第七章抗肿瘤药
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药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
第七章 抗肿瘤药
N
N H
cytosine 6-aminopyrimidin-2(1H)-one
2-amino-1H-purin-6(7H)-one
Adenine 9H-purin-6-amine
脂肪氮芥：SN2，芳香氮芥： SN1
22
CH2CH2 R N CH2CH2Cl
Cl
quick -Cl
-
slow R N+ CH2CH2Cl X
4.丝状分裂期：M期，细胞一分为二
13
周期特异性药物 抗代谢药 长春碱类药物
S期(39%) DNA合成
G2期 (19%)DNA 合成后期 M期(2%)
无增殖力 细胞
周 期 非 特 异 性 药 物
死亡
烷化剂 抗肿瘤 抗生素
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群 （使肿瘤增大） 对药物敏感
31
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
N HOOC NH2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
32
CH2CH2Cl N HOOC NH O H CH2CH2Cl
Formylmelphalan氮甲
我国首创美法仑的甲酰化物，又名氮甲
4
恶性肿瘤
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Lung Liver Renal Colorectal 结肠直肠 Bladder Prostate 膀胱 前列腺 Breast Esophagus食道 Gastric胃 Pancreatic胰腺 Ovarian 卵巢 Cervical宫颈
第七章抗肿瘤药2008
H
OH
邻酯苯芥 Ocaphan
与氮甲（甲酰溶肉瘤素） 仅细微的差别
注意结构进行比较， 总碳数没有变化
对氨基酸氮芥中氨基进行酰化是常用降低毒性的方法
重点药物－环磷酰胺
O
P
O
N
N
H
Cl Cl
H2O
化学名称： N，N-双-（β-氯乙基）-N`(3-羟丙基）磷酰二胺内酯一水化合物 别名： 癌得星（Endoxan，Cytoxan）
我国常见的肿瘤疾病
▪ 我国最为常见和危害性严重的肿瘤有肺 癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、大肠癌、 肝癌、乳腺癌、宫颈癌、白血病及淋巴 瘤等 。
S DDNNAA 合合成成期期
G2 分分裂裂前期
G1 合成前期期
G0 静静止止期期
M 分分裂裂期期
无无增增殖 力力细细胞
肿 肿瘤瘤细细 胞胞 的的增增殖 动殖 力动学力 学
盐酸氮芥的特点
▪ 仅对淋巴瘤有效 ▪ 毒性大，特别是对造血器官 ▪ 不能口服 ▪ 在此药基础上可以进行结构改造－降低N原
子是电子云密度，同时也降低抗肿瘤活性。
氮原子上引入氧－氧氮芥
▪ 氧原子的引入使氮原子 上的电子云密度减少， 从而使形成乙撑亚胺离 子的可能性降低，也使 毒性和烷基化能力降低， 抗瘤活性也随之降低。
生物烷化剂的药理特性
▪ 生物烷化剂属于细胞毒类药物。 ▪ 生物烷化剂在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细
胞的同时，对其它增生较快的正常细胞。 ▪ 生物烷化剂对骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发
细胞和生殖细胞也同样产生抑制作用，因而 会产生许多严重的副反应，如恶心、呕吐、 骨髓抑制、脱发等。
生物烷化剂的分类
▪ 氮芥类 ▪ 乙撑亚胺类 ▪ 磺酸酯类及多元醇类 ▪ 亚硝基脲类 ▪ 金属铂类。
第七章 抗肿瘤药
氟尿嘧啶 Fluorouracil， 5-FU
H NO
NH F
O
平面结构的氟尿嘧啶
三维结构的氟尿嘧啶
化学名为：5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称5-FU
抗瘤谱较广，对治疗绒毛膜上皮癌、恶性葡 萄胎等疗效显著，是治疗实体肿瘤的首选药物。
盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride
主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
氮甲 Formylmerphan （异）甲酰溶肉瘤素
ClCH2CH2 N
ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
（±）-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸
（±）-N-Formyl-p-[Bis(β-chloroethyl)amino]phenylalamine
