药物化学第八章抗生素优秀课件
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抗生素(药物化学课件)
1928年9月15日，亚历山大·弗莱明发明了青霉素，这使他在全世 界赢得了25个名誉学位、15个城市的荣誉市民称号以及其他140 多项荣誉，其中包括诺贝尔医学奖。
图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉菌最远 的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细 菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的 细菌个最小、色发白，显然已经死亡
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
噻唑 胺
S H2N
N
甲氧 肟基
O
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
S H2N
N
O H
N H N OO
H S
N
COOH
O O
S
O
HH
H2N
S
N
N
H
N
N
N
OO
HOOC
COOH
头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶
（4）第四代：80年代末到90年代初开发上市。头 孢吡肟、头孢立定。对G＋的作用比第一代强，对 G－作用强于第三代，耐酶性更强。
O H
N H
O
H S
N H COOH
pH=4
O N H
O O
S
N+ H HN
+
H COOH
O
HO
H
S N
N
H COOH
青霉二酸
O+
H3C CH3 O
SH H
OH NH2
（3）在碱性条件下或某些酶（如β-内酰胺酶）作用下，开
图中央是青霉菌，周围是致病细菌。距青霉菌最远 的细菌个大、色浓，活力十足；距青霉菌较近的细 菌个较小、色较浅，活力较差；而最接近青霉菌的 细菌个最小、色发白，显然已经死亡
HH
S
N
H
N
N
OO
COOH
SN NH
N O
O
噻唑 胺
S H2N
N
甲氧 肟基
O
HH
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H2N
S
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H
N
N
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OO
HOOC
COOH
头孢曲松 头孢噻肟 头孢他啶
（4）第四代：80年代末到90年代初开发上市。头 孢吡肟、头孢立定。对G＋的作用比第一代强，对 G－作用强于第三代，耐酶性更强。
O H
N H
O
H S
N H COOH
pH=4
O N H
O O
S
N+ H HN
+
H COOH
O
HO
H
S N
N
H COOH
青霉二酸
O+
H3C CH3 O
SH H
OH NH2
（3）在碱性条件下或某些酶（如β-内酰胺酶）作用下，开
药物化学第八章抗生素1β内酰胺类
半 胱氨 酸 Cys
O HH
结构特点
RN H
S N
O
COOH
❖ 分解1、β-内酰胺环、四氢噻唑环、 缬氨酸 Val
酰胺侧链
❖ 分解2、半胱氨酸、缬氨酸、侧链；
➢ 两个环张力都较大（故体内活性和体外易失 活）：β-内酰胺环，四氢噻唑环；
➢ 两个环不在一个平面上，致使β-内酰胺环中 的羰基与氮原子的孤电子对不能共轭，羰基
分类—按化学结构
β-内酰胺类 四环素类 氨基糖苷类 大环内酯类 其它类
OH H N
Cl Cl
O2N
O OH
OH HH
NMe2 OH
OH
O HH
N
S
H
N
O
COOH
OH O
OH O
CONH2
HO
HO HO
O
OH
OH
O NHMe OH
H2N O
O
O HN
O
HO
OH O
HO OO
NMe2
O
O OMe
阻止侧链羰基电子向β-内酰胺环转移，增
加对酸的稳定性。
O
HH
O N
S
H
N
O
COOH
青霉素V
青霉醛
青霉胺
胺，醇
H R'CONH
O
H S
N COOH
RNH2 or ROH
青霉素
HH
RCONH
S
O HN OH
COOR
青霉酸酯 or
HH
RCONH
S
O HN OH
CONHR
青霉酰胺
性质小结
由以上稳定性可见： ❖ 青霉素只能注射给药 ❖ 在肠胃中，青霉素易分解失活
药物化学-抗生素
β-内酰胺类抗生素作用机制示意图
O
O
N
O
O
O
N
O
R
N
R
N
O
粘肽D-Ala-D-Ala末端构象
O 青霉素构象
转肽酶催化下的转肽作用和青霉素对转肽酶的干扰
转肽酶
三、青霉素类（Penicillins ）
RCONH O
S CH3
N
CH3
COOH
• 青霉素类的主环为四元的β-内酰胺环与五元氢化噻唑环的稠合环骈合而成。
匹氨西林
CHCONH NH2
O
S N
CH3
CH3 R=H
氨苄青霉素
COOR R=CH2OCOC(CH3)3 匹氨西林
• 氨苄青霉素的亲脂性较差，口服用药只吸收 30％～40％，将极性基团羧基酯化，制成匹 氨西林。
四、头孢菌素类
• 头孢菌素C
• 头孢菌属（Cephalosporium)真菌产生的天然 Cephalosporins
