药物化学课件_第七章_抗肿瘤药
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药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学 第七章 抗肿瘤药 第二节 抗代谢药物
抗代谢药物特点
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重
40%左右
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，
抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常 细胞
对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈 现一定的毒性
临床应用
抗代谢药物的抗瘤谱比较窄
相对于烷化剂
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某 些实体瘤也有效
基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N
N
H2N
N
N
O OH
N H
OH O
OH
OH N
N
H2N N N
叶酸
O O H OH
O
N
N
H
OH
H
叶酸（Folic Acid）
核酸生物合成的代谢物 红细胞发育生长的重要因子 叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病
OH
N
N
N
H
H2N N N
O OH
N H
OH O
OH
体内代谢及应用
体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄 嘌呤核苷酸（即硫代肌苷酸），才有活 性。
可用于各种急性白血病的治疗，对绒毛 膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效。
三、叶酸类Folic Acid
O OH
OH
N
N
H
N
N
H
H2N N N
Folic Acid (二氢叶酸）
OH O
OH
NH2 5
4
N6
N
N
TDRP:胸腺嘧啶脱氧核苷酸
抗瘤谱
显效
绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎
有效
结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌 等
药物化学人卫第六版-抗肿瘤
氮芥衍生物
亚硝基脲 衍生物
乙烯亚胺类
烷化剂
环丙基吲哚 衍生物
二氯金属 化合物
A. 氮芥类 氮芥类(Nitrogen Mustards) 环磷酰胺(CTX) 环磷酰胺
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非 周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童 神经母细胞瘤等。 H
本类药物以亚硝脲为基础：
H N
C O
N
N
O
N连接1或2个氯乙基。有：卡莫司汀BCNU； 洛莫司汀CCNU；司莫司汀；甲环亚硝脲。 特点与应用：易透过血脑屏障。用于治疗 脑瘤、黑色素瘤及胃肠道瘤等。
亚硝基脲类典型药物
O ClCH2CH2 N C NHR NO
R= CH2CH2Cl
卡莫司汀
R
洛莫司汀
O R= CH P (OC2H5)2 CH3
C l C l
N H
P t N H
3 3
S
A
R
第二代铂类抗癌药——卡铂 卡铂 第二代铂类抗癌药
非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝胚细胞瘤、卵巢癌（ 非小细胞肺癌 、 小细胞肺癌 、 肝胚细胞瘤 、 卵巢癌 （ 上 胚细胞瘤等的首选治疗药物(联合用药 联合用药)， 皮 ） 、 胚细胞瘤等的首选治疗药物 联合用药 ， 还可用 作膀胱癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、生殖细胞瘤、肾瘤、 作膀胱癌 、 子宫颈癌、 子宫内膜癌、 生殖细胞瘤、 肾瘤 、 头颈部癌、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤等的治疗。 头颈部癌 、成神经细胞瘤、 成视网膜细胞瘤等的治疗。 卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂， 卡铂的肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂， 几乎无耳 毒性。其主要的毒性为骨髓抑制，尤其是血小板减少症。 毒性 。 其主要的毒性为骨髓抑制， 尤其是血小板减少症 。
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学13-抗肿瘤药PPT课件
个性化治疗
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
根据患者的基因组、表型等特征 ，选择最合适的治疗方案，实现 个体化精准治疗。
基因治疗与免疫治疗在抗肿瘤领域的应用
基因治疗
通过修改或调控肿瘤细胞的基因表达 ，抑制肿瘤生长、扩散或诱导细胞凋 亡。
免疫治疗
利用免疫系统激活剂或调节剂，增强 机体对肿瘤的免疫应答，控制肿瘤生 长。
THANKS.
