 杨 酸 的 硝 化 再 还 原 的 方 法 制 备。 本 书 采 用 后
者 制 备 美 沙 拉 嗪 ,其 合 成 路 线 如 下 :
COOH OH
췍
HNO3
→
COOH
OH
췍
Fe/HCl
→
COOH OH
췍
췍
췍
췍
췍 췍 췍
O2N
H2N
第 七 章 综 合 性 实 验 179
178 有 机 化 学 实 验
在装有搅拌器、回流冷凝管 和 温 度 计 的 三 颈 烧 瓶 中,加 入 4.0g 焦 亚 硫 酸 钠 (0.021 mol)和30.0 mL 水,加热至80℃左右,搅拌使固体溶解。在搅拌下将上述粗油的乙醇溶 液自冷凝管上口慢慢加到 三 颈 烧 瓶 中,加 热 回 流 15 min,得 到 透 明 溶 液 。 [4] 冷 却 让 其 结 晶,抽 滤,并 用 少 量 乙 醇 洗 涤,得 白 色 片 状 结 晶,为 4-苯 基-2-丁 酮 亚 硫 酸 氢 钠 的 加 成 物。 进 一 步 提 纯 可 用 70% 乙 醇 重 结 晶 ,干 燥 后 得 加 成 物 纯 品 3~4g,产 率 30% ~40% 。
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。
美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
广泛用于溃疡性结肠炎。
美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。
【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid【CAS号】89-57-6【化学结构】【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。
微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。
【商品名】艾迪莎【性状】本品为白色片。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
二、实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理合成路线：优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化四、实验用品1.主要实验仪器：冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒2.主要实验试剂及规格：1.实验步骤1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。
美沙拉嗪的合成研究路线选择
美沙拉嗪的合成研究一、产品概述:美沙拉嗪是一种新型抗溃疡性结肠炎药物。
发挥抗炎作用，具有疗效显著、持效时间长、副作用小等优点，是治疗溃疡性结肠炎的首选药物•中文别名：5-氨基水杨酸•英文名称：5-Aminosalicylic acid•CAS号：89-57-6•分子式：C7H7NO3•线性分子式：H2NC6H3-2-(OH)CO2H•分子量：153.14•纯度：≥99.0%•MDL号：MFCD00007877•Beilstein号：2090421•EC号：201-919-1进实验室注意事项：一、学生进入实验室，必须严格遵守实验室的各项规章制度，听从指导，服从管理。
二、实验前必须接受安全教育，实验时必须注意安全，防止人身和设备事故的发生。
三、实验课前，必须认真预习有关实验内容的实验指导书和教材，理解实验目的、原理和方法，未经预习或无故迟到者，指导人员有权停止其实验。
四、进入实验室要穿实验服，不得在室内随便串走、饮食、乱扔杂物。
不准搬弄与本实验无关的仪器设备，实验过程中保持安静，不得喧哗。
不得将与实验无关的物品带入实验室，不得将实验室物品带出实验室。
五、学生必须以实事求是的科学态度进行实验，自己动手测定数据，认真做好实验原始记录并由带课老师签字，不得草率从事，实验后要独立完成实验报告，按时交任课老师，不得抄袭或臆造。
六、使用仪器设备时，应严格遵守操作规程，若发现异常现象应停止使用，并及时向实验指导人员报告。
如违犯操作规程或不听从指导而造成仪器设备损坏等事故者，按学校有关规定进行处理。
七、增强学生的安全环保意识，按有关规定领用、存放和处理生化试剂，放射、剧毒物品，病菌，动物等实验用品。
八、实验完毕，应清理实验场地，并将仪器、工具等放还原位，经指导老师同意后，方可离开实验室。
一、已有的合成工艺路线1.第一种合成方法：水杨酸还原法经改进工艺条件合成了美沙拉秦（1）第一步、以苯胺为原料经重氮化偶联反应合成了中间产物5一苯基偶氮水杨酸第二步、采用连二亚硫酸钠为还原剂进一步将中间产物还原成美沙拉秦。
美沙拉嗪的合成
美沙拉嗪的合成英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、5-Aminosalicylic Acid、5-ASA、Asacolitin、Claversal、Enterasin、Etiasa、Fisalamine、Mesalamine、Mesalazinum、Mesasal、Pentasa、Pentasa-R、Rowasa、Salofalk、Saloflk化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构HOOCHO NH2理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。
微溶于冷水、乙醇。
美沙拉秦为抗溃疡药。
本品通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒(直径为0.7-1mm)组成。
