肺动脉高压基因诊治的研究进展
肺动脉高压研究进展

肺动脉高压研究进展肺动脉高压是一种常见的血管疾病,其特点是肺动脉血压持久性升高,导致右心衰竭和死亡。
本文旨在探讨肺动脉高压的研究进展,以期为该领域的进一步研究提供参考。
目前,肺动脉高压的研究已经取得了显著进展。
流行病学研究表明,肺动脉高压在全球范围内的患病率约为1-2/,且呈逐年上升趋势。
病理生理方面,肺动脉高压的发生机制已经得到了深入探讨,涉及遗传、环境、免疫等多个因素。
诊断标准方面,通过超声心动图、肺功能测试和血气分析等综合手段,肺动脉高压的诊断准确性得到了大大提高。
治疗措施方面,药物治疗、介入治疗和外科手术等方法的不断改进,为肺动脉高压的治疗提供了更多的选择和机会。
为了深入了解肺动脉高压的研究现状,我们采用了文献综述和实验研究两种方法。
在文献综述中,我们对近十年来国内外相关研究成果进行了全面梳理,总结了肺动脉高压的流行病学、病理生理、诊断标准和治疗措施等方面的进展。
在实验研究中,我们以肺动脉高压患者和正常人为研究对象,采用细胞生物学、分子生物学等技术手段,探讨了肺动脉高压的发生机制及治疗方法。
通过研究,我们发现肺动脉高压与遗传、环境、免疫等多种因素密切相关。
此外,我们还发现了一些新的治疗靶点和方法,如针对内皮素、一氧化氮等血管活性物质的药物治疗,针对肺动脉高压患者的康复护理干预等。
同时,我们也意识到肺动脉高压研究仍存在一些不足之处,如流行病学调查范围有限、病理生理机制尚不清晰、治疗方法仍有待提高等。
总之,肺动脉高压研究已经取得了显著进展,但仍存在诸多问题和挑战。
未来的研究需要进一步拓展流行病学调查范围,深入探讨肺动脉高压的病理生理机制,加强治疗方法的研究与临床试验,同时也需要肺动脉高压患者的生存质量和康复护理等方面的问题。
此外,加强国际合作与交流,引进先进技术与理念,也是推动肺动脉高压研究的重要途径。
在美国,大面积肺栓塞、深静脉血栓形成和慢性血栓栓塞性肺动脉高压是血管疾病的主要病因之一。
这些疾病的治疗方法、诊断和预防措施在医学领域中一直受到广泛。
左心疾病相关性肺动脉高压临床研究进展

基金项目:四川大学华西医院1·3·5项目高端人才支持计划(ZYGD22013)通信作者:陈玉成,E mail:chenyucheng2003@163.com左心疾病相关性肺动脉高压临床研究进展王单1,2 陈玉成1(1.四川大学华西医院心内科,四川成都610041;2.四川大学华西空港医院心内科,四川成都610200)【摘要】肺动脉高压是一大类进展性、致残率和致死率极高的疾病。
左心疾病相关性肺动脉高压最为常见,其病情更重、预后更差、病死率更高,严重影响患者生活质量。
目前该类肺动脉高压的流行病学数据不清楚、临床诊断标准不统一、病理生理机制不甚明确、分类方法存在争议、靶向药物治疗缺乏证据,国内外相关研究和治疗十分有限。
现概述左心疾病相关性肺动脉高压的定义及分类、流行病学、病因及发病机制、病理生理机制,并详细阐述其诊断及特异性治疗的临床研究进展。
【关键词】肺动脉高压;左心疾病;诊断;治疗【DOI】10 16806/j.cnki.issn.1004 3934 2023 11 009ClinicalResearchProgressofPulmonaryHypertensionAssociatedwithLeftHeartDiseaseWANGDan1,2,CHENYucheng1(1.DepartmentofCardiology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,Sichuan,China;2.DepartmentofCardiology,WestChina(Airport)Hospital,SichuanUniversity,Chengdu610200,Sichuan,China)【Abstract】Pulmonaryhypertensionisamajorprogressive,highlydisablingandfataldisease.Pulmonaryhypertensionassociatedwithleftheartdiseaseisthemostcommon,withamoreseverecondition,poorerprognosisandhighermortalityrate,seriouslyaffectingthequalityoflifeofpatients.Atpresent,theepidemiologicaldataofthistypeofpulmonaryhypertensionisunclear,clinicaldiagnosticstandardsarenotunified,pathologicalandphysiologicalmechanismsarenotclear,classificationmethodsarecontroversial,andthereisalackofevidencefortargeteddrugtherapy.Theresearchandtreatmentathomeandabroadareverylimited.Thispaperreviewsthedefinition,epidemiology,etiology,pathogenesisandpathophysiologyofpulmonaryhypertensionassociatedwithleftheartdisease,andelaboratetheclinicalresearchprogressinitsdiagnosisandspecifictreatment.【Keywords】Pulmonaryhypertension;Leftheartdisease;Diagnosis;Treatment 肺动脉高压(pulmonaryhypertension,PH)是由不同病因及发病机制导致肺血管功能或结构改变,引起肺循环阻力和压力升高,导致右心衰竭甚至死亡[1 2]。
肺动脉高压的遗传突变研究进展

肺动脉高压的遗传突变研究进展引言:肺动脉高压是一种罕见但严重的心血管疾病,其主要特征是肺动脉内的血压升高。
过去几十年来,遗传因素在肺动脉高压的发病机制中得到了越来越多的关注。
随着技术的不断进步,人们对这些遗传突变与肺动脉高压之间的关系有了更深入的认识。
本文将介绍近年来针对肺动脉高压遗传突变研究领域取得的重要进展。
一、基因突变与家族性肺动脉高压近期研究发现,一些患者存在家族性肺动脉高压(FPAH)倾向,而该疾病通常由单个致病基因突变引起。
目前已经确认数种与FPAH相关的致病基因,包括BMPR2、ACVRL1和ENG等。
其中,BMPR2是最常见也是最具代表性的致病基因,在FPAH患者中检测到该基因突变的比例超过80%。
进一步研究发现,BMPR2基因编码的蛋白质参与了TGF-β通路的调节,突变导致该信号通路功能异常,从而导致肺动脉高压的发生。
二、新发现的致病基因除了已知的BMPR2等致病基因外,最近几年来科学家们陆续发现了一些新的与肺动脉高压相关的遗传突变。
例如,在2016年的一项研究中,科学家们揭示了CBL、TBX4和EIF2AK4等基因突变与非家族性肺动脉高压(IPAH)之间的关联。
这些新发现对理解肺动脉高压的发生机制以及提供进行早期干预和治疗手段具有重要意义。
三、遗传突变与疾病严重程度随着更多遗传突变被揭示出来,人们开始关注特定突变与肺动脉高压严重程度之间是否存在相关性。
近期针对BMPR2基因不同突变类型对肺动脉高压表型表现差异进行的一项分析显示,大部分患者的临床表型受到遗传突变的影响,不同突变类型可能导致不同的病理过程和预后结果。
这一研究结果有助于进一步深入了解肺动脉高压的发展和个体化医疗治疗策略的制定。
四、基因治疗的潜力借助对肺动脉高压遗传突变的深入了解,科学家们正积极探索基因治疗作为一种新型干预手段。
例如,在小鼠模型中,通过插入正常BMPR2基因来纠正突变引起的肺动脉高压已经取得了初步成功。
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展

慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一组以慢性不可逆性气流受限为主要特征的肺部疾病。
而肺动脉高压(PAH)则是指肺动脉平均压超过mmHg的一类疾病。
复合慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压可导致患者病情严重,甚至死亡。
本文将对该疾病的研究进展进行探讨。
1.COPD患者中PAH的发病率研究表明,COPD患者中PAH的发病率高达10%-50%。
COPD与PAH的关联可能涉及到多种因素,包括肺内炎症、肺组织破坏、肺血管收缩以及氧气输送不足等。
2.PAH与COPD的发展相关性研究一项研究显示,COPD患者中PAH的发展可能受到气道阻力的影响。
血管壁重塑和肺血管狭窄等改变被认为是PAH发展的影响因素。
不过,如今,对PAH与COPD的发展关系更多的是基于炎性因素的考虑。
这是因为,外周炎症完全可能对PAH的发展产生影响,而肺动脉内皮功能障碍也可能与气道狭窄相关。
另外,研究表明,PAH并非COPD的一个独立的症状,而可能与COPD的肺动脉高压短暂恶化(AE-COPD)相关。
3.治疗策略COPD伴有PAH的治疗要基于相关指南和规定措施的结合,以改善患者的预后和管理需要。
治疗方案的制订应考虑到具有PAH潜在危险的患者的临床病情以及使用相应的药物、治疗计划和治疗策略等。
4.相关准则指导肺动脉高压临床实践指南(2013版)已纳入COPD伴随PAH的临床治疗指南。
5.药物治疗钙通道阻滞剂被认为是治疗PAH的有效手段,该药物可在使肺动脉舒张的同时,还能缓解肺动脉内的炎症反应。
另外一些药物,如雌二醇和抗血小板药,也被考虑为治疗PAH 的可选药物。
不过,使用激素和抗生素组合物的临床治疗方案则更被推荐作为COPD伴随PAH治疗的有效方案。
6.诊断策略在COPD患者中行肺动脉高压的诊断需要多种影像学策略的组合。
常应用方法包括肺通气灌注(V/Q)扫描、心导管插入术以及超声心动图等。
对于COPD伴随PAH的患者,支气管扩张(BD)药物有助于提高患者的肺功能,但其可能导致肺循环改变,因此应保持谨慎使用姿态。
肺动脉高压的治疗新进展和研究

肺动脉高压的治疗新进展和研究肺动脉高压是一种比较罕见的疾病,其特征是肺血管阻力的增加,导致肺动脉内的压力升高。
虽然这种疾病比较罕见,但是它会导致肺循环的紊乱,从而影响到心脏的功能。
如果不及时治疗,肺动脉高压会导致心脏功能障碍,乃至死亡。
因此,科学家一直在寻找新的治疗方法,以期能够更好地控制这种疾病。
最近的一项研究表明,肺动脉高压可以从基因层面得到更好的治疗。
科学家们发现,肺动脉高压的发生与一些基因的突变有关。
这些突变导致了肺动脉的平滑肌细胞增生,而这种增生则导致了肺动脉的狭窄。
因此,科学家们认为,如果能够针对这些基因进行治疗,就有可能更好地控制疾病的发展。
现在,科学家们已经在实验室里进行了一些试验,尝试针对这些基因进行治疗。
他们发现,在实验室里使用基因编辑技术,可以有效地抑制这些基因的突变,从而减轻肺动脉高压的症状。
当然,这项研究还处于实验阶段,需要更严格的验证和进一步的研究才能确定其可行性。
此外,肺动脉高压的药物治疗也有了新的进展。
目前,世界卫生组织推荐选择二氢吡啶门冬氨酸转移酶抑制剂和胺基酰胺低脂肪饮食。
而最近的一项研究则指出,一种名为Bosentan的新型药物也有可能成为肺动脉高压的新选择。
这种药物可以有效地扩张肺床,从而增加肺血流,并降低肺动脉高压的症状。
目前,这种药物已经在多个临床试验中得到了良好的结果。
最后,随着人们对肺动脉高压认识的不断深入,越来越多的新研究也在进行。
一些科学家正在探索如何利用干细胞治疗肺动脉高压。
他们认为,通过将干细胞注入肺动脉,在其生长和分化的过程中,可能会促进肺动脉的修复和再生。
总之,随着科学技术的不断进步,人们对肺动脉高压的认识也在不断深入。
针对肺动脉高压的新型药物与治疗方法逐渐出现,为患者带来了新的希望。
这些新进展也使得肺动脉高压疾病的治疗更加全面和个性化,为科学家们进一步深入研究肺动脉高压提供了更多的思路和动力。