抗肿瘤谱较广，临床上主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，肺癌， 神经细胞瘤，多发性骨髓瘤等，对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌也有疗效。
4.环磷酰胺的合成
CH2CH2OH HN
CH2CH2OH
POCl3 / 吡啶
O
Cl
CH2CH2Cl
PN
Cl
CH2CH2Cl
H2NCH2CH2CH2OH
OO PN
NH
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
硫膦基
S HPH
phosphinothioyliden 硫亚膦基
S HP
e
phosphinothioylidyn 硫次膦基
S
P
e
主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、消化道癌，是治疗
膀胱癌的首选药，可直接注入膀胱，此时疗效最好。
卡莫司汀 Carmustine ，BCNU （异）卡氮芥
药物化学课件第七章抗肿瘤药PPT课件
常见的免疫治疗药物包括免疫 检查点抑制剂、细胞因子、免 疫细胞治疗等。
免疫治疗药物的优点是疗效持 久、副作用较小，但价格较高， 且部分患者可能对免疫治疗不 敏感。
03
抗肿瘤药的未来发展方向
个体化治疗
总结词
个体化治疗是一种根据患者的基因、分子特征和疾病状态，为其量身定制的治疗方案。
详细描述
随着基因组学和分子生物学的发展，越来越多的肿瘤相关基因和分子标记物被发现，这 为个体化治疗提供了基础。通过检测患者的基因和分子特征，可以预测他们对不同药物 的反应，从而选择最有效的药物进行治疗。个体化治疗有助于提高治疗效果，减少副作
骨髓抑制副作用
白细胞减少
抗肿瘤药物可能引起白细 胞减少，这可能导致感染 的风险增加。
血小板减少
一些抗肿瘤药物可能导致 血小板减少，这可能导致 出血的风险增加。
贫血
一些抗肿瘤药物可能导致 贫血，这可能导致疲劳和 呼吸困难等症状。
心脏毒性副作用
心律失常
一些抗肿瘤药物可能导致心律失 常，这可能引起心悸、气短等症
状。
心力衰竭
一些抗肿瘤药物可能引起心力衰竭， 这可能导致疲劳、呼吸急促和水肿 等症状。
心肌病
一些抗肿瘤药物可能引起心肌病， 这可能导致心脏扩大和心力衰竭等 症状。
其他常见副作用
过敏反应
一些抗肿瘤药物可能导致过敏反应，这可能引起皮疹、呼吸困难等症状。
神经系统副作用
一些抗肿瘤药物可能引起神经系统副作用，这可能引起头痛、失眠、嗜睡等症 状。
05
抗肿瘤药的合理使用与注 意事项
适应症与禁忌症
适应症
抗肿瘤药主要用于治疗各种癌症，如 肺癌、乳腺癌、结直肠癌等。
禁忌症
第七章-抗肿瘤药ppt课件
作用原理：氟原子取代尿嘧啶中的氢原子，两者半径相
近，分子水平代替正常代谢物，氟尿嘧啶及其衍生物在 体内首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成 酶结合，再与辅酶5，10－次甲基四氢叶酸作用，由于CF键稳定，导致不能有效地合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，使 酶失活，从而抑制DNA合成，最后肿瘤细胞死亡。
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对绒毛上皮癌及恶性葡萄胎有显著 疗效，对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌有效 ，是治疗实体肿瘤的首选药物。 毒性较大，引起严重的消化道反应和骨髓抑制。
Cl
N
.HCl
Cl
盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride
白色粉末，有吸湿性，对皮肤、粘膜有腐蚀性。水 中及乙醇中易溶。
Cl S
Cl 芥子气
Chlormethine Hydrochloride作为抗肿瘤药物主要 用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
本类药物起源于芥子气，二战期间曾经作为毒气 应用，后发现其对淋巴癌有治疗作用，在此基础 上发展出了氮芥类抗肿瘤药物。
N
H
Cl
.H2O Cl
环磷酰胺 Cyclophosphamide
Cyclophosphamide是在氮芥的氮原子上连有一个吸电子 的环状磷酰胺内酯，由于磷酰基的吸电子作用，降低 了氮原子的电子云密度，降低了毒性。但体外无效， 进入体内后，肝内激活后，才能起作用。
抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白 血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳 腺癌、卵巢癌、鼻炎癌也有效。毒性小。
顺铂临床用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈 部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病。目前公认的 治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。与甲氨蝶呤、环 磷酰胺有协同作用。但药物水溶性差，仅能注射给 药，并有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性和神经毒 性，长期使用产生耐药性。