在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，在肠道内可持续均匀地释放美沙拉秦，约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。
口服缓释片无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出美沙拉秦。
缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。
本药栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高。
【药效学】本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。
试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应(如骨髓抑制和男性不育)。
【药动学】本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。
乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。
另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁。
美沙拉嗪的制备实验论文
学校代码：10226本科实验报告实验题目：美沙拉嗪的制备所在院系：哈尔滨医科大学药学院专业：临床药学年级：学号：姓名：指导教师：日期：年月目录中文摘要………………………………………………………英文摘要………………………………………………………文献综述………………………………………………………材料方法………………………………………………………结果………………………………………………………讨论………………………………………………………结论………………………………………………………参考文献………………………………………………………炎症性肠病（IBD）是一种病因尚未明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。
因其病因不明，一直是消化科较为棘手的疾病。
美沙拉嗪（5-氨基水杨酸）是临床治疗IBD并预防其复发的最常用的氨基水杨酸类药物。
本文简要综述其合成工艺。
Inflammatory bowel disease (IBD) is a kind of chronic non-specific inflammatory bowel disease, the cause of which is not clear yet. It is a difficult disease in Gastroenterology owing to its unclear cause. Mesalazine (5-Amino Salicylic Acid) is the most commonly used salicylates in clinical to treat IBD and prevent its recrudescence. The essay is to summarize the synthesis Crafts of Mesalazine.2文献综述1概述美沙拉嗪（Mesalazine ，MS ），化学名为5-氨基水杨酸(5-ASA)，又名马沙拉嗪、美沙拉嗪（莎尔福），是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶SASP 的活性成分。
美沙拉嗪的实验设计
一:美沙拉嗪的性质 化学名称：5-氨基水杨酸⏹化学结构：⏹物理性质：美沙拉嗪是灰白色结晶或结晶状粉末，微溶于冷水，乙醇，m.p.280℃。
⏹药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病(Crohn's Disease)。
二：实验室注意事项⏹未经教师同意，学生不得随便进入化学实验室。
实验室严禁吸烟。
⏹进实验室后，在老师讲解有关操作要求前，不得随意搬弄仪器、器材；学生必须在教师指导或提示下，按正确的操作步骤和安全须知进行规定的有关实验，不得随意更改实验内容；严禁单凭兴趣，任意乱做实验，防止发生事故。
⏹ 3.实验中，必须严格按照老师的要求、步骤操作；对独立构思和试验性的实验，应事先征得老师同意后方可进行。
⏹对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必须征得教师同意，在明确了操作要领后，方可进行相应实验。
严禁擅自取用危险品或操作危险实验。
⏹ 5.爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及药品，不随便多取药品，不得将仪器、器材作它用，保证实验正常开展。
⏹ 6.进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和打闹。
⏹7.实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或他人的眼睛、皮肤和衣物。
⏹8. 各小组应独立操作，不得相互间用实验器材戏耍，尤其要防止尖刺状物体靠近脸部(头部)。
⏹9．不得用手指或其他物体拨弄电源插座。
对使用220伏交流电的有关实验事先必须检查连接导线、插头等有无开裂、裸露部分，不得用手直接触摸220伏进线的接头处和导线裸露部分，防止触电，一旦在实验中发生触电事故，应立即切断电源。
⏹10．实验进行中，操作者不得擅自离开实验室，离开时必须有人代管。