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展

慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以气流受限为主要特征的气道疾病,主要由吸烟所致,也可能与环境污染、遗传因素等有关。
肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种严重的肺血管疾病,其特征为肺动脉压力持续升高,导致右心室负荷过重,进而导致右心功能不全。
近年来,关于慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展得到了广泛关注。
以下是一些重要的研究成果和进展:1. 发病机制的深入研究:研究发现,慢性阻塞性肺疾病中的气流受限和肺动脉高压之间存在密切联系。
慢性阻塞性肺疾病引起气道阻塞和肺组织破坏,导致肺血管收缩和重构,进而引起肺动脉高压的发生。
2. 早期诊断和预测因素:研究发现,慢性阻塞性肺疾病患者中存在大量未被诊断的肺动脉高压病例。
目前已发现一些预测因素,如肺功能障碍程度、肺动脉压力、氧合功能等,可以用来早期诊断慢性阻塞性肺疾病患者是否存在肺动脉高压的风险。
3. 治疗方法的探索:目前,治疗慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的方法主要包括缓解症状、改善肺功能、减轻肺动脉压力等。
药物疗法方面,磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺素类药物等被广泛应用于临床治疗。
肺动脉压力监测和康复训练等也被认为是有效的治疗手段。
4. 生物标志物的研究:研究人员发现,血清标志物可以作为慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的生物标志物。
IL-6、TNF-α等炎症因子和BNP、NT-proBNP等心脏标志物的水平在慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压患者中明显升高,可作为临床诊断和疾病监测的指标。
慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的研究进展表明,该疾病具有复杂的发病机制,早期诊断和干预是十分重要的。
未来的研究重点应该放在发病机制的深入研究、新型治疗方法的探索以及生物标志物的发现和应用等方面,以提高慢性阻塞性肺疾病并发肺动脉高压的预防和治疗水平。
治疗肺动脉高压方法的研究进展

病,主要表现为肺动脉压力的上升和肺血管阻力的增加,逐渐出现右
心衰 , 竭 甚至死亡。尽管在过去的十 年里对P H 治疗有了明 A的 显的 进
步 ,但是预后仍然很差。静脉给予药物 ( 如前列腺素I ,内皮素受体 拮抗剂)或者吸入一氧化氮 ( NO)显示可以暂时降低 P H,但这些 A 效果不能持久。近年来,再生手段和基因治疗用于P H的治疗已有报 A 道Ⅲ 。再生健康的脂肪间充质千细胞嘲 、内皮细胞,如内皮祖细胞、内
① 丝氨 酸 弹性蛋 白抑 制 剂 :C w n [ 现 ,相 对于 没 有经 过 o a等 5 发 任何 处理 的大 鼠来说 ,注射MC 3 T 周后 给予 丝氨 酸弹性 蛋 白抑制 剂 M29 1或者Z 0 9治疗 后 ,其 1 4 34 D 82 周生存率为9% ,而没有任何 处理 2 组大 鼠的生存 率仅为3%。②前列环素类似物 :研究表明 ,皮下注射 9
( ncoan T moortl e i MC )诱导P H A 模型l②MC 加上腹主动脉腔静脉 T
显 。b内皮素A . 受体拮抗药和磷酸二酯酶抑制剂:5 组大鼠,1 组没
有经过MC 处理 ,另 ̄4 T , 组经过MC 皮下处理 后 ,分别给予 不治疗 、 1 - T 在 鼠料给予30 /(gd 0mg k ・)波生坦 、在饮用水 中10m /g a西地那 0 g / y kd 非和 同时给予 四种处理 方法 。结果 发现 5 组大 鼠的死 亡率 分别是0 %, 5%,1%,1%,和0 。 3 1 1 %t 目前对P H A 患者主 张联合用药 。因此 ,对较轻 的P H患者可单独 A
