药物化学-7抗肿瘤药课件
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药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学课件抗肿瘤药
烷化剂：
与生物大分子中的富电子的基团发生共 价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。
临床应用
相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄； 用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些 实体瘤也有效； 作用点各异，交叉耐药性相对较少。
抗代谢物的结构特点
结构与代谢物很相似 –将代谢物的结构作细微的改变而得 –利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代 替OH等 常用的抗代谢药物有： 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物
不良反应
毒性较大 –引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副 作用 –氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
Fluorouracil的前药
作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒 性较低
替加氟
双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高， 用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳 腺癌的治疗，特别是结肠癌和直 肠癌的疗效较高。
(四)磺酸酯类
白消安
甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的碳正离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 双功能烷化剂。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
(五) 金属铂配合物
顺铂
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，
毒性降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐 受性较好
代表性药物--氨基酸氮芥
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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23
三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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13
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
药物化学第五章抗肿瘤药ppt课件
当前治疗手段 • 手术治疗 • 放射线治疗 • 化学治疗 -以药物治疗为主
利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长增 殖和促进肿瘤细胞分化的.一种治疗方式，是一种全身 3 性治疗手段。
肿瘤
细胞在外来和内在有害因 素的长期作用下发生过度 增殖而生成的新生物。
良性肿瘤：包在荚膜内， 增殖慢，不侵入周围组织，
干扰DNA和核酸合成的药物 –抗代谢药物
作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤 药物
.
6
DNA分子结构和特点
1. DNA分子的结构层次： 分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链
n 脱氧核苷酸
DNA + n H2O
基本组成单位：脱氧核苷酸
双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性
平面正方形和八面体 构型的配合物活性高
取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN- > NH3 > CN高毒性 活性 非活性 低毒性
.
39
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也
呈现一定的毒性。 .
❖ 单分子亲核取代反应（SN1）：反应速率取决于烷化剂的浓度
❖ 抗肿瘤活性降低，毒性降低
.
21
代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨 基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，增加药物在肿瘤部位 浓度和亲和性，提高药物疗效，从而降低毒副作用。
溶肉瘤素(美法仑)
利用化学药物杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的生长增 殖和促进肿瘤细胞分化的.一种治疗方式，是一种全身 3 性治疗手段。
肿瘤
细胞在外来和内在有害因 素的长期作用下发生过度 增殖而生成的新生物。
良性肿瘤：包在荚膜内， 增殖慢，不侵入周围组织，
干扰DNA和核酸合成的药物 –抗代谢药物
作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成 –某些天然活性成分
针对肿瘤发生机制和特征的新型分子靶向抗肿瘤 药物
.
6
DNA分子结构和特点
1. DNA分子的结构层次： 分子结构：脱氧核苷酸聚合脱水形成多核苷酸链
n 脱氧核苷酸
DNA + n H2O
基本组成单位：脱氧核苷酸
双齿配位体代替单齿 配位体可增加活性
平面正方形和八面体 构型的配合物活性高
取代的配位体的水解速率与药物活性有如下关系： NO3 > H2O > Cl- > Br- > I- > N3- > SCN- > NH3 > CN高毒性 活性 非活性 低毒性
.
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第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也
呈现一定的毒性。 .
❖ 单分子亲核取代反应（SN1）：反应速率取决于烷化剂的浓度
❖ 抗肿瘤活性降低，毒性降低
.
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代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨 基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，增加药物在肿瘤部位 浓度和亲和性，提高药物疗效，从而降低毒副作用。
溶肉瘤素(美法仑)
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
抗肿瘤药(药物化学)ppt课件
病例，其中死亡人数将达到400万。
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
2
恶性肿瘤的治疗
手术治疗
放射治疗
化学治疗（药物治疗）
3
肿瘤化疗里程碑
1. 1946年Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤(
化疗开端)
2. 1957年Amold合成了环磷酰胺, Duschinsky
合成了氟尿嘧啶
3. 70年代初进入临床的顺铂和阿霉素
抑制、死亡
11
烷化剂分类-化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
甲磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类
肼类等
12
一、氮芥类（双β-氯乙胺）
（一）结构
分类：P182
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
S
R
H
N
C
H
C
H
C
l
C
H
C
H
C
l
2
2
2
2
芥子气
载体部分
C
H
C
H
C
l
2
2
N
C
H
C
H
C
l
2
2
烷基化部分
载体部分：改善药物在体内的吸收与分布；
N上电子云密度高，烷化能力
强 ，毒性 大
16
（三）结构改造
目的：提高选择性，降低毒性
CH2CH2Cl
1、N上引入O
CH3 N
HCl
CH2CH2Cl
2、R为芳环
H
O
O
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
药物化学抗肿瘤药
14
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰 myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物， 从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
生物烷化剂
作用机制
生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具 有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的 生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电 子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基 等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分 子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。
抗肿瘤活性强，选择性低。 为细胞周期非特异性药物。