⏹11.实验室的化学试剂管理应按化工学院《关于实验室化学试剂管理的若干规定》进行。
严禁往下水口、垃圾道倾倒有机溶剂及有毒、有害废物。
美沙拉秦的合成
美沙拉秦的合成一、美沙拉秦的概述英文名称：5-Aminosalicylic acid其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、2-羟基-5-氨基苯甲酸;3-羧基-4-羟基苯胺;间氨基水杨酸;5-氨基-2-羟基苯甲酸化学结构：分子式：C7H7NO3分子量：153.14CAS登记号：[89-57-6]化学性质：白色至粉红色结晶，熔点约280℃(分解)。
溶于盐酸，略溶于热水，微浴于冷水或乙醇。
用途：抗结肠炎药。
为抗慢性结肠炎药抑氮磺吡啶(SASP)的活性成分。
疗效与SASP相同，适用于因副作用和变态反应而不能使用SASP的患者，国外己广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
又为抗结核药。
主要用于溃疡性结肠炎，是治疗克罗恩氏病和溃疡性结肠炎的首选药物，为抗慢性结肠炎柳氮磺吡啶(SASP)的活性成分，适用于因副作用和变态反应而不能使用柳氮磺吡啶的患者。
抗结肠炎药大多数病人应用本品后无柳氮磺胺吡啶的副作用，少数人有头痛、腹痛、腹泻、恶心发生。
由于本品在肠道内释放，故不能与乳果糖(半乳糖苷果糖)以及能使pH值降低的药物共用；肾功能不全者不宜使用，老年人慎用。
药物毒理：根据临床结果，美沙拉秦经口服和直肠给药的治疗价值是因其与炎性肠道组织的直接局部作用，并不是因其通过全身吸收而产生药理作用。
炎性肠道疾病患者的炎性肠道组织出现白细胞移行加快、异常细胞因子产生加快、花生四烯酸代谢物的产生加快，特别是白三烯B4及自由基形成加快。
美沙拉秦具有体内和体外药理作用，可抑制白细胞的趋化作用、降低细胞因子和白三烯的产生及清除自由基。
用法与用量：成人·常规剂量·口服给药 1、溃疡性结肠炎：(1)急性发作，每次1g，每日4次。
(2)维持治疗，每次0.5g，每日3次。
2、Crohn病：每次1g，每日4次。
·直肠给药·每次1粒栓剂，每日1-2次。
儿童·常规剂量·口服给药对于2岁以上儿童，每日20-30mg/kg，分次给药3002二、目的与要求1、掌握硝化、还原反应原理。
美沙拉嗪合成方案
美沙拉嗪的合成2011年11月1日美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸别名 马沙拉嗪化学结构NH 2HOOCHO外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂【商品名】 艾迪莎【药品类别】 其他消化系统药物【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
美沙拉嗪
实验注意事项
对易燃、易爆的物品或试剂要小心使用，必 须征得教师同意在明确了操作要领后，方可进行 相应实验。严禁擅自取用危险品或操作危险实验。 爱护实验室一切设施，珍惜实验室的仪器及 药品，不随便多取药品，不得将仪器、器材作它 用，保证实验正常开展。 进行实物操作时要细心、专心，严禁嬉笑和 打闹。 实验操作时，注意防止化学药品损伤自己或 他人的眼睛、皮肤和衣物。
实验步骤
一、5-硝基2羟基苯甲酸制备
1、水杨酸14g， 水30ml,冰醋酸3ml 70℃下缓缓滴加 70%浓硝酸12ml，控制温度在70-80℃ ，继续保温搅拌 1h。 2、反应液 倒入150ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗 3、滤饼（黄加水150ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽 滤，滤液充分冷却，抽滤 4、得5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）
浓硝酸： 纯HNO3是无色有刺激性气味的液体， 分子式：HNO3 质量分数：约为65%， 密度：约为1.4g/cm3， 沸点：为83℃， 其他：易挥发，可以任意比例溶于水。质量分数为98%以上的硝酸叫“发烟 硝酸”，因这种酸更易挥发，遇潮湿空气形成白色烟雾，有腐蚀性。 浓硫酸： 纯硫酸是一种无色无味油状液体。 质量分数：98.3%， 密度：1.84g•cm-3， 其物质的量浓度98.3%时，为18.4mol•L-1。 熔点：10℃； 沸点：338℃。 硫酸是一种高沸点难挥发的强酸，易溶于水，能以任意比与水混溶。浓硫 酸溶解时放出大量的热，因此浓硫酸稀释时应该“酸入水，沿器壁，慢慢倒， 不断搅
已有合成路线
路线1： 以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美 沙拉嗪
美沙拉嗪最佳合成路线
以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美沙拉嗪
反应技术
美沙拉嗪的制备方法
美沙拉嗪的制备1.实验目的及意义实验目的：通过实验设计阶段培养了学生的自我创新能力，让学生养成勤动脑，勤动手， 勤查资料的好习惯；实验阶段通过学生的自我操作，提高了学生的实验操作，分析问题，解决问题的能力，加强了对相关知识的理解，拓展了学生的思维和对专业领域的再认识。
2.实验的注意事项1、准时进入实验室，在任课教师指示下，由组长负责至准备室领取器材，并清点器材种类、数量。
2、不得携带饮料、食物入内。
并保持实验室安静，不得喧譁嬉戏。
3、在实验前应先了解实验内容与操作方法，并特留心各有关注意事项，俟无疑难后，始着手进行实验。
4、实验过程中随时注意实验态度与精神，认真观察且记细记录，并作适切演算、验证。