二、-内酰胺环与作用机制
• 发挥生物活性的必需基团
–在和细菌作用时， -内酰胺环开环与细 菌发生酰化作用，抑制细菌的生长
– 分子张力比较大，使化学性质不稳定易
发生开环导致失活 α
β
N O
β-内酰胺环
抑制细胞壁合成
NAG（N-乙酰葡糖胺） N-acetylglucosamine
细胞壁的形成1
NAM（ N-乙酰胞壁酸） N-acetylmuramic acid
UDP
NAG
UDP
尿苷二磷酸
Cycloserine(环丝氨酸) 抑制 D-丙氨酸与D-丙氨酸聚合
NAM
L- 丙氨酸 D- 谷氨酸 L- 赖氨酸 D- 丙 D- 丙
药物化学第七版第八章 抗生素
S N O 青霉烯 Penem O N
O N O 单 环 -内 酰 胺 M o n o b a c ta m
氧青霉烷 O x yp e n a m
青霉素类 头孢菌素类 非典型的β-内酰胺抗生素类：碳青霉烯，青霉烯，氧 青霉烷和单环的β-内酰胺
结构类型和发展
1、青霉素类 2、头孢菌素类 3、单环的β-内酰胺 4、碳青霉烯 5、β-内酰胺酶抑制剂
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在 室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 (胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性) 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β内酰胺酶，产生耐药性。
交叉过敏反应
H RCO N H N H OH H S 抗原决定簇 CO O 青霉噻唑基
连接点
1,7位开环，聚合 β-内酰胺类抗生素都 能形成相同结构的缺 原决定簇，因此产生强烈的交叉过敏反应。 使用前皮试
青霉素V
Penicillin V
H N O O N O H OH O H H S
O O
手性碳:
青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R
O H N H NH2 O O OH H H S . H2O N
H N O O
H
H S
C
N H
O ONa
1.青霉素类
分为： 天然青霉素 从天然发酵中得到 半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当的侧链而获得的， 其稳定性更好，抗菌谱更广，耐酸、耐酶
第八章
药物化学课件_第八章_抗生素
基本母核6-APA的合成 具体药物的合成
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
O
+ H2N O
S CH3
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类
单环ß-内酰胺类
HH
4
药物化学课件_第八章 _抗生素
第一节 概述
定义
抗生素的来源
分类
作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代 谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性 微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6
基本母核6-APA的合成
酰氯法 酸酐法 DCC法
R C Cl O
+ H2N O
S CH3 PH 6.5~7.0 室温
N
CH3 (C2H5)3N
COOH
R C NH
O O
S CH3
N
CH3
COOH
+ HCl
O
RC O
R' C
O
+ H2N O
S CH3
抗生素杀菌作用的4种主要机制
抑制细菌细胞壁的合成，如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用，如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成，如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制
第二节 ß-内酰胺类抗生素
基本结构及结构特点 青霉素类 头孢菌素类 头霉素类 碳青霉烯类
单环ß-内酰胺类
HH
4
药物化学课件_第八章 _抗生素
第一节 概述
定义
抗生素的来源
分类
作用机制
1. ß-内酰胺类 2. 四环素类 3. 氨基糖苷类 4. 大环内酯类 5. 多肽多烯类 6. 其它类
抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的与这些次级代 谢物具有相同结构或对次级代谢产物进行结构修饰得到的产物，是一种在低浓度下对各种病原性 微生物或肿瘤细胞有选择性杀灭、抑制作用的药物。
RCOHN 6 5 S 3 CH3
7
1
N
2
O
CH3
COOH
4
65 S 3
7
1
N
2
O
青 霉 烷 基 本 母 核
HH 5
RCOHN 7 6
南华大学药物化学第八章抗生素-精选文档
尤其是半合成提供可能。
12
b-内酰胺环
H RCO H N N O
酰胺侧链
S Me Me COOH
四氢噻唑
6-APA
13
H
