第七章抗肿瘤药
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结构特点：具有β-氯乙基亚硝基脲结构
卡莫司汀(Carmustine)
O Cl N ON N H Cl
本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性 溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2
（一）作用机理
由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂 与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用
第二节
一、作用机制
抗代谢药物
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的 代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。
二、药物的设计原理
抗代谢药物大多数是利用生物电子等排原理将代谢物 的结构作细微的改变得到。以F或CH3代替H，S或CH2 代替O、NH2或SH代替OH。
4、合成
Cl
O O O H
KF AcNH2
F NaO O O
F
O
O
HCOOC 2H5 CH3ONa
F
O
O
NH O NH 2
CH3ONa
OH N O N F HC l H2 O HN O
O F N H
CH3OH
5、结构类似物
O HN O O N N H F
5-FU的前体药物
卡莫氟(Carmofur)
（二）临床用途
结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制
（三）合成
NH 2 HO 1 H2N + H2N DMF heated NaNO2 HCl H N O
O
O
1
SOCl2
Me N CH2CH2Cl
. HCl
（1）性质
A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性
B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活
Cl N Cl H2 O pH>7 OH N OH
本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0 （2）缺点 只对淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服
（3）结构修饰
SH N N N N H N N SSO3Na N N H
6-Mercaptopurine
Tisupurine
磺硫嘌呤钠(Tisupurine) 水溶性好，选择性高
巯嘌呤,6-MP 水溶性差
后者被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性 分解释放出6-MP
（二）巯鸟嘌呤(Thioguanine,6-TG)
（二）盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
H2N N N HO O OH HO O
结构特点：
含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构， 易水解失效
——胞嘧啶衍生物
1、作用机制
本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)， 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合 成，抑制细胞的生长。 2、临床用途 用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用 3、给药方式 ——静脉连续滴注给药
第七章 抗肿瘤药
一、概述
（一）分类
良性肿瘤 恶性肿瘤
（二）肿瘤的治疗方法
手术治疗、放射治疗、药物治疗（化学治疗）
（三）抗肿瘤药的分类
1、根据作用靶分类 （1）以DNA为作用靶：烷化剂和抗代谢物 （2）以有丝分裂过程为作用靶：某些天然活性成分 2、根据作用原理和来源分类 （1）生物烷化剂 （3）抗肿瘤抗生素 （2）抗代谢物 （4）抗肿瘤植物有效成分
乙撑亚胺离子
quick -Cl
-
RN+ CH2CH2X
slow XR N
CH2CH2X CH2CH2X
N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差
2、芳香氮芥
SN1亲核取代反应
CHCH 2 Cl Ar N slow
-
CH2CH2Cl -Cl slow -Cl
-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl quick X
1、性质 A.本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 B.本品为顺式异构体，其反式异构体无效
C.本品在室温条件下，对光和空气比较稳定，可长期贮 存，但加热至170℃时转化为反式，继续加热至270℃， 熔融分解生成金属铂 D.本品水溶液不稳定，能逐渐水解转化为反式，生成水 合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，但低聚物和水合物在0.9%氯化钠溶液中不稳定， 可迅速完全转化为顺铂，所以，临床用药是含有甘露 醇和氯化钠的冷冻干燥粉，通过静脉注射给药
（4）合成(P211)
CH2CH2Cl HN CH2CH2Cl
N
POCl 3
O Cl P Cl N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl O
H2 N(CH2)3OH
O
O
P N CH2CH2Cl NH
CH2CH2Cl
H2 O O 丙酮
O
O
CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl H N
P N .H O 2 CH2CH2Cl NH
（5）抗肿瘤金属化合物
第一节
一、定义
生物烷化剂
能直接作用于DNA，在体内能形成缺电子活泼中间 体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞 的生物大分子 (DNA,RNA,酶)中含有富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合， 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，致肿瘤细胞死亡 烷化剂属于细胞毒类药物，有许多严重的副反应
二、分类
氮芥类、 乙撑亚胺类、 磺酸酯及多元醇类、 亚硝基脲类、 三嗪和肼类、金属铂类配合物
Ⅰ、氮芥类
（一）定义
一类含有双-(β-氯乙基)氨基的化合物
R
Cl N Cl
烷基化部分（功能基）
载体部分
载体部分：
——改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学的性质， 也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性
（二）分类
2、作用机制
这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的 的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在 Cl 浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl 浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋 结构，进而丧失复制能力 3、临床用途 用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴癌和白血病等，已被公认为治疗睾丸癌和 卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性
本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡
3、临床用途
本品是广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效，但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用
