药物化学-7抗肿瘤药

作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺 （有神经毒性），抗瘤谱不同。
O
O
P N H
N
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
Cl
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二、乙撑亚胺类
❖ 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚 胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接 含有乙撑亚胺基团的化合物。
稳定，生理条件下就分解成亲核试剂，与DNA的 组分发生烷基化 5. 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物 （发生在一条DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧 啶之间）
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三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥） Cl
O NO
Cl
N
ຫໍສະໝຸດ Baidu
N
H3 2 1
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、 聚乙二醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的 灭菌溶液
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
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一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 ❖ 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高
度活泼的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷 化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。 ❖ 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 ❖ 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
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一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子 云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作 用，但同时也降低了抗肿瘤活性。
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
概述
❖ 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病 和多发病。细胞异常增殖引起。
❖ 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡 率的第二。
❖
手术治疗
❖ 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
❖
药物治疗（主要）联合化疗
❖
综合化疗
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化疗药物分类
按作用靶点分：
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一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子
云密度减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降 低，所以烷基化能力降低，毒性及活性
Cl N
O
Cl
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一、氮芥类
芳香氮芥 引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
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一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
❖ 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低 其反应性，达到降低毒性的作用
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二、乙撑亚胺类
1.塞替派 硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳，
不能口服，需静脉注射。 代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替
派的前药。 与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤
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一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N H NH2
Cl
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
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一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O
O
P2
N
Cl
·H2O
❖ 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
❖
直接作用于DNA
❖
干扰DNA和核酸合成
❖ 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
❖ 生物烷化剂 ❖ 抗代谢物
机制
❖ 抗肿瘤抗生素
❖ 抗肿瘤植物药
来源
❖ 抗肿瘤金属化合物
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第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被 细胞色素P450酶氧化成4-OH环磷酰胺，最 终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是 较强的烷化剂。
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❖ 合成方法
一、氮芥类
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一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上， 结构改造得到。
HO
的N进行烷基化。 是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
S
O
P N
N N
P N
N N
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三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进
入脑脊液，适于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不
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三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀
3.司莫司汀
O
Cl
NN
NH O
对何杰金病、肺癌
及转移性肿瘤疗效
优于卡莫司汀
O
Cl
NN
ON H
抗肿瘤疗效优
毒性低
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三、亚硝基脲类
4.链佐星
OH
结构中引入糖基作为载体，改变 理化性质，水溶性增加，提高对 某些器官的亲和力，即提高药物 的选择性，毒副作用降低，尤其
NH Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环 己烷-P-氧化物一水合物
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
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烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 ❖ 氮芥类 ❖ 乙撑亚胺类 ❖ 亚硝基脲类 ❖ 甲磺酸酯及多元醇类 ❖ 金属铂类配合物
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一、氮芥类
Cl
1.盐酸氮芥*
N
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
HCl
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注 Cl 射，并防止外漏）
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0