南华大学 药物化学第七章-抗肿瘤药

卵巢癌有效。 卡铂(Carboplatin)等，腹腔给
药。
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Cl H3 N Pt H3N Cl
H3N
OH Pt
顺铂(Cisplatin)
O O Pt O H3N O H3N
H3 N OH active
卡铂(Carboplatin)
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SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性；
是双功能（两侧）烷化剂，具有很
强的烷化性质，可使DNA中的N交联，
也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
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O S O O
O O S O
Busulfan, Myleran,
白消安，马利兰
43
O S O O S O
O
O S O
O HS NH2 HO O S O O O OH OH SH
O OH NH2
制尚未完全阐明，也无特效药物，
但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
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50年代 烷化剂和抗代谢物；
60-70年代 抗生素， 生物碱，金属 络合物
80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
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第一节 生物烷化剂
了解烷化剂类药物的发展； 掌握烷化剂类药物的结构类型和作用机理； 掌握盐酸氮芥、环磷酰胺、顺铂的结构、理 化性质、体内代谢及作用特点； 熟悉塞替派、卡莫司汀、白消安的结构及临 床应用； 了解金属铂配合物的发展及构效关系； 熟悉环磷酰胺、卡莫司汀的合成方法。
N N H
腺嘌呤 OH
1
鸟嘌呤 OH
1
N N
N N H HO 2位
10
作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
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烷化剂的种类：
氮芥类
乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类
亚硝基脲类等。
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氮芥类(Nitrogen Mustards)
硫芥用于战争，后发现毒性较小的氮芥可 以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团两部分。
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖
的部分发生改变，以阿拉伯糖代替
正常的核糖或去氧核糖。本品口服
吸收差，通常静注连续给药。此外，
还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
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RHN N N HO O OH HO O
通过血脑屏障。
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2. 金属铂络合物(Platinum Complexes) 主要是铂络合物类。这类药物进
入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该
化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合
呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构，
进而丧失复制能力。
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反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和
-
CHCH2 Cl R N CH2CH2X
quick Cl
-
R N+ CH2CH2X
slow XR N
CH2CH2X
CH2CH2X
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芳香氮芥的作用机理： 氮原子的碱性减弱，导致第一步反应速度 变慢，为SN1亲核取代反应，反应速度取 决于亲核试剂的浓度。
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CHCH2 Cl Ar N CH2CH2Cl slow Cl
13
Cl S Cl
14
载体部分
R
CH2CH2Cl N Ch2CH2Cl
烷基化部分
载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
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氮芥类
普通氮芥，选择性差，毒性大。 考虑做成甾体药物或插入天然产物分子， 如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤细胞存在甾 体激素受体)等。 所以氮芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香 氮芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮芥 等。
对淋巴瘤有效，不能口服。结构修
饰的方向是减少N原子上的电子云密 度，降低活性来提高其选择性，减
少毒性。
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CH2CH2Cl Me N CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
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O Me N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
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CH2Br OH OH HO HO CH2Br
Dibromomannitol
47
CH2Br HO OH OH CH2Br O
CH2 OH OH
HO O
CH2
Dibromodulcilol
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二溴甘露醇（mitobronitol，
DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能
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通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、
嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制肿瘤 细胞的生存和复制所必需的代谢途径， 导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细胞代 谢生长快，理论上讲不影响正常细胞，
但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜有一
定毒性。
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3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物
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环磷酰胺的合成：
以二乙醇胺为原料，氯化 亚砜或三氯氧磷氯化，再与3-
丙醇胺缩合，水化得产品。
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乙撑亚胺类(Aziridines)
受氮芥的作用机理的启发，合成了一系列 乙撑亚胺衍生物。 在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑 亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子基团。
35
S N P N N N
O P N N
Thio-TEPA Tepa 赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
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1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表
药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血
具潜在的危险性。
3
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
4
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