S N P N N
1、结构特点
分子中来自百度文库有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药
2、本品是前体药物
S N P N N N O P N N
Thio-TEPA
Tepa
3、临床用途
主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌， 是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱
Ⅲ、亚硝基脲类
CH2CH2Cl
（5）类似物
O O
异环磷酰胺(Ifosfamide)
P N CH2CH2Cl H N CH2CH2Cl
——前体药物
毒性小于环磷酰胺
Ⅱ、乙撑亚胺类
（一）设计依据
在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺 活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强 的吸电子基团
（二）代表物 塞替派(Thiotepa)
4、类似物
卡铂(Carboplatin)
O H3N H3N Pt O O O
治疗小细胞肺癌、卵巢癌，肾毒性比顺铂低
5、构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
H3 N H3 N Cl Pt Cl
双齿配体代替单齿 配体，活性增加
(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数 取代配体要有足 够快的水解速度
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
6、环磷酰胺(Cyclophosphamide)
O O CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl NH
（1）性质
A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水 后即液化
B.可溶于水，其水溶液在pH4.06.0时，磷酰氨基不稳定， 加热时更易分解，故制成粉针剂
（2）是前体药物，其毒性比其他氮芥类小 A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性
三、分类
嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 、叶酸拮抗物
Ⅰ、嘧啶拮抗物
（一）氟尿嘧啶(5-FU)(Fluorouracil)
O HN O N H F
——尿嘧啶衍生物
5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
1、性质 （1）本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于 稀盐酸或氢氧化钠溶液 （2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱 中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物 （3）结构中含有稀键，遇Br2液发生加成， Br2的红色 消失 2、作用机制
该药会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无 活性的尿嘧啶阿糖胞苷
Ⅱ、嘌呤类拮抗剂
（一）巯嘌呤(Mercaptopurine)(6-MP)
SH N N
1、作用机制
N N H
在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制 腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA 和RNA的合成。
2、临床用途 主要用于各种急性白血病的治疗 3、结构改造
减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高 其选择性，减少毒性
2、氧氮芥
Me
O N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
毒性降低， 烷基化能力降低， 抗瘤活性降低
氧氮芥可还原成氮芥
3、芳香氮芥
羧基与苯相差3个碳为最好
苯丁酸氮芥（Chlorambucil）
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
HOOC
N
对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效
脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥
芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法伦、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺
（三）作用机理 1、脂肪氮芥
R N CHCH 2 Cl Ch2CH2Cl quick -Cl
-
SN2亲核取代反应
RN+ CH2CH2Cl slow X
-
CHCH 2 Cl R N CH2CH2X
4、氨基酸氮芥 美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素)。
CH2CH2Cl N HOOC NH 2 CH2CH2Cl
提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物 的疗效
5、氮甲(Formylmerphalan)
CH2CH2Cl N HOOC O NH CH2CH2Cl
在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色 遇光变红，在碱性水溶液中易水解
（四）类似物 洛莫司汀(Lomustine)
O Cl N ON
疗效不如卡莫司汀
N H
司莫司汀(Semustine)
O Cl N ON N H
司莫司汀
抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、 肺癌和胃肠道肿瘤
Ⅳ、磺酸酯及多元醇类
（一）百消安(Busulfan)
O S O
O
O
O S O
——分子中含有磺酸酯基 本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃
B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮 基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂， 所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小 （3）临床用途 在临床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴 细胞白血病，多发性骨髓癌、肺癌、神经母细胞瘤等 治疗
-
quick X
-
Ar N
CH2CH2 Cl CH2CH2X
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
CH2CH2X CH2CH2X
氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤 活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低
（四）发展 1、盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 (Chlormethine) CH2CH2Cl
HO CH2Br OH OH HO CH2Br
HO HO CH 2Br CH 2Br OH OH
二溴甘露醇(Mitobronitol)
二溴卫矛醇(Mitolactol)
——主要用于治疗慢性粒细胞型白血病
Ⅴ、金属铂类化合物
（一）顺铂(Cisplatin)
H3 N H3 N Cl Pt Cl
(Z)-二氨二氯铂
1、作用机理
本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可 和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸 的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡
2、临床用途
主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道 反应及骨髓抑制
（二）卤代多元醇
必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之 后再起作用
卡莫司汀(Carmustine)
O Cl N ON N H Cl
本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性 溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2
（一）作用机理
由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂 与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用
第二节
一、作用机制
抗代谢药物
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的 代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。
二、药物的设计原理
抗代谢药物大多数是利用生物电子等排原理将代谢物 的结构作细微的改变得到。以F或CH3代替H，S或CH2 代替O、NH2或SH代替OH。
4、合成
Cl
O O O H
KF AcNH2
F NaO O O
F
O
O
HCOOC 2H5 CH3ONa
F
O
O
NH O NH 2
CH3ONa
OH N O N F HC l H2 O HN O
O F N H
CH3OH
5、结构类似物
O HN O O N N H F
5-FU的前体药物
卡莫氟(Carmofur)
（二）临床用途
结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制
（三）合成
NH 2 HO 1 H2N + H2N DMF heated NaNO2 HCl H N O
O
O
1
SOCl2
Me N CH2CH2Cl
. HCl
（1）性质
A.为白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性
B.本品在水溶液中不稳定，在碱性水溶液中易水解失活
Cl N Cl H2 O pH>7 OH N OH
本品做成注射剂使用，pH必须保持在3.0~5.0 （2）缺点 只对淋巴瘤有效，且毒性大，不能口服
（3）结构修饰
SH N N N N H N N SSO3Na N N H
6-Mercaptopurine
Tisupurine
磺硫嘌呤钠(Tisupurine) 水溶性好，选择性高
巯嘌呤,6-MP 水溶性差
后者被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性 分解释放出6-MP
（二）巯鸟嘌呤(Thioguanine,6-TG)
（二）盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
H2N N N HO O OH HO O
结构特点：
含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构， 易水解失效
——胞嘧啶衍生物
1、作用机制
本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)， 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合 成，抑制细胞的生长。 2、临床用途 用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用 3、给药方式 ——静脉连续滴注给药
第七章 抗肿瘤药
一、概述
（一）分类
良性肿瘤 恶性肿瘤
（二）肿瘤的治疗方法
手术治疗、放射治疗、药物治疗（化学治疗）
（三）抗肿瘤药的分类
1、根据作用靶分类 （1）以DNA为作用靶：烷化剂和抗代谢物 （2）以有丝分裂过程为作用靶：某些天然活性成分 2、根据作用原理和来源分类 （1）生物烷化剂 （3）抗肿瘤抗生素 （2）抗代谢物 （4）抗肿瘤植物有效成分
乙撑亚胺离子
quick -Cl
-
RN+ CH2CH2X
slow XR N
CH2CH2X CH2CH2X
N的碱性强,这类药物是强烷化剂，作用强， 但选择性也差
2、芳香氮芥
SN1亲核取代反应
CHCH 2 Cl Ar N slow
-
CH2CH2Cl -Cl slow -Cl
-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2Cl quick X
1、性质 A.本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 B.本品为顺式异构体，其反式异构体无效
C.本品在室温条件下，对光和空气比较稳定，可长期贮 存，但加热至170℃时转化为反式，继续加热至270℃， 熔融分解生成金属铂 D.本品水溶液不稳定，能逐渐水解转化为反式，生成水 合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，但低聚物和水合物在0.9%氯化钠溶液中不稳定， 可迅速完全转化为顺铂，所以，临床用药是含有甘露 醇和氯化钠的冷冻干燥粉，通过静脉注射给药
（4）合成(P211)
CH2CH2Cl HN CH2CH2Cl
N
POCl 3
O Cl P Cl N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl O
H2 N(CH2)3OH
O
O
P N CH2CH2Cl NH
CH2CH2Cl
H2 O O 丙酮
O
O
CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl H N
P N .H O 2 CH2CH2Cl NH
（5）抗肿瘤金属化合物
第一节
一、定义
生物烷化剂
能直接作用于DNA，在体内能形成缺电子活泼中间 体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞 的生物大分子 (DNA,RNA,酶)中含有富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合， 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，致肿瘤细胞死亡 烷化剂属于细胞毒类药物，有许多严重的副反应
二、分类
氮芥类、 乙撑亚胺类、 磺酸酯及多元醇类、 亚硝基脲类、 三嗪和肼类、金属铂类配合物
Ⅰ、氮芥类
（一）定义
一类含有双-(β-氯乙基)氨基的化合物
R
Cl N Cl
烷基化部分（功能基）
载体部分
载体部分：
——改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学的性质， 也会影响药物的选择性、抗肿瘤活性及毒性
（二）分类
2、作用机制
这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的 的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在 Cl 浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl 浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋 结构，进而丧失复制能力 3、临床用途 用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴癌和白血病等，已被公认为治疗睾丸癌和 卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性
本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡
3、临床用途
本品是广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效，但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用
S N P N N
1、结构特点