抗肿瘤药的疗效与副
04
作用
抗肿瘤药的疗效评估
01020304临床试验通过对照实验的方式，比较抗 肿瘤药治疗组与对照组的疗效
差异。
生存率
评估患者接受抗肿瘤药治疗后 生存时间的延长情况。
肿瘤缩小率
观察抗肿瘤药对肿瘤的抑制作 用，以肿瘤体积缩小程度为指
标。
症状改善
评估抗肿瘤药对患者症状的改 善程度，提高患者生活质量。
抗肿瘤药的制备工艺
化学合成法
通过一系列化学反应，将原料转 化为目标药物。工艺流程长、技
术难度高，但成本较低。
生物工程技术
利用基因工程和细胞工程技术， 在微生物或细胞中表达目标蛋白 或抗体，再通过分离纯化得到药 物。工艺相对简单，但成本较高。
天然产物提取法
从天然资源中提取具有抗肿瘤活 性的化合物，再进行分离纯化和 结构修饰。成本低，但产量有限。
抗肿瘤药的质量控制
杂质控制
对抗肿瘤药物中的杂质 进行严格控制，确保药 物的安全性和有效性。
稳定性研究
研究药物的稳定性，确 保药物在储存和运输过 程中不会发生降解或变
质。
质量标准制定
制定严格的质量标准， 对抗肿瘤药物的各项指
标进行检测和控制。
生产过程监控
对药物的生产过程进行 实时监控，确保生产出 的药物符合质量要求。
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
《药物化学》抗肿瘤药 ppt课件
6
ppt课件
抗肿瘤药的分类
•生物烷化剂 •抗代谢抗肿瘤药 •抗肿瘤天然药及其衍生物 •分子靶向抗肿瘤药
7
ppt课件
第一节 生物烷化剂
• 生物烷化剂也称烷化剂（alkylating agents），在体内能形成 缺电子活泼中间体或其他具有活泼亲电性基团的化合物，进 而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中含有丰 富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发 生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂。
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
学习目标
• 掌握抗肿瘤药的分类、结构类型和作用机制；环磷 酰胺、卡莫司汀、噻替哌、白消安、顺铂，氟尿嘧 啶、阿糖胞苷、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、甲 磺酸伊马替尼、吉非替尼、索拉菲尼、硼替佐米的 结构、理化性质、作用机制和用途。
10
ppt课件
环磷酰胺（cyclophosphamide）
• 化学名为N,N-双(2-氯乙基-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷-2-胺2- 氧 化 物 一 水 合 物 (N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate)
• 对光和空气不敏感，室温条件下可长期贮存。
27
ppt课件
顺铂—特点和应用
• 本品通常静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的 冷 冻 干 燥 粉 ， 用 前 用 注 射 用 水 配 成 每 毫 升 含 1mg 的 顺 铂 、 9mg氯化钠和10mg甘露醇的溶液，pH在3.5~5.5之间。顺铂 在室温条件下，对光和空气稳定，在270℃分解成金属铂。
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
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C
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C
H
C
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芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节
结构特征:
在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状 磷酰胺内酯) ，可使N上e云密度降低， 可降低N亲核性及烷基化能力。
Cl N Cl O P HN
23
O
· 2O H
Cl N Cl P O HN
· 2O H
O
（二）作用
前药：
在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正 常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体 药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具 活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用 （增加了选择性、降低毒性）。
N
磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物 均易分成巯嘌呤(6-MP)。 肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。
57
三、 叶酸拮抗剂
叶酸在体内先还原为四氢叶酸， 作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏， 白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓 解急性白血病。
58
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
谷氨酸 对氨基 苯甲酸
2-氨基-4-羟 基-6-甲基喋呤
蝶呤酸
59
叶酸
OH N N H2N N N N H
O N H
C OOH C OOH
O N H
C OOH C OOH
NH2 N N H2N N N N H
叶酸中蝶啶基中-OH被NH2取代后的叶酸衍生物。
氨蝶呤(白血宁) Aminopterin
60
24
（三）合成: P227
结晶水: 合成产物为油状物，在丙酮中和 水反应生成水合物而结晶析出。
25
油状物或粘稠物的处理
26
（四）稳定性
本品不稳定易水解，故制成粉 针剂，临用时新鲜配制。
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
药物化学第七章抗肿瘤药优秀课件
按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三 嗪和肼类等。
盐酸氮芥
化学名：
N-甲基-N-（2-氯乙基） -2-氯乙胺盐酸盐
Cl
N 12
HCl
Cl
理化性质： 白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。 在水中及乙醇中易溶。
药理作用：
作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
根据化学结构和来源
1.烷 化 剂 氮芥类、亚硝脲类等
2.抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
3.抗 生 素 丝裂霉素、博来霉素等
4.植 物 药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.激 素 肾上腺皮质激素、雌激素等
6.杂 类
铂类Байду номын сангаас合物和酶等
抗肿瘤药的应用趋势
• 1. 从单一治疗向综合治疗 • 2. 从单一药物到联合用药 • 3. 从姑息治疗向根治治疗 • 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 1.病毒 2. 2.细菌 3. 3.霉菌
第七章:抗肿瘤药
❖ 肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治 疗）等。