第七章抗肿瘤药5637页PPT
度重视,合成了一系列金属配合物,如顺铂、卡铂和异丙铂等。
O
O
NH3
Pt
O O
NH3
卡铂
CH3 CH3
CH3 CH3
CHNH2 CHNH2
OH Cl
Pt
Cl OH
异丙铂
金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一
元
80年代
- 仍需静脉注射给药
2019年又设计开发出奥沙利铂。
- 是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
喜树碱
CH2N(CH3)2
拓扑替康羟基喜树碱来自喜 树ABC D EA BC D
E
二、长春碱类
长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长 春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。
长 春 花
三、三尖杉酯碱类
三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯类
衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉
母核为3-氨基-1，8-二甲基-2吩噁嗪酮-4，5-二甲酸。
母核通过羧基与多肽侧链相连
Bleomycin Hydrocloride 争光霉素,博来霉素
★
为放线菌属和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱 性糖肽抗生素，临床用混合物，平阳霉素A5为主要成分。
国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品A5。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。 与放射治疗合并应用，可提高疗效。
R2
C6H5 COCH3 紫杉醇
OC(CH3)3 H 紫杉特尔
红
紫杉醇用于乳腺癌、卵巢
豆
癌、非小细胞肺癌治疗。
杉
紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠 癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。
O
O
NH3
Pt
O O
NH3
卡铂
CH3 CH3
CH3 CH3
CHNH2 CHNH2
OH Cl
Pt
Cl OH
异丙铂
金属化合物的研究将成为抗肿瘤药研究较活跃领域之一
元
80年代
- 仍需静脉注射给药
2019年又设计开发出奥沙利铂。
- 是第一个上市的抗肿瘤手性铂配合物
喜树碱
CH2N(CH3)2
拓扑替康羟基喜树碱来自喜 树ABC D EA BC D
E
二、长春碱类
长春碱类是从植物长春花中分离出的生物碱,主要有长春碱、长 春新碱。长春地辛是半合成长春碱衍生物。
长 春 花
三、三尖杉酯碱类
三尖杉生物碱中三尖杉碱本身没有明显的抗肿瘤作用，而其酯类
衍生物三尖杉酯碱、脱氧三尖杉酯碱、异三尖杉酯碱、高三尖杉
母核为3-氨基-1，8-二甲基-2吩噁嗪酮-4，5-二甲酸。
母核通过羧基与多肽侧链相连
Bleomycin Hydrocloride 争光霉素,博来霉素
★
为放线菌属和72号放线菌培养液中分离出的一类水溶性碱 性糖肽抗生素，临床用混合物，平阳霉素A5为主要成分。
国产的平阳霉素是博莱霉素经分离所获得纯品A5。 对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。 与放射治疗合并应用，可提高疗效。
R2
C6H5 COCH3 紫杉醇
OC(CH3)3 H 紫杉特尔
红
紫杉醇用于乳腺癌、卵巢
豆
癌、非小细胞肺癌治疗。
杉
紫杉特尔除了具有紫杉醇疗效外，对除结肠 癌、直肠癌、肾癌以外其它实体瘤都有效。
药物化学 抗肿瘤药 医学课件
精品PPT
31
二、乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙撑 亚胺发挥作用，因此合成了 一系列乙撑亚胺衍生物。
精品PPT
32
N
N
N
NN
N
N
N
N
NN
N
三乙撑亚胺
六甲嘧胺
O N PN
N
替哌（主要用于治疗
白血病）
S N PN
N
噻替哌（认为是治疗实体
肿瘤的首选药物，如膀胱癌）
精品PPT
33
苯醌类化合物
O
R
N
N
R1
10、低头要有勇气，抬头要有低气。2021/5/ 182021/5/182021/5/185/18/2021 5:46:22 PM
11、人总是珍惜为得到。2021/5/182021/5/182021/5/18May -2118- May-21
12、人乱于心，不宽余请。2021/5/182021/5/ 182021/5/18T uesday , May 18, 2021