MC 诱导的P H大鼠体内上调有助于肺动脉血管重构的影响时发现, T A 在MC 诱导大鼠P H的第3 T A 周开始连续给予P D1A E 0 静脉注射至第5 周 结束,P D O 在P H E IA A 组大鼠平滑肌细胞内的水平明显高于对照组, 并且可以使P H A 组大鼠肺血管重构以4 % 5%比例下降。⑤阿托伐他 0 "0 汀:林培森等 。 在研究他汀类对MC 诱导P H大鼠血管重构的影响时 T A 发现,阿托伐他汀组大鼠的肺动脉压力、右室肥厚指数和管壁/ 管腔厚 度与面积比均较MC 组大鼠有所降低,说明阿托伐他汀可以逆转MC T T 诱导P H A 大鼠的肺血管重构。⑥联合治疗:a . 内皮索A受体拮抗药和前
肺动脉高压诊治进展

肺动脉高压(PH) 肺动脉高压(PH)的分类命名
(根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定) 根据WHO2003、ACCP2004、ESC2004综合修定 综合修定) 一、肺动脉高压(动脉型,PAH) 肺小动脉及肺细小动脉 特发性(IPAH) 中层肌性肥厚,肺微细 家族性(FPAH) 动脉肌型化,血管内膜 疾病相关性(APAH) 纤维性增生,管腔狭窄、 胶原血管病 闭塞,可伴原位血栓形 先天性体-肺分流 成。部分PAH:肺细小 门脉高压 动脉丛状病变,肺小动 HIV感染 脉外膜出现纤维性增厚 药物/毒素 其他:糖原蓄积症、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张症、 血红蛋白病、骨髓增生异常、脾切除术 显著肺静脉或毛细血管病变相关性 肺静脉闭塞病(PVOD) 肺毛细血管瘤样增生症(PCH) 新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)
病死率: 病死率:
出现症状后2年左右才明确诊断,诊断后自然病程平均≯ IPH 出现症状后2年左右才明确诊断,诊断后自然病程平均≯3 年 美国 194 例 IPH 平均生存期 2.8 年, 平均生存期
%、 %、 1、3、5 年的生存率分别为 68 %、 48 %、 34 % 年的生存率分别为 结缔组织疾病相关的肺动脉高压中位数寿命仅为 结缔组织疾病相关的肺动脉高压中位数寿命仅为 1 年, 系统性硬化症所致的肺动脉高压的 2 年生存率为 40—55% 生存率为 40— 苏格兰 结缔组织疾病相关的肺动脉高压1年的病死率 25%, 结缔组织疾病相关的肺动脉高压1年的病死率 25%,5年的病死率 70% 慢性栓塞性肺动脉高压患者,3 病死率达 慢性栓塞性肺动脉高压患者,3 年病死率达 90%
发病机制
三、炎症机制
感染( 感染(B、V) 自身免疫性抗体攻击 缺氧性损伤
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肺动脉高压基因诊治的研究进展肺动脉高压是一种以肺动脉压力增高、肺血管重构为主要病理改变的进展性疾病,其病因尚未完全阐明,治疗上缺乏有效的根治手段,预后不良。
近年来,随着细胞及分子学研究的开展,基因技术被应用于肺动脉高压的诊治。
基因技术从分子生物学水平探索肺动脉高压发病的遗传学基础,目前已取得一系列进展,有望开辟肺动脉高压诊治的新领域。
现就基因技术在肺动脉高压的诊治方面的研究进展做一综述。
标签:肺动脉高压;基因诊断;基因治疗肺血管疾病(Pulmonary vascular disease,PVD)是一类严重威胁人类健康的疾病,其发病机制复杂,治疗涉及多个学科,病死率高,预后差。
肺动脉高压(Pulmonary artery hypertension,PAH)是最常见的一种肺血管疾病,以肺动脉压力进行性增高、肺血管重构为主要病理改变,临床可表现为呼吸困难、乏力、活动耐量减低、晕厥、心绞痛等,严重者可发展为右心功能衰竭而死亡。