❖ 按作用靶可以分为： 1. 以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物 2. 以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分
❖ 按其作用原理和来源可分为： 1. 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 2. 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
4-酮基环磷酰胺
正常组织 酶
羧酸代谢物物
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 等摩尔
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该类药物是细胞周期非特异性药物
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
CH2CH2Cl
R
N CH2CH2Cl
R
NH2 H Cl 2，4 二硝基
活性
很强 强
无活性
无活性
芳香氮芥的抗肿瘤活性与 侧链的碳原子数有关
2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服， 毒性较溶肉瘤素低
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
CH2CHCOOH NH2
抗瘤新芥
O2N
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
消瘤芥
CH2CHCOOH NH2
4、杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分， 所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载 体
CH2CH2Cl
化合物
R1
R2
溶肉瘤素
NH2
H
N 甲酰溶肉瘤素（氮甲） NHCHO H
甲氧芳芥
NH2
H
异溶肉瘤素
H
NH2
R H H OCH3
H
N-甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N
ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因 为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
潜效化：是指将具有生物活性而毒性较 大的化合物，利用化学方法把结构作适 当改造，变为体外活性小或无活性的化 合物，进入体内后，通过特殊酶的作用 使其产生活性作用，从而达到提高选择 性、增强疗效、降低毒性的目的。是前 药的同义词。
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
O
NH (ClCH2CH2)2N P
O
环磷酰胺
O ClCH2CH2NH P
CH2CH2Cl N O
异环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2N P
CH2CH2Cl N O
氯环磷酰胺
O NH (ClCH2CH2)2 N P
O
O (ClCH2CH2)2 N P
CH2CH2Cl CH3 N CH2CH2Cl .HCl
盐酸氮芥
CH3
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
.HCl
盐酸氧氮芥
O
2、芳香氮芥
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 苯氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
Ar N CH2CH2Cl 慢
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷 的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲 电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、 氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共 价键使细胞发生变异，导致死亡。
由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如 骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作 用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。
第一节 生物烷化剂
（Bioalkylating agents）
发展
烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA， 破坏其结构和功能的药物 。
该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观 察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子 气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
O
HN
O
N H
N(CH2CH2Cl)2
乌拉莫司汀
OH
N
N(CH2CH2Cl)2
OH N 6 CH3
多潘
OH N OH N
N CH2CH2Cl CH2CH2F
CH3
氟多潘
OH
N
O
OH N
N(CH2CH2Cl)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
CH2N(CH2CH2Cl)2
胸腺嘧啶胸嘧啶芥来自用潜效化设计化合物抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。
抗肿瘤药物的分类：
按作用原理（作用靶的）分：
1、以DNA为作用靶的的药物
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂
干扰DNA和核酸合成的药物
如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的药物
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分
按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物 天然抗肿瘤药物 金属络合物
HN(CH2CH2Cl)2
环磷酰胺的作用方式
思考： 与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
5、甾类氮芥
甾体激素本身对某些肿瘤具有 治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞 中存在甾体激素受体，所以甾体激素 作为载体的氮芥有更好的选择性。
第七章 抗肿瘤药
(Antineoplastic Agents)
概述
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常 见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常 增生，形成包块。
临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两 大类
肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如 真菌、病毒等病原体）因素
肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和 化学治疗（化疗）
HOOC CH2CH2CH2
n=3
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
3、氨基酸氮芥