6 4 5
H 2N O N
1
S
2
Me
3
Me
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
14
用发酵方法得到的五种中，PG含
量最高，疗效最好， PG的缺点: ⑴
26
3
N O
N o H N
H
H S Me N
1
2
N O
1
O
O
Me COOH
Oxacillin,苯唑西林
是耐酶青霉素的一大进展。
27
H o N H N O o N N H O O
H S N Me Me COOH
19
恰好，1959年英国一管理员在化验
发酵液的时候，发现利用PG为原料，于 偏碱性条件下，经青霉素酰化酶 （penicillin acylase）进行酶解，生 成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于 半合成的结构改造。 如将酶用化学键固化，裂解PG 可生 产62N O N S N S
17
其它天然青霉素
H O H N O N S Me Me COONa
PK有一个脂肪长链，体外抗 菌活性比PG好，但在体内分解迅 速，实际效果不如PG。
18
O
O N H
H S M e N O M e C O O N a
PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得 到的天然青霉素。使电子向侧链转移， 本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定 性。临床上用其钾盐，口服生物利用度 60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6APA的氨基侧链进行改造。
12
b-内酰胺环
H RCO H N N O
酰胺侧链
S Me Me COOH
四氢噻唑
6-APA
13
H
6 4 5
H 2N O N
1
S
2
Me
3
Me
COOH
6-氨基青霉烷酸（6-APA） Aminopenicillanic acid 重点记编号
14
用发酵方法得到的五种中，PG含
量最高，疗效最好， PG的缺点: ⑴
26
3
N O
N o H N
H
H S Me N
1
2
N O
1
O
O
Me COOH
Oxacillin,苯唑西林
是耐酶青霉素的一大进展。
27
H o N H N O o N N H O O
H S N Me Me COOH
19
恰好，1959年英国一管理员在化验
发酵液的时候，发现利用PG为原料，于 偏碱性条件下，经青霉素酰化酶 （penicillin acylase）进行酶解，生 成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于 半合成的结构改造。 如将酶用化学键固化，裂解PG 可生 产62N O N S N S
17
其它天然青霉素
H O H N O N S Me Me COONa
PK有一个脂肪长链，体外抗 菌活性比PG好，但在体内分解迅 速，实际效果不如PG。
18
O
O N H
H S M e N O M e C O O N a
PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得 到的天然青霉素。使电子向侧链转移， 本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定 性。临床上用其钾盐，口服生物利用度 60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6APA的氨基侧链进行改造。
《药物化学抗生素》PPT课件
1、两者结构特征及性质比较
均含COOH，酸性、与碱可成盐 均含内酰胺环，张力大、易水解
NH
o
五元氢化噻唑环 C6 氨基侧链R改变， 活性不同
抗菌谱窄
六元部分氢H 化噻H嗪环
RCH2CONH X H S
S
RC活C7氨O性N基不H 侧同链、及药78代NC3不NR6同改1 变25 ，34 OO
COOH
A
a
30
5、用途：G+引起的局部或全身感染 优点：安全、价廉、疗效确切 缺点：代谢快-------如何解决 不耐酸-------耐酸的青霉素 不耐酶-------耐酶的青霉素 窄 谱-------广谱的青霉素 过 敏-------皮试
a
31
1）如何解决在体内作用时间短问题 P263
与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢 与胺类的碱性物成难溶性盐——
性质不稳定易发生开环导致失活。
a
18
二、分类：经典结构药物 P259
青霉素类(Penicillins)
HH
RCH2CONH
S
N O
COOH
头孢菌素(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
5
76
4
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
a
19
动植物提取 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素
人工合成： 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类