OH
N 6 CH3
多潘
OH
N
N C H 2C H 2C l C H 2C H 2F
氟多潘
OH
N
CH3
精品PPT
23
OH
N
O
OH N
N (C H 2C H 2C l)2
嘧啶苯芥
OH N OH N
C H 2N (C H 2C H 2C l)2
胸腺嘧啶
精品PPT
胸嘧啶芥
24
运用潜效化设计化合物
环状的双-（ β -氯乙基） 磷酰胺脂类药物
R NH2 OO S
O
NR
精品PPT
第七章 抗肿瘤药物(XS)
. HCl
最早使用的抗肿瘤化疗药物（1946年），用于治疗 淋巴肉瘤，肺癌，慢性白血病等。
环磷酰胺 （cyclophosphamide）
NH P
N
CH2CH2Cl
O O CH2CH2Cl
• 本品可选择性地用于肿瘤组织，抗癌谱 广，毒副作用较小。
2．亚乙基亚胺类(丫啶类)
S NP N
N
塞替派
O
R
N
N
O F
HN
O P HO O- O
ON O
HO
FUDRP
2. 胞嘧啶类抗肿瘤药物
NH2. HCl N
ON HO HO
O
OH
阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
NH2 NN ON HO O
HO OH
阿扎胞苷 (Azacitidine)
3. 叶酸拮抗物 (Antifolates)
• 作用方式是抑制生物合成酶或拮抗正常代谢物加 入生物大分子中，形成非功能的核酸，从而导致 细胞功能丧失或死亡。抗代谢抗肿瘤药物一般都 属于细胞生长周期特异性药物.
一. 嘧啶拮抗物
1. 尿嘧啶类抗肿瘤药物
O
RN
F
ON R'
5-氟尿嘧啶类
5-FU的作用机制
O F
HN
ON H
O F
HN
ON O
HO
HO OH
恶性肿瘤可能的成因
• 接触化学致癌物质 • 暴露于有害的射线（X－射线、伽马射线
等） • 致癌性的病毒感染 • 改变的基因表达 • 体内免疫系统被抑制
本章内容
• 1. 直接作用于DNA的药物 • 2. 干扰DNA合成的药物 • 3. 抗有丝分裂的药物 • 4. 其他药物
药物化学第七章抗肿瘤药优秀课件
按化学结构，可分为氮芥类，乙撑亚胺类，磺酸酯及多元醇类，亚硝基脲类，三 嗪和肼类等。
盐酸氮芥
化学名：
N-甲基-N-（2-氯乙基） -2-氯乙胺盐酸盐
Cl
N 12
HCl
Cl
理化性质： 白色粉末，有吸湿性及对皮肤，粘膜有腐蚀性。 在水中及乙醇中易溶。
药理作用：
作为抗肿瘤药物主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病。
根据化学结构和来源
1.烷 化 剂 氮芥类、亚硝脲类等
2.抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等
3.抗 生 素 丝裂霉素、博来霉素等
4.植 物 药 长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等
5.激 素 肾上腺皮质激素、雌激素等
6.杂 类
铂类Байду номын сангаас合物和酶等
抗肿瘤药的应用趋势
• 1. 从单一治疗向综合治疗 • 2. 从单一药物到联合用药 • 3. 从姑息治疗向根治治疗 • 4. 从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药
油黄、黄曲霉毒素 )
生物因素
1. 1.病毒 2. 2.细菌 3. 3.霉菌
第七章:抗肿瘤药
❖ 肿瘤的治疗方法有手术治疗，放射治疗和药物治疗（化学治 疗）等。
❖ 按作用靶可以分为： 1. 以DNA为作用靶的药物——烷化剂和抗代谢物 2. 以有丝分裂过程为作用靶的药物——某些天然活性成分
❖ 按其作用原理和来源可分为： 1. 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 2. 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物
4-羟基环磷酰胺
正常组织 酶
4-酮基环磷酰胺
正常组织 酶
羧酸代谢物物
醛基代谢物（开环物，不稳定）
肿瘤组织
磷酰氮芥 + 丙 烯 醛 等摩尔
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（二）盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
H2N N N HO O OH HO O
结构特点：
含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构， 易水解失效
——胞嘧啶衍生物
1、作用机制
本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)， 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合 成，抑制细胞的生长。 2、临床用途 用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用 3、给药方式 ——静脉连续滴注给药