◆甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代 反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有1-8个次甲基的双甲 磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（busulfan,又称马利兰 myleran），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。
O
O
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
药物化学抗肿瘤药
第七章
抗肿瘤药
吉林大学药学院 药物化学教研室
抗肿瘤药
肿瘤
★ 肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的细胞异常增生而形成的新生物， 常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的 形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持 续性生长。
3
抗肿瘤药
致癌因素
1. 电离辐射 2. 热辐射 3. 机械刺激
①制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物， 从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高 选择性。
CH2CH2Cl RN
O CH2CH2Cl 氧氮芥
26
生物烷化剂
②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤 组织的药物浓度。
N 芥
C l
C l 苯丙氨酸
O
H O
HN H 2
N
美 法 仑 m elphalan
HCl ◆芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接
抗肿瘤药概述(药物化学课件)
抗肿瘤药概述
肿瘤常识简介
• 机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成 的新生物。
• 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因 恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于 心脑血管疾病。
• 良性肿瘤、 恶性肿瘤
常用治疗方法
• 手术治疗 • 放射疗 • 药物治疗（化学治疗）
• 以实体瘤为主攻方向 • 从天然产物中寻找活性成分 • 肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发 • 针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究 • 治疗型疫苗研究 • 基因治疗、免疫治疗
肿瘤常识简介
• 机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成 的新生物。
• 恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因 恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于 心脑血管疾病。
• 良性肿瘤、 恶性肿瘤
常用治疗方法
• 手术治疗 • 放射疗 • 药物治疗（化学治疗）
• 以实体瘤为主攻方向 • 从天然产物中寻找活性成分 • 肿瘤治疗增敏剂、耐药逆转剂的开发 • 针对肿瘤基因和抑肿瘤基因开展肿瘤的反义药物研究 • 治疗型疫苗研究 • 基因治疗、免疫治疗
药物化学第七章抗肿瘤药优秀课件
按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三 嗪和肼类等。
盐酸氮芥
化学名：
N-甲基-N-（2-氯乙基） -2-氯乙胺盐酸盐
Cl
N 12
HCl
Cl
理化性质： 白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。 在水中及乙醇中易溶。
药理作用：
作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
根据化学结构和来源
1.烷 化 剂 氮芥类、亚硝脲类等
2.抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
3.抗 生 素 丝裂霉素、博来霉素等
4.植 物 药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.激 素 肾上腺皮质激素、雌激素等
6.杂 类
铂类Байду номын сангаас合物和酶等
抗肿瘤药的应用趋势
• 1. 从单一治疗向综合治疗 • 2. 从单一药物到联合用药 • 3. 从姑息治疗向根治治疗 • 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 1.病毒 2. 2.细菌 3. 3.霉菌
第七章:抗肿瘤药
❖ 肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治 疗）等。
❖ 按作用靶可以分为： 1. 以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物 2. 以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分
❖ 按其作用原理和来源可分为： 1. 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 2. 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
4-酮基环磷酰胺
正常组织 酶
羧酸代谢物物
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 等摩尔
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药物化学-7抗肿瘤药
二、乙撑亚胺类
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳， 不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替 派的前药。
与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤 的N进行烷基化。
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼
的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞 成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
H NH2
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O
O
P2
N
Cl
· H2O
NH
Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷 杂环己烷-P-氧化物一水合物
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
• 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： • 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 • 易产生耐药性
件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 5. 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条
DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥）
O NO
Cl
Cl
N
N
H3 2 1
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二 醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
药物化学-7抗肿瘤药
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常 增殖引起。
• 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。
•
手术治疗
• 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
•
药物治疗（主要）联合化疗
•
综合化疗
药物化学-7抗肿瘤药
药物化学-7抗肿瘤药
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
Cl
1.盐酸氮芥*
N
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
HCl
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注 Cl 射，并防止外漏）
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺 （有神经毒性），抗瘤谱不同。
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
药物化学-7抗肿瘤药
二、乙撑亚胺类
• 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷 基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
• 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低 毒性的作用
S
O
P N
N N
P N
N N
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适