分子中来自百度文库有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药
2、本品是前体药物
S N P N N N O P N N
Thio-TEPA
Tepa
3、临床用途
主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌， 是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱
Ⅲ、亚硝基脲类
CH2CH2Cl
（5）类似物
O O
异环磷酰胺(Ifosfamide)
P N CH2CH2Cl H N CH2CH2Cl
——前体药物
毒性小于环磷酰胺
Ⅱ、乙撑亚胺类
（一）设计依据
在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺 活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强 的吸电子基团
（二）代表物 塞替派(Thiotepa)
4、类似物
卡铂(Carboplatin)
O H3N H3N Pt O O O
治疗小细胞肺癌、卵巢癌，肾毒性比顺铂低
5、构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
H3 N H3 N Cl Pt Cl
双齿配体代替单齿 配体，活性增加
(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数 取代配体要有足 够快的水解速度
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
6、环磷酰胺(Cyclophosphamide)
O O CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl NH
（1）性质
A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水 后即液化
B.可溶于水，其水溶液在pH4.06.0时，磷酰氨基不稳定， 加热时更易分解，故制成粉针剂
（2）是前体药物，其毒性比其他氮芥类小 A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性
三、分类
嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物 、叶酸拮抗物
Ⅰ、嘧啶拮抗物
（一）氟尿嘧啶(5-FU)(Fluorouracil)
O HN O N H F
——尿嘧啶衍生物
5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮
1、性质 （1）本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，可溶于 稀盐酸或氢氧化钠溶液 （2）在空气和水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液、强碱 中不稳定，分别生成6-磺酸基尿嘧啶和开环产物 （3）结构中含有稀键，遇Br2液发生加成， Br2的红色 消失 2、作用机制
该药会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无 活性的尿嘧啶阿糖胞苷
Ⅱ、嘌呤类拮抗剂
（一）巯嘌呤(Mercaptopurine)(6-MP)
SH N N
1、作用机制
N N H
在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制 腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA 和RNA的合成。
2、临床用途 主要用于各种急性白血病的治疗 3、结构改造
减少N原子上的电子云密度，降低活性来提高 其选择性，减少毒性
2、氧氮芥
Me
O N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
毒性降低， 烷基化能力降低， 抗瘤活性降低
氧氮芥可还原成氮芥
3、芳香氮芥
羧基与苯相差3个碳为最好
苯丁酸氮芥（Chlorambucil）
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
HOOC
N
对淋巴细胞白血病，卵巢癌有疗效
脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥
芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法伦、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺
（三）作用机理 1、脂肪氮芥
R N CHCH 2 Cl Ch2CH2Cl quick -Cl
-
SN2亲核取代反应
RN+ CH2CH2Cl slow X
-
CHCH 2 Cl R N CH2CH2X
4、氨基酸氮芥 美法仑(Melphalan, 溶肉瘤素)。
CH2CH2Cl N HOOC NH 2 CH2CH2Cl
提高药物在肿瘤部位的浓度和亲和性，从而提高药物 的疗效
5、氮甲(Formylmerphalan)
CH2CH2Cl N HOOC O NH CH2CH2Cl
在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红色 遇光变红，在碱性水溶液中易水解
（四）类似物 洛莫司汀(Lomustine)
O Cl N ON
疗效不如卡莫司汀
N H
司莫司汀(Semustine)
O Cl N ON N H
司莫司汀
抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、 肺癌和胃肠道肿瘤
Ⅳ、磺酸酯及多元醇类
（一）百消安(Busulfan)
O S O
O
O
O S O
——分子中含有磺酸酯基 本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃
B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮 基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂， 所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小 （3）临床用途 在临床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴 细胞白血病，多发性骨髓癌、肺癌、神经母细胞瘤等 治疗
-
quick X
-
Ar N
CH2CH2 Cl CH2CH2X
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
CH2CH2X CH2CH2X
氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤 活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低
（四）发展 1、盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 (Chlormethine) CH2CH2Cl
HO CH2Br OH OH HO CH2Br
HO HO CH 2Br CH 2Br OH OH
二溴甘露醇(Mitobronitol)
二溴卫矛醇(Mitolactol)
——主要用于治疗慢性粒细胞型白血病
Ⅴ、金属铂类化合物
（一）顺铂(Cisplatin)
H3 N H3 N Cl Pt Cl
(Z)-二氨二氯铂
1、作用机理
本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可 和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸 的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡
2、临床用途
主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道 反应及骨髓抑制
（二）卤代多元醇
必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之 后再起作用