5、实验器材及药品之使用，必须谨慎，避免浪费，注意安全。
6、实验结束前应将仪器、水槽、桌面擦拭干净，并将废弃物分项投入指定桶槽，切勿随意丢掷，以免发生危险。
7、实验结束后，清点仪器再将仪器送回准备室。
3.1已有的合成路线文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原 HOOC HO HO HOOC NO 2HOOCHO NH 2Fe/HCl(浓)3；硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe 法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
优缺点：硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
3.2选定的合成路线选择以丙酮为溶剂用普通硝化合成5-硝基水杨酸。
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成
案例8 抗溃疡药美沙拉嗪原料药的合成抗溃疡药美沙拉嗪（Mesalazine）,化学名：5-氨基水杨酸，1985年由英国首次上市，目前广泛用于治疗溃疡性结肠炎。
药效学研究表明：该药通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用。
美沙拉嗪原料药的合成是以水杨酸为原料，在苯环上引入硝基，然后将硝基还原。
合成路线如下：COOHOH HNO3COOHOHO2NFe,HClCOOHOHH2N水杨酸（2-羟基苯甲酸）5-硝基-2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）5-氨基-2-羟基苯甲酸问题：该合成的关键是在水杨酸的苯环特定的位置上引入硝基的反应。
硝基是通过什么反应引入的？其反应机制是什么？引入的硝基为什么进入5-位？案例分析：苯环上的硝基是通过硝化反应引入的，其反应机制是属于亲电取代反应：硝酸产生亲电试剂NO2+进攻苯环，形成碳正离子中间体，然后脱去质子，在苯环上引入硝基。
硝基进入的位置是由水杨酸上的羟基和羧基共同决定的。
羟基为邻对位定位基，羧基为间位定位基，两者的定位效应一致。
拓展：由1,3-苯二酚(俗名:雷琐酚，间苯二酚)合成2-硝基-1,3-苯二酚(又名2-硝基雷琐酚)时，采取的合成路线如下：OHOH 24OHOHSO3HHO3SHNO3OHOHSO3HHO3S NO2水蒸气蒸馏OHOHNO224问题：为什么不能直接硝化？磺化反应在有机合成上有什么意义？案例分析：由于１,３-苯二酚的4,6位很容易硝化,反应过程中为了使4,6位不被硝化，必须先把这两个部位保护起来，即在4,6位引入磺酸基，再硝化时，磺酸基和羟基的定位效应一致，反应完成以后再水解去掉保护基磺酸基，生成2-硝基1,3-苯二酚。
磺化反应可逆，磺酸基能上能下，利用它的占位作用以便使取代基进入所需位置。
美沙拉嗪的制备
美沙拉嗪的制备1.实验目的及意义试验目的：通过实验设计阶段培养了学生的自我创新能力，让学生养成勤动脑，勤动手， 勤查资料的好习惯；实验阶段通过学生的自我操作，提高了学生的实验操作，分析问题，解决问题的能力，加强了对相关知识的理解，拓展了学生的思维和对专业领域的再认识。
2.实验的注意事项1、准时进入实验室，在任课教师指示下，由组长负责至准备室领取器材，并清点器材种类、数量。
2、不得携带饮料、食物入内。
并保持实验室安静，不得喧譁嬉戏。
3、在实验前应先了解实验内容与操作方法，并特留心各有关注意事项，俟无疑难后，始着手进行实验。
4、实验过程中随时注意实验态度与精神，认真观察且记细记录，并作适切演算、验证。
5、实验器材及药品之使用，必须谨慎，避免浪费，注意安全。
6、实验结束前应将仪器、水槽、桌面擦拭干净，并将废弃物分项投入指定桶槽，切勿随意丢掷，以免发生危险。
7、实验结束后，清点仪器再将仪器送回准备室。
3.1已有的合成路线文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原 HOOC HO HO HOOC NO 2HOOCHO NH 23；硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe 法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成优缺点：硝基还原法收率较低，产物提纯困难，将逐渐被淘汰。
水杨酸偶氮中间还原法适用性强，尤其适合小企业生产，将被继续采用。
用氢气作还原剂，具有环境友好性，符合未来化工发展的要求，是发展的方向之一。
Kolbe法合成路线短，收率高，污染小，适合大规模生产，也将继续得到快速发展。
3.2选定的合成路线选择以丙酮为溶剂用普通硝化合成5-硝基水杨酸。
在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用水杨酸经硝化、还原，并对传统方法进行一点改进。
美沙拉嗪合成
美沙拉嗪的合成美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原[1]；2.苯偶氮水杨酸还原制取[2]；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成[3]。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进[4]。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸 别名 马沙拉嗪 化学结构NH 2HOOCHO理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。