a
3
三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是
影响人类健康的三大疾病
南华大学 药物化学第八章-抗生素
Ampicillin
氨卞西林，此类药物的游离氨基 具有亲核性，可直接进攻β-内酰胺环 的羰基，引起聚合而过敏（P251）。
32
NH2 HO
Ampicillin 氨 卞 西林
Amoxicillin NH2 阿莫西林 Carbenicillin SO3Hห้องสมุดไป่ตู้磺苄西林 Carbenicillin COOH 羧苄西林
H S Me N
O
Me COOH
Meticillin
三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶， 甲氧西林，是第一个用于临床的耐 酶青霉素，但不能口服，活性较低。
25
苯唑西林（P248） （oxacillin）是以异恶唑取代 甲氧西林的苯环，于C-3，C-5 再被苯基和甲氧基取代，苯基 兼有吸电子和空间位阻的作用， 因此，侧链含有苯甲异恶唑环 的苯唑西林形成了耐酶，耐酸 的新类型，抗菌作用也较好。
17
其它天然青霉素
H O H N N O S Me Me COONa
PK有一个脂肪长链，体外抗 菌活性比PG好，但在体内分解迅 速，实际效果不如PG。
18
O
O NH
H S Me N O Me COONa
PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得 到的天然青霉素。使电子向侧链转移， 本身碱性减弱，从而增加了对酸的稳定 性。临床上用其钾盐，口服生物利用度 60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6APA的氨基侧链进行改造。
药物化学
Medicinal Chemistry
1
第八章 抗生素(antibiotics)
狭义的抗生素是指抑制
或杀灭病原微生物的。本章 是指狭义的抗生素。
2
抗感染药物是世界医药市场 的第二大药品，其年销售额超过 300亿美元以上。其中80%为抗菌 药，其他为抗病毒和抗真菌药。 其中头孢菌素类约占1/2，其次为 青霉素类和非典型β-内酰胺类。
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H
OH
O
O
R NHBiblioteka HSON
H
H OH
O
Penicillins O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Penicillins
Cephalosporins
立体结构
O
R NH
H
S
ON H
H OH
O
Penicillins
O
R NH S
H
ON H
O
A OH
Cephalosporins
O
N
O N
右图为苄青霉素钾的单晶衍射三维立体结构图像
Oxypenem
N O
• 单环的β-内酰胺
Monobactam
结构特征
• 都具有一个四元的β-内酰 胺环
• β-内酰胺环通过氮原子和 邻近的第三碳原子与第 二杂原子稠合(单环除外)
• 与氮相邻O 的碳原子连有
一的个诺R羧卡基 菌N素(具H除有外单)环结构 • β-内酰H胺环氮原S 子的3位
有一个O酰胺基N 侧链H
耐药机制
• 使抗生素分解或失去活性 • 使抗菌的作用的靶点发生改变 • 细胞特性的改变 • 细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞
第一节 β-内酰胺抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
一、概述
αβ
N O
• 四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。
β-内酰胺环的作用
• 发挥生物活性的必需基团
HHH
N
S
O CN O HO ONa
HHH
N
S
O
OO
N
H
O
OH
青霉素钠 Benzylpenicillin Sodium
HHH
2 1N
S
6
5
O
O
C
7
N1H 2
O
ONa
• (2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐
• 又名：苄青霉素、青霉素G，盘尼西林
C键1桥和的C5原为子共数用用的阿叔拉碳伯原数子，称“桥头（碳原子）” 最次较字 右 位长长短零上次的 的 的（角。桥 桥桥0加）指表数示标151，,,,268出,,,并537其,,41在含,桥5数含碳接含字碳原碳原子原子一子二个三个个最全 烃后部名用碳称相原作当子为于数词环的尾上链。 短桥（键桥） 2,4 含碳原子零个
半合成抗生素
• 通过结构改造
– 增加稳定性 – 降低毒副作用 – 扩大抗菌谱 – 减少耐药性 – 改善生物利用度 – 提高治疗效力 – 改变用药途径
抗生素的分类
• 抗生素的种类繁多，结构比较复杂，分类的方 法多种多样
– 产生菌
• 以便对抗生素的产生菌种和生物学性质有所了解， • 为抗生素的生物合成及寻找新产生菌服务
• 抑制粘肽转肽酶，阻断细胞壁的形成，使细菌不能生长繁 殖。(β-内酰胺抗生素)
• 与细胞膜相互作用
• 影响膜的渗透性，对细胞具有致命的作用。(多粘菌素和短 杆菌素)
