美沙拉嗪合成

美沙拉嗪的合成
一、美沙拉嗪的简介：美沙拉嗪由瑞典pharmacia AB开发，英国Tillots Labs 于1985年六月首先在英国上市（剂型主要为片剂和栓剂），随后引起各国研究人员的普遍关注，尤其是其在溃疡性结肠炎治疗方面的效果。

美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。

对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。

广泛用于溃疡性结肠炎。

美沙拉嗪与柳氮磺胺吡啶SASP治疗效果相似，且毒副作用小，病人更易耐受，治疗效果更好。

【化学名】5-氨基-2-羟基-苯甲酸
【别名】马沙拉嗪美沙拉嗪艾迪莎5-氨基水杨酸5-氨基水杨醇颇得斯安
【英文名】Mesa amine ，5-Amino Salicylic Acid
【CAS号】89-57-6
【化学结构】
【物理性质】灰白色结晶或结晶状粉末，无臭或有轻微臭味，在空气中颜色变深。

微溶于冷水、在乙醇，丙酮及甲醇中不溶。

【商品名】艾迪莎
【性状】本品为白色片。

【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。

克罗恩病
缓解期：2 g/天，分3-4次口服。

【不良反应】可能引起轻微胃部不适。

偶有恶心、头痛、头晕等。

【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。

二、实验目的
1、掌握硝化、还原反应原理
2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能
三、实验原理
合成路线：
优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单
缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化
四、实验用品
1.主要实验仪器：
冷凝管、温度计、恒压滴液漏斗、三颈瓶（100ml）、集热式磁力搅拌器、电热套、烧杯、抽滤瓶、布氏漏斗、导气管、量筒
2.主要实验试剂及规格：
1.实验步骤
1.15-硝基-2-羟基苯甲酸的合成
在装有冷凝器（附有空气导管和气体吸收装置）、温度计和恒压滴液漏斗的100ml三口瓶中分别加入水杨酸14g（0.1mol）、水30ml及冰醋酸3ml，电磁搅拌下升温至50℃时滴加1-2滴浓硝酸，继续升温至70℃时，缓慢滴加剩余的浓硝酸（总的浓硝酸用量12ml），保持反应温度在70~80℃，滴毕，在70~80℃条件下搅拌反应1h。

反应结束，稍冷，倒入50ml冰水中，静置30min。

抽滤，用适量水洗涤，得粗品，将粗品加入到300ml水中加热至沸5min，趁热抽滤，滤液水浴冷却至室温，抽滤，得淡黄色结晶11.2g（60%），mp. 227~230℃。

1.25-胺基2-羟基苯甲酸（美沙拉嗪）的合成
在反应瓶中加入水45ml，升温至60℃，加入浓盐酸6ml，锌粉2.5g（0.038mol），加热至90℃并每间隔5min交替加入5-硝基-2-羟基苯甲酸8g（0.044mol，分4次加入）和锌粉5g（0.076mol，分3次加入），加毕，继续保持90℃以上反应1h。

反应结束加水20ml，冷却至65℃后，用20%氢氧化钠调节pH=10，过滤，适量水洗，合并滤液和洗液，转移至烧杯中，加入保险粉1.5g，室温搅拌，过滤，滤液用20%硫酸搅拌调节pH=2，析出固体得粗品。

将粗品置于250ml烧杯中，加入80ml水和3.2ml浓盐酸，加热至全溶后再加入少量活性炭，趁热抽滤，母液用适量氨水（约2-3滴）调节pH=3，析出固体，水洗干燥得精品4.1g（60%）mp.274~275℃。

2.实验流程图
2.1 水杨酸的硝化
2.25-硝基水杨酸还原
2.3 精制
2.3 精制 六、注意事项： 1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热
六、注意事项：
1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70~80℃为宜，否则会有二氧化氮气体生成。

2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。

过滤速度应可能快，以避免产物在漏斗上析出。

3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。

4、由于Na2S2O4+2H2O+O2→2NaHSO4+2[H]加热或接触明火会引起燃烧（自燃点250℃），与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。

连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。

5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。

七、其它合成路线及改进 1、水杨酸经硝化、还原制得MS
按文献水杨酸硝化反应用70％硝酸于70℃反应，收率仅为33％，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。

陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为31．15％。

第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。

但存在后处理麻烦和三废问题。

陆涛等以氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达90％左右，且三废污染少，操作简便。

本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。

250ml 烧杯 美沙拉嗪粗品 80ml 水
3.2ml 浓盐酸
加热至全溶 加入少量活性炭 趁热抽滤
母液用适量氨
（约2-3滴） 调节pH=3
析出固体 干燥得美沙拉嗪精品 抽滤
水洗
2、对氨基苯酚与C0
进行羧基化反应，一步合成MS。

2
此法收率高于90％，产品含量超过99％，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。

3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。

本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性
的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催
化剂可以多次使用。

本法的产品纯度高(>99％)，但收率仍不够理想，仅
为60．5％(以水杨酸计)。

八、思考题
1.写出硝化反应的机理。

答：硝化反应的机理为芳环的亲电取代反应，硫酸与硝酸的混合物为硝化剂,硫酸为
+），硝酰质子供给体，使硝酸质子化分解生成硝酰正离子（nitronium ion，NO
2正离子和芳环结合生成的中间络合物失去一个质子而生成硝基化合物。

反应机理历程如下:
HONO 2+2H 2SO 4
H 3O ++2HSO 4-+NO 2+
NO 2++
H
NO 2
HSO 4-+
H
NO 2
NO 2
+ H 2SO 4
2.加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？
答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。

所以可以借此分离。

3.水杨酸类抗炎药的构效关系。

答：
4.为什么要控制反应温度？
答：反应温度大于70℃时，会有棕色NO 2气体产生 ，所得产品呈浅褐色 ，生成其它
杂质 ， 影响产品质量 。

因此需注意严格控制反应温度
附注
1、连二亚硫酸钠称保险粉或次亚硫酸钠，为活性强碱还原剂，有机物上还原含氮基团如：硝基，亚硝基，羟胺基，偶氮基为氨基，并能还原醌为相应的酚。

有不稳定性，在空气中氧化，在受热、水溶液中能分解，在酸性水溶液中迅速分解失效；连二亚硫酸钠还原时，本身可能生成亚硫酸氢钠和硫酸氢钠，水解产生的硫酸氢钠与氨基物作用生成氨基磺酸钠，为硝基还原时的副产物，但加入碱或过量的连二亚硫酸钠可以防止此副反应，而生成的氨基磺酸钠水解后又可以提高氨基物产量。

2、硝化反应注意：A ）反应温度影响：适当温度，反应速率会升高因为作用物与产物在酸中溶解度大，溶液粘度降低，易扩散，均有利硝化进行。

温度太高时，易发生氧化、断键，多硝基化，其它副反应发生的机率升高。

B ）搅拌影响：大量热与硫酸稀释热生成，加之混酸的热容
OH COOH
量较小，局部热大量聚集，使局部热升高。

故应控制温度，搅拌速度。

3、水杨酸：英文名称（salicylic acid;SA ）、其他名称（邻羟基苯甲酸）
外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。

分子式：C7H6O3
溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。

水中溶解度：0.22（g/100ml）
化学性质：常温下稳定。

急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。

具有部分酸的通性。

保险粉：连二亚硫酸钠CAS No.：7775-14-6 有含结晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含结晶水(Na2S2O4)两种。

前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。

相对密度2.3-2.4，赤热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强的还原性，属于强还原剂。

九、参考文献
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