微溶于冷水、乙醇。
一、 目的1. 掌握硝化、还原反应原理2. 熟悉硝化、还原反应的基本操作技能 二、 实验原理HOOCHOHOHOOCNO 2HOOCHONH 2Fe/HCl(浓)3三、实验原料原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比 水杨酸 CP 14g 0.1 2 浓硝酸 CP 12ml 0.29 5.8 冰醋酸 CP 3ml 0.05 1 铁粉 CP 10.4g 0.15 3 浓盐酸 CP3.4ml0.051四、 实验步骤1. 水杨酸的硝化水杨酸14g （0.1mol ）、水30ml 、3ml 冰醋酸，搅拌下于70摄氏度下缓慢滴加70%12ml ，控制温度在70-80摄氏度之间。
保温反应1h。
倒入冰水150ml中，放置1h后抽滤。
取滤渣加水150ml加热至沸腾，热抽滤，得浅黄色固体11.2g，mp227-230.2.5-硝基-2-羟基苯甲酸还原水50ml加温至60C以上，加浓盐酸3.4ml、铁粉3.5g，加热至沸腾。
将其余铁粉和5-硝基-2-羟基苯甲酸交替投入，保温搅拌1h。
降温至80C，以40%氢氧化钠溶液调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。
假如1.3g保险粉和少量活性炭，搅拌，脱色10min，抽滤，取滤液用40%硫酸调节PH至5，析出固体，抽滤，干燥，得到粗品。
向粗品中加水100ml，浓硫酸4.5ml，加热至固体物全部溶解，趁热过滤，冷却，滤液用15%氨水调至PH=5，析出固体，过滤，水洗，干燥，得精品。
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告
实验12--- 美沙拉嗪的合成实验报告实验目的：本实验旨在通过经典的DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，学习并掌握有机合成反应的基本原理和实验技巧。
实验原理：美沙拉嗪是一种广泛用于治疗疼痛的非处方药。
它是通过苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯经过几步反应合成而来。
其中最关键的是苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯的底物之间的偶联反应，反应需要一个活性的偶联试剂来促进反应。
在本实验中我们使用DCC（二羟甲基丙酰胺）作为偶联剂。
DCC是一种经常用于酰化反应中的活性化合物，它可以在加入底物后快速的将底物进行酰化反应。
在本实验中，苯丙酰胺和氨基甲酸乙酯在DCC的帮助下进行酰化反应，形成美沙拉嗪这一重要化合物。
实验步骤：步骤一：准备化合物首先，我们需要准备好要用到的化合物，包括苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和二甲基甲酰胺（DMF）等。
这些化合物应按实验所需即时称取好。
步骤二：反应条件的调整接下来，我们需要将苯丙酰胺、氨基甲酸乙酯、DCC和DMF按一定比例加入反应体系。
此时，需要调整反应体系的温度、搅拌速度和时间等因素，以保证反应能顺利进行。
一般来说，反应温度为室温或略高于室温，搅拌速度为较小的转速，反应时间为数小时。
步骤三：反应结束与产物的分离提纯反应结束后，我们需要使用氯仿等有机溶剂来依次洗涤产物。
这样可以将没有反应完全的底物和杂质等杂质进行去除。
最后，从有机相中蒸发溶剂，即可得到基本纯度上乘的美沙拉嗪产物。
实验结果：通过实验，我们成功的合成了美沙拉嗪这一化合物。
最终得到的产物的纯度较高，可以作为相关化合物的原料用于后续实验研究。
本实验主要运用了DCC偶联反应来合成美沙拉嗪，实现了反应体系的调配与反应条件的掌控，保证了实验能够顺利进行。
通过实践，我们还了解了有机合成反应原理和技术，并能够对实验结果进行分析资料比对，深刻认识到化学实验的重要性和必要性。
美沙拉嗪合成实验
实验三：美沙拉嗪的合成目录一、前言 (3)二、物理常数.......................................... ..三、美沙拉嗪的药理作用 (4)四、美沙拉嗪的临床应用...................................- 4 -五、美沙拉嗪的不良反应...................................- 4 -六、药物相互作用 (4)七、美沙拉嗪的合成实验...................................实验目的.............................................实验原理.............................................实验器材.............................................实验药品.............................................实验步骤.......................................... (5)八、实验流程图 (6)九、实验结果 (7)十、美沙拉嗪其他合成路线................................ .-8-十一、注意事项........................................ (9)十二、思考题 (10)十三、参考文献 (10)一、前言美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构式为：二、物理常数药品分子量熔点/℃沸点/℃性质水杨酸 138 157-159 211 76℃升华。