4、合成
Cl
O O O H
KF AcNH2
F NaO O O
F
O
O
HCOOC 2H5 CH3ONa
F
O
O
NH O NH 2
CH3ONa
OH N O N F HC l H2 O HN O
O F N H
CH3OH
5、结构类似物
O HN O O N N H F
5-FU的前体药物
卡莫氟(Carmofur)
4、类似物
卡铂(Carboplatin)
O H3N H3N Pt O O O
治疗小细胞肺癌、卵巢癌，肾毒性比顺铂低
5、构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
H3 N H3 N Cl Pt Cl
双齿配体代替单齿 配体，活性增加
(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数 取代配体要有足 够快的水解速度
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡
3、临床用途
本品是广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效，但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用
（四）类似物 洛莫司汀(Lomustine)
O Cl N ON
疗效不如卡莫司汀
N H
司莫司汀(Semustine)
O Cl N ON N H
司莫司汀
抗肿瘤活性优于前两者，毒性较低，临床用于脑瘤、 肺癌和胃肠道肿瘤
Ⅳ、磺酸酯及多元醇类
（一）百消安(Busulfan)
O S O
O
O
O S O
——分子中含有磺酸酯基 本品在碱性条件下水解成丁二醇，再脱水生成乙醚样 特臭的四氢呋喃
-
quick X
-
Ar N
CH2CH2 Cl CH2CH2X
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
CH2CH2X CH2CH2X
氮原子的碱性较弱，烷基化能力较低，所以抗肿瘤 活性比脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低
（四）发展 1、盐酸氮芥 N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 (Chlormethine) CH2CH2Cl
B.进入体内后，在正常组织中的代谢产物是无毒的4-酮 基环磷酰胺和羧基化合物，在肿瘤组织中的代谢产物是 丙烯醛、磷酰氮芥及去甲氮芥，三者都是较强的烷化剂， 所以对正常组织影响小，毒性比其它氮芥药物小 （3）临床用途 在临床上普遍使用，主要用于急性淋巴瘤，急性淋巴 细胞白血病，多发性骨髓癌、肺癌、神经母细胞瘤等 治疗
脂肪氮芥：盐酸氮芥、氧氮芥
芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法伦、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺、异环磷酰胺
（三）作用机理 1、脂肪氮芥
R N CHCH 2 Cl Ch2CH2Cl quick -Cl
-
SN2亲核取代反应
RN+ CH2CH2Cl slow X
-
CHCH 2 Cl R N CH2CH2X
结构特点：具有β-氯乙基亚硝基脲结构
卡莫司汀(Carmustine)
O Cl N ON N H Cl
本品是无色或微黄色结晶，不溶于水，在酸性或碱性 溶液中相当不稳定，分解可放出N2和CO2
（一）作用机理
由于N-亚硝基的存在，使氮原子与邻近羰基之间的键 变得不稳定，在生理pH值环境下分解，生成亲核性试剂 与DNA组分发生烷基化，达到治疗作用
CH2CH2Cl
（5）类似物
O O
异环磷酰胺(Ifosfamide)
P N CH2CH2Cl H N CH2CH2Cl
——前体药物
毒性小于环磷酰胺
Ⅱ、乙撑亚胺类
（一）设计依据
在脂肪氮芥的生物转化过程中是通过乙撑亚胺 活性中间体发挥作用的。为降低反应性，N上用强 的吸电子基团
（二）代表物 塞替派(Thiotepa)
第二节
一、作用机制
抗代谢药物
通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶 核苷酸途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的 代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。
二、药物的设计原理
抗代谢药物大多数是利用生物电子等排原理将代谢物 的结构作细微的改变得到。以F或CH3代替H，S或CH2 代替O、NH2或SH代替OH。
（4）合成(P211)
CH2CH2Cl HN CH2CH2Cl
N
POCl 3
O Cl P Cl N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl O
H2 N(CH2)3OH
O
O
P N CH2CH2Cl NH
CH2CH2Cl
H2 O O 丙酮
O
O
CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl H N
P N .H O 2 CH2CH2Cl NH
HO CH2Br OH OH HO CH2Br
HO HO CH 2Br CH 2Br OH OH
二溴甘露醇(Mitobronitol)
二溴卫矛醇(Mitolactol)
——主要用于治疗慢性粒细胞型白血病
Ⅴ、金属铂类化合物
（一）顺铂(Cisplatin)
H3 N H3 N Cl Pt Cl
(Z)-二氨二氯铂
1、作用机理
本品是双功能（两侧）烷化剂，具有很强的烷化性 质，由于磺酸酯基是较好的离去基团，使C-O键断裂可 和DNA中的N发生分子内交联，也可与蛋白质或氨基酸 的-SH反应，从而使肿瘤细胞死亡
2、临床用途
主要用于治疗慢性粒细胞白血病，不良反应为消化道 反应及骨髓抑制
（二）卤代多元醇
必需在机体内脱HX，转化成活性很强的环氧化物之 后再起作用
（二）临床用途
结构中的β-氯乙基具有较强的亲酯性，易通过血脑 屏障进入脑脊液中，主要适用于脑瘤、转移性脑瘤及 其它中枢性神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等，其副作用 为迟发性和累积性骨髓抑制
（三）合成
NH 2 HO 1 H2N + H2N DMF heated NaNO2 HCl H N O
O
O
1
SOCl2
该药会迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无 活性的尿嘧啶阿糖胞苷
Ⅱ、嘌呤类拮抗剂
（一）巯嘌呤(Mercaptopurine)(6-MP)
SH N N
1、作用机制
N N H
在体内转变为活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸，抑制 腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA 和RNA的合成。
2、临床用途 主要用于各种急性白血病的治疗 3、结构改造
（5）抗肿瘤金属化合物
第一节
一、定义
生物烷化剂
能直接作用于DNA，在体内能形成缺电子活泼中间 体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞 的生物大分子 (DNA,RNA,酶)中含有富电子的基团（如 氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合， 使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，致肿瘤细胞死亡 烷化剂属于细胞毒类药物，有许多严重的副反应
6、环磷酰胺(Cyclophosphamide)
O O CH2CH2Cl
P N CH2CH2Cl NH
（1）性质
A.本品含有一个结晶水时为白色结晶，失去结晶水 后即液化
B.可溶于水，其水溶液在pH4.06.0时，磷酰氨基不稳定， 加热时更易分解，故制成粉针剂
（2）是前体药物，其毒性比其他氮芥类小 A.分子中氮芥基连在吸电子的磷酰基上，降低了氮原子 的亲核性，在体外几乎无抗肿瘤活性
2、作用机制
这类药物是使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞的 的分裂。进入体内后，顺铂可扩散通过带电的细胞膜，在 Cl 浓度较高的条件下较稳定，进入细胞后，由于细胞Cl 浓度低，水解后呈羟基化物，该化合物比较活泼，与DNA 的两个鸟嘌呤碱基N7络合呈五员环，破坏了DNA的双螺旋 结构，进而丧失复制能力 3、临床用途 用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、头颈部癌、乳腺 癌、恶性淋巴癌和白血病等，已被公认为治疗睾丸癌和 卵巢癌的一线药物，但伴有严重的肾毒性
1、性质 A.本品为亮黄色或橙黄色的结晶性粉末 B.本品为顺式异构体，其反式异构体无效
C.本品在室温条件下，对光和空气比较稳定，可长期贮 存，但加热至170℃时转化为反式，继续加热至270℃， 熔融分解生成金属铂 D.本品水溶液不稳定，能逐渐水解转化为反式，生成水 合物，进一步水解生成无抗肿瘤活性且有剧毒的低聚 物，但低聚物和水合物在0.9%氯化钠溶液中不稳定， 可迅速完全转化为顺铂，所以，临床用药是含有甘露 醇和氯化钠的冷冻干燥粉，通过静脉注射给药
S N P N N
1、结构特点
分子中含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸 不稳定，不能口服，须通过静脉注射给药
2、本品是前体药物
S N P N N N O P N N
Thio-TEPA
Tepa
3、临床用途
主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌， 是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱
Ⅲ、亚硝基脲类
SH N N N N H N N SSO3Na N N H
6-Mercaptopurine