由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖 过程中需要更多的原料合成蛋白质和 核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸 作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥
苯丙氨酸类氮芥
HOOCCHCH R1 R2 R
CH2CH2Cl N
生物烷化剂包括：
氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯类及多元醇衍生物 亚硝基脲类
一、氮芥类
RN
脂肪氮芥 芳香氮芥 氨基酸氮芥 杂环氮芥 甾类氮芥
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
1、脂肪氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
R N CH2CH2Cl 快
无毒代谢物
4-酮基环磷酰胺
酶转化
O
3NH
OH 4
(ClCH2CH2)2 N 酶
P2 O 1
正常组织 NH O O
(ClCH2CH2)2 N
O NH2 CHO
(ClCH2CH2)2 N P O
酶
正常组织
O NH2 COOH P
O
无毒代谢物
肿瘤组织
O NH2 (ClCH2CH2)2 N P OH
细胞毒活性 磷酰氮芥 CH2=CHCHO
+
R N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
慢
R N CH2CH2Cl
Cl-
+
R N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X R N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
特点
由于氯原子容易脱下，所以易和生物体 的碱基发生作用，但也易和氢氧离子作 用，水解而失效
抗瘤谱广，毒性大，水溶液不稳定
快 Ar N CH2CH2Cl
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Y-
CH2CH2X
Ar N CH2CH2Y
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
芳香氮芥的抗肿瘤活性与芳核上 的取代基有关
CH2CH2Cl
R
N CH2CH2Cl
R
NH2 H Cl 2，4 二硝基
活性
很强 强
无活性
无活性
芳香氮芥的抗肿瘤活性与 侧链的碳原子数有关
2、对睾丸精原细胞癌疗效特别显著，可以口服， 毒性较溶肉瘤素低
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
CH2CHCOOH NH2
抗瘤新芥
O2N
CH2CH2Cl CH2N CH2CH2Cl
消瘤芥
CH2CHCOOH NH2
4、杂环氮芥
嘧啶是核酸的重要组成部分， 所以首先考虑用嘧啶衍生物作为载 体
CH2CH2Cl
化合物
R1
R2
溶肉瘤素
NH2
H
N 甲酰溶肉瘤素（氮甲） NHCHO H
甲氧芳芥
NH2
H
异溶肉瘤素
H
NH2
R H H OCH3
H
N-甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N
ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
1、左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因 为机体对L-苯丙氨酸是主动吸收的
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
潜效化：是指将具有生物活性而毒性较 大的化合物，利用化学方法把结构作适 当改造，变为体外活性小或无活性的化 合物，进入体内后，通过特殊酶的作用 使其产生活性作用，从而达到提高选择 性、增强疗效、降低毒性的目的。是前 药的同义词。
O
NH
(ClCH2CH2)2N P O
(CH2)n
O
NH (ClCH2CH2)2N P
O
环磷酰胺
O ClCH2CH2NH P
CH2CH2Cl N O
异环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2N P
CH2CH2Cl N O
氯环磷酰胺
O NH (ClCH2CH2)2 N P
O
O (ClCH2CH2)2 N P
CH2CH2Cl CH3 N CH2CH2Cl .HCl
盐酸氮芥
CH3
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl
.HCl
盐酸氧氮芥
O
2、芳香氮芥
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl 苯氮芥
CH2CH2Cl
Cl-
Ar N CH2CH2Cl 慢
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl
X-
CH2CH2X
生物烷化剂具有或潜在具有活泼的带正电荷 的翁离子或碳正离子中间体，它们有强的亲 电性，极易和靶细胞中的重要基团如磷酸基、 氨基、羟基、巯基等发生亲电反应，形成共 价键使细胞发生变异，导致死亡。
由于该类药物对其他增生较快的正常细胞如 骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有作 用，所以又称细胞毒类药物，选择性不高。
第一节 生物烷化剂
（Bioalkylating agents）
发展
烷化剂即生物烷化剂，是直接作用于DNA， 破坏其结构和功能的药物 。
该类药物的起源可能是从第一次世界大战中观 察到的芥子气，动物实验表明，高浓度的芥子 气破坏骨髓，对淋巴肉瘤有效，毒性大。
S CH2CH2Cl 芥子气 CH2CH2Cl
O
HN
O
N H
N(CH2CH2Cl)2
乌拉莫司汀
OH
N
N(CH2CH2Cl)2
OH N 6 CH3
多潘
OH N OH N
N CH2CH2Cl CH2CH2F
CH3
氟多潘
OH
N
O
OH N
N(CH2CH2Cl)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
CH2N(CH2CH2Cl)2
胸腺嘧啶胸嘧啶芥来自用潜效化设计化合物抗肿瘤药即指抗恶性肿瘤的药物，即抗癌药。
抗肿瘤药物的分类：
按作用原理（作用靶的）分：
1、以DNA为作用靶的的药物
直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物 如烷化剂
干扰DNA和核酸合成的药物
如抗代谢物
2、以有丝分裂过程为作用靶的药物
抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物 如某些天然成分
按化学结构或来源分： 生物烷化剂 抗代谢物 天然抗肿瘤药物 金属络合物
HN(CH2CH2Cl)2
环磷酰胺的作用方式
思考： 与环磷酰胺相比，以下2个化合物的活性如何？
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
O NH
(ClCH2CH2)2N P O
5、甾类氮芥
甾体激素本身对某些肿瘤具有 治疗作用，近年来发现某些肿瘤细胞 中存在甾体激素受体，所以甾体激素 作为载体的氮芥有更好的选择性。
第七章 抗肿瘤药
(Antineoplastic Agents)
概述
肿瘤是仅次于心脑血管疾病的死亡率极高的常 见病，其特征是机体某个组织的细胞发生异常 增生，形成包块。
临床上将肿瘤分为良性（瘤）和恶性（癌）两 大类
肿瘤的病因归于化学的、物理的和生物的（如 真菌、病毒等病原体）因素
肿瘤的治疗方法主要是手术治疗、放射治疗和 化学治疗（化疗）
HOOC CH2CH2CH2
n=3
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
苯丁酸氮芥（瘤可宁）
3、氨基酸氮芥
由于肿瘤组织在不断的分裂繁殖 过程中需要更多的原料合成蛋白质和 核酸，所以可以用核酸前体或氨基酸 作为载体，常见苯丙氨酸类氮芥
苯丙氨酸类氮芥
HOOCCHCH R1 R2 R
CH2CH2Cl N