由于肺动脉高压的病因及发病机制仍未确切,基因诊疗技术尚处于基础研究和临床动物试验阶段。
1基因诊断基因诊断技术通过探究疾病的致病基因,不仅能对遗传疾病做出确切的诊断、指导治疗和评估预后,还能为其他家族成员提供有效的患病风险评估,制定科学的随访策略,进行合理的早期干预[1]。
目前被证实与PAH的发病有关联的突变基因有骨形成蛋白II型受体基因(BMPR2 gene),激活素受体样激酶1基因(ACVRL1/ALK1),内皮糖蛋白基因(Endoglin),微小核糖核酸(miRNAs)。
1.1骨形成蛋白II型受体(BMPR2)骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)基因是特发性肺动脉高压(FPAH)和家族性肺动脉高压(IPAH)的重要致病基因。
BMPR2属于转化生长因子β(TGF-β)受体超家族成员,当配体TGF-β与之结合时,产生的效应使下游一类重要的转录因子smads蛋白发生磷酸化,继而调控靶基因的转录,参与细胞的生理活动。
最近的研究报道了BMPR2基因启动子突变与PAH的发病存在密切关系,尤其是FPAH和IPAH[2],提示BMPR2基因突变的筛查可能成为PAH易感人群早期诊断和干预的有效手段。
1.2内皮糖蛋白(Endoglin)内皮糖蛋白是TGF-β信号的辅助跨膜受体,主要表达与血管内皮细胞相关的辅助因子。
Endoglin可调节细胞对TGF-β的反应,参与血管发育和重塑,维持ALK1和ALK5的表达平衡。
Gore等[3]提取15例特发性PAH患者和15例健康者的肺平滑肌细胞和内皮细胞进行培养,发现特发性PAH患者的内皮细胞中存在Endoglin的高效表达,这可能与Endoglin对肺动脉高压的反馈性调控有关。
Gore推测TGF-β/Endoglin信号通路可能通过调控肺血管内皮细胞的生长因子和炎性介质参与PAH的病理过程,在特发性PAH和低氧型PAH的发病中起着重要作用。
Endoglin基因筛查可作为特发性PAH和低氧型PAH的诊断手段之一。
1.3微小核糖核酸(miRNAs)miRNAs是一类微小的非编码RNA,通过连接特定序列和靶mRNA调控基因表达,单个miRNA具有调控多个作用靶点的功能,而单个基因或靶点可受到多个miRNA调控。
有研究提出,miRNAs能调控PAH患者的基因表达,但具体调控机制尚未明确。
Caruso[4]构建了PAH小鼠的慢性缺氧模型,基因筛查发现小鼠肺组织内的dicer酶和miR-22、miR-30表达下调。
用同样的方法对PAH小鼠的野百合碱模型进行检测,得到了相同的结论。
2基因治疗基因治疗是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正基因异常和缺陷引起的疾病。
相比于传统的药物、化学和放射治疗,其着重于探究疾病的发病机制、病理生理过程,主张病因治疗。
2.1一氧化氮合酶(NOS)NO是一种自分泌和旁分泌的信号分子,参与调控平滑肌松弛、血小板抑制、神经传递、肿瘤细胞溶解、刺激荷尔蒙释放等多个生理过程。
一氧化氮合酶(NOS)负责NO的合成,目前已经证实的NOS分为三类:NOS1,NOS2,NOS3,不同类型的NOS的表达和调控功能各异。
Zhao[5]设立NOS3基因敲除的小鼠为研究对象,通过测定肺动脉压、左室舒张末压、胸主动脉血流参数对比基因敲除前后的肺血流动力学差异。
实验发现,NOS3基因缺陷可导致蛋白激酶G酪氨酸化及活性损伤,诱发肺动脉高压。
2.2血管内皮生长因子(VEGF)血管内皮生长因子(VEGF)是血管内皮细胞特异性有丝分裂原,具有促进血管内皮细胞分裂与增殖,诱导血管生成的功能,在胚胎发育、创伤愈合、肿瘤生长与转移过程中亦发挥重要作用。
Farkas[6]研究了先天性纤维化(IPF)鼠并发PAH的发病机理,测得小鼠体内VEGF mRNA 和其受体表达下调,组织学显示微脉管系统缺失和肺血管重塑。
表明VEGF mRNA表达异常可能会加重肺血管重塑,损害心肌灌注。