于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀
O
Cl
NN
NH
对何O杰金病、肺癌
及转移性肿瘤疗效
优于卡莫司汀
3.司莫司汀
O
Cl
NN
抗肿瘤O疗N效优H
化疗药物分类
按作用靶点分：
• 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
•
直接作用于DNA
•
干扰DNA和核酸合成
• 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
• 生物烷化剂 • 抗代谢物
机制
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药
来源
• 抗肿瘤金属化合物 药物化学-7抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
Cl N
O
Cl
药物化学-7孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N Cl
化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥， 都是较强的烷化剂。
药物化学-7抗肿瘤药
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
• 合成方法
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上， 结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起
到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能
力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度 以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也 降低了抗肿瘤活性。
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度
减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基 化能力降低，毒性及活性
二、乙撑亚胺类
1.塞替派
硫代磷酰基体积大，脂溶性大（吸收差，分布快），对酸不稳， 不能口服，需静脉注射。
代谢：在肝内被P450 酶系代谢成替派，发挥作用，可看作替 派的前药。
与DNA作用时，氮杂环丙基分别和核苷酸中的腺嘌呤、鸟嘌呤 的N进行烷基化。
是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。
和芳香氮芥 盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
脂肪氮芥作用机制 • 氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼
的乙撑亚胺离子，成为亲电性的强烷化剂，与细胞 成分的亲核中心起烷化作用。 • 在DNA鸟嘌呤间进行 交联时阻断DNA复制 • 烷基化过程是SN2 双分子亲核取代反应
H NH2
O
HO
Cl N
H NH
Cl
O
Cl N
Cl
用其钠盐，水溶 引入氨基酸，以 降低毒性 性好，易吸收 期达到靶向作用 提高作用选择性
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
5.环磷酰胺（癌得星）*
1O
O
P2
N
Cl
· H2O
NH
Cl
命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷 杂环己烷-P-氧化物一水合物
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 • 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 • 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 • 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
• 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： • 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： • 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 • 易产生耐药性
件下就分解成亲核试剂，与DNA的组分发生烷基化 5. 作用机制：亲核试剂与DNA形成链间交联产物（发生在一条
DNA链的鸟嘌呤和另一条链的胞嘧啶之间）
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
1.卡莫司汀（卡氮芥）
O NO
Cl
Cl
N
N
H3 2 1
命名：1,3-双（β-氯乙基）-1-亚硝基脲
性质：无色或微黄，结晶，无臭，溶于乙醇、聚乙二 醇，不溶于水，注射剂为聚乙二醇的灭菌溶液
第七章 抗肿瘤药 antineoplastic agents
药物化学-7抗肿瘤药
概述
• 恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病。细胞异常 增殖引起。
• 因恶性肿瘤引起的死亡率，居所有疾病死亡率的第二。
•
手术治疗
• 目前治疗方法 放射治疗
单一化疗
•
药物治疗（主要）联合化疗
•
综合化疗
药物化学-7抗肿瘤药
药物化学-7抗肿瘤药
烷化剂的分类
目前该类药物，按化学结构分 • 氮芥类 • 乙撑亚胺类 • 亚硝基脲类 • 甲磺酸酯及多元醇类 • 金属铂类配合物
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
Cl
1.盐酸氮芥*
N
N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐
HCl
性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注 Cl 射，并防止外漏）
不同：环上N-氯乙基易被代谢脱去，生成单氯乙基环磷酰胺 （有神经毒性），抗瘤谱不同。
O O
P N H
N Cl
Cl
O
O
P N H
NH
Cl
药物化学-7抗肿瘤药
二、乙撑亚胺类
• 合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为乙撑亚胺活性中间体发挥烷 基化作用，故合成直接含有乙撑亚胺基团的化合物。
• 某些结构在氮原子上取代吸电子基团，降低其反应性，达到降低 毒性的作用
S
O
P N
N N
P N
N N
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
结构特征： 1. 具有β-氯乙基亚硝基脲的结构单元 2. β-氯乙基的较强亲脂性，使之易通过血脑屏障进入脑脊液，适
于脑瘤，中枢神经系统肿瘤等 3. 具有最广谱的抗肿瘤作用 4. N-亚硝基的存在，使得N与相邻C=O之间的键不稳定，生理条
药物化学-7抗肿瘤药
三、亚硝基脲类
2.洛莫司汀
O
Cl
NN
NH
对何O杰金病、肺癌
及转移性肿瘤疗效
优于卡莫司汀
3.司莫司汀
O
Cl
NN
抗肿瘤O疗N效优H
化疗药物分类
按作用靶点分：
• 以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等
•
直接作用于DNA
•
干扰DNA和核酸合成
• 以有丝分裂过程为靶点：天然活性成分等
按作用机制和来源分（本书大纲）
• 生物烷化剂 • 抗代谢物
机制
• 抗肿瘤抗生素
• 抗肿瘤植物药
来源
• 抗肿瘤金属化合物 药物化学-7抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂（bioalkylating agents）
Cl N
O
Cl
药物化学-7孤对电子产生共轭，减弱了N的 碱性。
作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲 核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
4. 苯丁酸氮芥 瘤可宁
美法仑 溶肉瘤素
氮甲*
HO O
O
Cl HO
N Cl
化成4-OH环磷酰胺，最终生成丙稀醛、磷酰氮芥、去甲氮芥， 都是较强的烷化剂。
药物化学-7抗肿瘤药
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
• 合成方法
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
异环磷酰胺
将环磷酰胺环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上， 结构改造得到。
作用机制：同环磷酰胺，体外无效，需体内代谢活化，
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑 1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞，利用前体药物起
到靶向作用。 2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度，从而降低烷基化能
力。 3. 体内代谢：在肝内活化（不是肿瘤组织）被细胞色素P450酶氧
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度 以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也 降低了抗肿瘤活性。
药物化学-7抗肿瘤药
一、氮芥类
2.氧氮芥 氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度
减少 形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基 化能力降低，毒性及活性