常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
pH=2.4浓硝酸 63.01 83 易挥发，可以任意比例溶于水冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。
美沙拉嗪药物的合成工艺研究方法
美沙拉嗪药物的合成工艺研究一．药理作用及用途:美沙拉嗪又名美沙拉明,化学名 5 -氨基 - 2 -羟基苯甲酸 ,为治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶 (SASP)的活性成分 ,其疗效与 SASP相同 ,但能避免 SASP由磺胺部分引起的溶血、贫血、皮炎、头痛、血样便等严重副作用 ,特别适于对 SASP不耐受的患者作维持治疗用对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克罗恩病。
二．合成路线:1.以水杨酸为原料：水杨酸的硝化反应很不稳定, 反应温度过低时, 不易进行, 反应温度过高时, 因反应放热, 温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈, 极易发生冲料和爆炸的现象。
2.苯胺为原料制取：三.确定合成路线我们用以水杨酸为原料经过硝化、还原合成美沙拉嗪。
因为第二种的偶氮还原需要在高压条件下合成，而传统的合成方法只需在常压下进行，较容易。
四．实验仪器和试剂仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500ml，250ml各一个，50ml 两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml各一个）PH试纸（一包滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃管橡胶塞试剂（理化性质）：五.反应技术及反应原理第一步：第二步:五.实验步骤:1.水杨酸的硝化置备5-硝基-2-羟基苯甲酸水杨酸69g、水70ml,搅拌升温至70℃，滴加70％硝酸87.5ml，滴毕，继续保温搅拌1h。
反应完毕，倒入冰水700ml中，放置1h。
过滤，得粗品。
用650ml水重结晶，得浅黄色固体30.4g（30％），mp227-230.2. 5-硝基-2-羟基苯甲酸还原合成美沙拉嗪在反应瓶里，加入水250ml，加温至60℃以上，加浓盐酸17ml、铁粉14g，加热回流后，交替加入铁粉38g和5-硝基-2-羟基苯甲酸41g，加毕，继续保温搅拌1h。
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美沙拉嗪的合成2011年11月1日美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸别名 马沙拉嗪化学结构NH 2HOOCHO外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂【商品名】 艾迪莎【药品类别】 其他消化系统药物【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
水杨酸中文名称：水杨酸英文名称：salicylic acid;SA其他名称：邻羟基苯甲酸物理性质：外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160相对密度（水=1）：1.44相对蒸气密度（空气=1）：4.8分子式：C7H6O3分子量：138饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃)闪点(℃)：157引燃温度(℃)：540溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质：常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[2]1．实验目的2．掌握硝化、还原反应原理3．熟悉硝化、还原反应的基本操作技能2.实验原理：3实验仪器与试剂仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml各一个） PH试纸（一包）滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞试剂：水杨酸浓硝酸冰醋酸铁粉浓盐酸氢氧化钠浓硫酸活性炭15%氨水保险粉一、实验原料5 实验步骤三试验方法1 主要原料规格和用量配量原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP 7.0g 0.05 2.0浓硝酸CPd1.526 bp86 6.0ml 0.145 5.8冰醋酸CPd 1.049bp118 1.5,ml 0.025 1.02 操作在装有冷凝管（附有空气导管和碱吸收池）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶中，加入水杨酸7.0g（0.05ml）、水15ml，1.5ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50 C时滴加0.5ml浓硝酸，升温至70 C时，继续缓缓滴加剩余的5.5ml浓硝酸，保持反应温度在70至80C，滴毕，继续保温反应1h。
反应完毕，稍冷，倒入75ml 冰水中，放置1h。
抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入75ml水加热至全部溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结晶，mp227C至230C（二）美沙拉秦的合成（还原）1 主要原料规格和用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比5-硝基-2-羟基苯甲酸自制2g 0.011 1保险粉CP 3g 0.017 1.542 操作在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g，水20ml，加热至沸，得橙色悬浊液。
然后一勺勺缓慢添加保险粉3g，5分钟加完。
沸腾一小时后，冷却，醋酸（约10ml）调PH=7，然后改稀硫酸PH=1，有大量固体析出。
Na2CO3水溶液调PH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品。
注释：保险粉——化学名：连二亚硫酸钠CAS No.：7775-14-6 有含结晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含结晶水(Na2S2O4)两种。
前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。
相对密度2.3-2.4，赤热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强的还原性，属于强还原剂。
注释1 硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70C—80C为宜。
2 热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。
过滤速度应尽可能快，以避免产物在漏斗上析出。
6 工艺流程图（1）水杨酸硝化水杨酸7g（0.05mol），水15ml 1.5ml冰醋酸70℃下缓缓滴加70%浓硝酸6ml，控制温度在70-80℃，保温反应1h反应液倒入75ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗固体（黄色）加水75ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤滤液充分冷却，抽滤5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）（2）还原反应60℃20ml水5-硝基水杨酸2g，加热至沸腾橙色悬浊液加入3g保险粉抽虑滤液1醋酸调节PH至7滤液2稀硫酸调pH至1大量固体抽虑滤液碳酸钠固体调PH至3灰白色固体抽滤，水洗、干燥美沙拉嗪粗品本偶氮水杨酸合成法：1）2一羟基5苯偶氮基苯甲酸钠的制备：反应器内装入水杨酸56 g和5 mol／1．NaOH 200ml，搅拌使水杨酸溶解后．反应器置冰一盐浴中冷至5 C，缓缓加入上面制得的氯化重氮苯溶液．保持温度不超过5 C．加完后继续搅拌反应l h，生成红棕色沉淀，反应毕，抽滤．弃去滤液，得潮湿的红棕色固体2一羟基～5一苯偶氮基苯甲酸钠1 30 g．折纯约86g．摩尔收率约81％(以水杨酸计)。
2）5-氨基一2～羟基苯甲酸(美沙拉嗪)的制备：反应器内装入上面制得的2羟基5一苯偶氮基苯甲酸钠．加入2．5 mol／1。
NaOH 600 ml，搅拌，加热至90 c，分次加入连二亚硫酸钠220 g．至反应液的红色褪去为止。
加完后继续搅拌30 min，趁热过滤，弃去滤渣分出滤液中上层油状物苯胺，下层水溶液置通风橱内，搅拌下加入浓盐酸(d—1．18)酸化至pH3～4，析出白色沉淀，冷至室温，抽滤，干燥，得类白色固体约53 g，重结晶，干燥，得5一氨基一2羟基苯甲酸(美沙拉嗪)白色结晶44 g，mp，283 C(分解)，总摩尔收率约60％(以水杨酸计)。
方法比较：美沙拉嚷的合成有两条路线。
一.条合成路线是先将水杨酸硝化，制得2羟基一5一硝基苯甲酸．然后还原制得美沙拉嗪。
由于硝化反应在酸性条件下进行，硝基进入5位较难，此条合成路线不易实现工业化。
另一条路线则是以上采用的合成路线。
经过条件筛选，而用常压还原法，利于实现工业化，产品收率较高。
思考题1.写出硝化反应的机理。
答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的－OH基被质子化，接着被脱水剂+）中间体，最后和苯环行脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO2亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子。
2.水杨酸类抗炎药的构效关系。
答：3.加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。
所以可以借此分离。
4.为什么要控制反应温度？气体产生，所得产品呈浅褐色，生成答：反应温度大于70℃时，会有棕色NO2其它杂质，影响产品质量。
因此需注意严格控制反应温度。
参考资料【1】郑玉梅,金锡然.1999美沙拉嗪的合成[J] .黑龙江医药，12（4）：204-205. 【2】朱志庆,吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢解法制备[J] .中国医药工业杂志，30（1）：8-9.【3】莫芬珠,史益强,赵次英等.1997马沙拉嗪的合成新方法[J] .中国医药工业杂志,28(8):341-342.【4】颜延仁,武引文,耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工艺的改进[J] .中国医药工业杂志，25（12）：539-540.。