故VEGF基因疗法应用于PAH的临床治疗前还需评估安全性问题。
2.3前列环素合酶(PGIS)前列环素合酶(PGIS)是环前列素(PGI2)合成代谢途径的终末酶。
PGI2是一种高效的内皮源性血管舒张因子,具有抑制血小板粘附和扩张血管的作用,可用于动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压的治疗。
重度PAH患者肺毛细血管存在PGIS缺陷,但这种缺陷导致肺血管重塑的机制尚不确切。
以间充质干细胞为载体,转染PGIS cDNA的MCT-PAH鼠体内存在高效表达的PGIS。
构建经气道PGIS基因(cDNA)转染和cDNA基因缺陷的MCT-PAH鼠模型,测得前者平均肺动脉压和肺血管总阻力均明显低于后者(P <0.01),二者全身性血管压力和心率无明显差异[7]。
进一步分析发现气管和肺泡细胞内存在强烈的PGIS免疫反应,重复给予MCT-PAH鼠PGIS基因转染可减弱肺血管重构,提高其存活率(P<0.01)。
2.4肝细胞生长因子(HGF)肝细胞生长因子(HGF)是目前已知的生物活性最广泛的生长因子之一,具有抗纤维化、修复损伤肺组织等潜能。
经野百合碱注射构建的MCT-PAH鼠体内存在内源性HGF的显著下降,而肺微动脉内膜上有丰富的c-Met/HGF受体。
将HGF基因转染MCT-PAH鼠,3w后测定发现其肺动脉内膜和平滑肌细胞的过度异常增生受到抑制。
研究者推测HGF缺乏是PAH的病因之一,补给HGF可降低肺动脉壁厚度,减少肺组织的胶原沉积,延缓PAH进展[8]。
此外,PGIS基因联合转染可增强HGF在肺组织的表达,调控内皮细胞分泌的NOS和ET-1的聚集,促进肺血管生成,缓解PAH的临床症状[9]。
3特殊类型PAH的基因诊治3.1艾滋病相关性肺动脉高压(HIV-related PAH,HRPH)基因诊断HRPH 的发病机制尚不确切,目前相关的假说包括:炎性介质作用、遗传因素、钾离子通道过度抑制等。
遗传因素方面,Almodovar等[10]提出调控蛋白Nef可能在HRPH的发病中起着关键作用。
HIV-1型基因编码的HIV-1 Nef是一种具有广泛作用的衔接蛋白,可影响HIV感染性和非感染性肺血管组织。
3.2艾滋病相关性肺动脉高压(HRPH)基因治疗基因治疗HRPH的研究近年来相继开展,HIV蛋白酶抑制剂(HIV protease inhibitors,HPIs)被认为是有潜力的基因靶点。
Gary-Bobo[11]构建了MCT-PAH鼠,每天给予实验组HPIs样品(利托那韦30mg/kg,安普那韦100mg/kg,奈非那韦500mg/kg),3w后测定肺动脉压、右心室肥厚指数、肺血管肌型动脉百分比、肺动脉壁厚度等参数,结果显示实验组各项指标较前均有所下降。
表明HPIs可能对肺血管重塑和肺平滑肌细胞增生有一定疗效。
4问题和展望4.1基因载体问题基因载体主要有病毒载体和非病毒载体。
病毒载体基因转运能力强,非病毒载体具有低毒性,外源基因随机整合率低,携带的基因大小不受限制等优点。
基因诊治要求选择具备易于构建、操纵和整合、携带基因容量不受限、高效表达、安全性好等性能的基因载体,以达到靶基因持久、高效、精确表达的目的。
4.2安全性问题现使用最广泛的基因载体是腺病毒载体,尽管已去除其病原性,其安全性仍是目前的首要问题。
有报道指出,某些腺病毒的亚型可诱发炎症或免疫反应,还可能激活某些原癌基因,产生致畸、致癌的副作用。
鉴于这一点,人们开展了非病毒载体的研究,目前尚无定论。
4.3实际运用涉及的问题基因诊疗作为医学诊疗的新领域,涉及的伦理和费用问题是广大医疗工作者和患者共同关心的。
例如,试图通过基因工程改变正常人遗传特征的想法备受争议。
总而言之,基因诊治技术作为一种新型手段在肺动脉高压诊疗中的价值是不可忽视的,如何进一步解决现有的各种问题并开展后续的临床试验,是研究工作的当务之急。
相信在不久的将来,基因技术在肺动脉高压中的运用能取得突破性的进展,肺动脉高压有望实现治愈。
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