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目前对肿瘤的病因和发病机
O CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O
O O O P NH2 N CH2CH2Cl Normal Cl O H2 N P OH CHO Cl N toxic CH2CH2Cl enzyme HO
O P NH2 N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
O
Cl
N H
Baidu Nhomakorabea
Cl
cancer cell non-enzyme
Formylmelphalan氮甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
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此外，环磷酰胺
(Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿
瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥，
选择性好，毒性小，系前体药物。
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O O P NH N CH2CH2Cl CH2CH2Cl
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
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另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱
性。
芳香氮芥的构效关系表明，羧基与
苯相差3个碳为好，因此开发了苯
丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵
巢癌有疗效。
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CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
-
slow Cl
-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl quick X-
quick X
-
Ar N
CH2CH2 Cl CH2CH2X
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
CH2CH2X Ar N CH2CH2X
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发展：最早应用于临床的叫氮
芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱
性水溶液中水解失活（P208）。只
R=H, 阿糖胞苷(Cytarabine)
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3.2 嘌呤类(Purine Antagonists) 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
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6位
OH
NH2
N N N N H 2位
1
N H2 N N
Cyclophosphamide
30
O O P N N H CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Isosfamide
它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
31
环磷酰胺的代谢:
因正常组织酶参与代 谢解毒，导致其较高的选择性。
借助于正常组织酶促反应去毒
作用而实现。
32
liver O O HO P NH N CH2CH2Cl Normal O NH CH2CH2Cl enzyme O
脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓
抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
37
O Cl N ON N H
Cl
Carmustine
卡莫司汀
38
O Cl N ON N H
R=Cyclohexyl, Lomustine
39
O Cl N ON N H
OH NH2
使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
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白消安在碱性条件下水解 成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃。口服效果好， 对慢性白血病效果较好。
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还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
药物化学
Medicinal Chemistry
1
第七章 抗肿瘤药
第一节 生物烷化剂
第二节. 抗代谢药物 第三节. 抗肿瘤抗生素
第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
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一、概述
肿瘤(cancer)可以分为良性肿瘤：
细胞增殖慢，包在夹膜内，不转移；
恶性肿瘤：细胞增殖异常迅速，不包 在夹膜内，能侵入周围组织而转移，
司莫司汀
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合成：
NH2 + HO 1 H2N O H2N DMF heated NaNO2 HCl H N O O
1
SOCl2
氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮，用 氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基化。
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1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现，
甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安（busulfan）具有4个次甲基，
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脂肪氮芥的作用机理：
为SN2亲核取代反应，DNA等是亲核试剂，烷化
剂的α-碳是亲核中心。
反应速度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强，
但选择性也差。
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CHCH2 R N
Cl
quick Cl-
Ch2CH2Cl
R N+ CH2CH2Cl
slow X
8
烷化剂(Alkylating)共价键与DNA交联，干 扰DNA合成或转录。 所以又叫生物烷化剂(Bioalkylating agents)。 它除对DNA外，对酶系统及糖代谢也有影响。 导致细胞因复制受阻而死亡。
9
生物烷化剂
作用于迅速分裂的肿瘤细胞比正常细胞强 得多，所以烷化剂可以控制肿瘤。 属于细胞毒类。 一般对造血及免疫功能毒性大。
(因掺入较快)，以氟原子代替氢 原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又
问世了一些衍生物，如卡莫氟
(Carmofur)。是5-FU的前体药物。
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O HN O N H F
5-Fluorouracil
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O HN O O N N H F
卡莫氟(Carmofur)
嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
59
25
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
26
CH2CH2Cl N HOOC NH2 CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
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CH2CH2Cl N HOOC O NH CH2CH2Cl
b. (环)伯胺取代氨，可以增加治
疗指数；
c. 双齿配体代替单齿配体后，难
以异构化，活性增加
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d. 取代配体要有足够快的水解速
度，但也要兼顾药物的稳定性。 e. 中心离子通常采用dsp2(四边形),
d2sp3(八面体)杂化形式。
第二节 抗代谢药物
掌握抗代谢药物的设计原理及作用机理； 掌握氟尿嘧啶、巯嘌呤的结构、理化性质及临 床应用； 熟悉盐酸阿糖胞苷和甲氨喋呤的结构及临床应 用； 熟悉氟尿嘧啶和巯嘌呤的合成方法； 了解抗代谢药物的发展。