• 干扰蛋白质的合成
• 使细胞存活必需的酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷类， 四环素类和氯霉素)
• 抑制核酸的转录和复制
• (喹诺酮类)
– 抗菌谱
• 临床应用提供基础
– 化学结构
按化学结构分类的优点
• 认识抗生素的化学特性、理化性质、稳定性 ……
• 进行结构修饰，寻找新的半合成的抗生素 • 扩大临床应用的知识
氨基糖苷类 抗生素
β-内酰胺 抗生素
抗生素 结构分类
大环内酯类 抗生素
四环素类 抗生素
抗生素杀菌作用的主要机制
• 抑制细菌细胞壁的合成
制剂
二、青霉素类:
分为：
• 天然青霉素
– 从天然发酵中得到
• 半合成青霉素
– 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为基本母核，引入适当
的侧链而获得的，其稳定性更好，抗菌谱更广，耐 酸、耐酶
HH
H 2N
S
CN
O
H
O
OH
（一）天然青霉素
• 青霉素G • 青霉素X • 青霉素K • 青霉素V • 青霉素 N
了解内容
非经典β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。
重点难点
重点
典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、 头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构 或结构特点、理化性质及临床用途。
难点
典型药物的化学结构和结构特点。
• 抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类 似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生 长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
桥环烃的 命名
计算桥上的碳原子时，要 把共用的碳原子除外，若 桥中间无碳原子时则称为 “键桥”以区别原子桥。
根据组成桥环烃 词头后在方括号中按由多
各数之间用下角
的环数用二环、 到少的次序用阿拉伯数字
圆点分开，以区
三环⋯⋯作为词 注明各桥所含碳原子数
别于标注位次时
头
用的逗号
三环[3.2.1.02,4]辛烷
青霉素类(Penicillins)
头孢菌素类(Cephalosporins)
XH
RC ONH
S
7
654
8 N1 2 3
A
O
COOH
X = H- or CH3COOC ephalosporins
非典型的β-内酰胺抗生素类
N O
碳青霉烯
Carbapenem
S
N O
青霉烯
Penem
O
N O
•氧青霉烷
药物化学第八章抗 生素
学习要求
掌握内容
β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、 临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的 理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉 素及其衍生物的结构特征。
熟悉内容
β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内 酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基 本结构特征。
– 在和细菌作用时， β-内酰胺环开环与细菌发生酰 化作用，抑制细菌的生长
• 分子张力比较大，使化学性质不稳定易产生开 环导致失活
β-内酰胺抗生素的分类(按结构分)
XH
RCONH
S
N O
COOH
X = -H o r -OC H 3
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
X = -H or -OC H 3
经典 • 青霉素类(Penicillins) • 头孢菌素类(Cephalosporins)
• 在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌 的生长，用于治疗大多数细菌感染性疾病。
• 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有 抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；
• 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长 作用。所以抗生素不仅用于医疗，而且还应 用于农业、畜牧和食品工业方面。
抗生素的来源：
• 生物合成(发酵) • 化学全合成 • 半合成方法
S OO
• 稠合环不共平面 • 环上取代基的立体化学标位用α和β符号
手性碳
XH
RCONH
S
N O
COOH
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
• 青霉素类的绝对构型：2S、5R、6R • 头孢菌素类的绝对构型：6R、7R
本节主要内容：
• 一、青霉素类 • 二、头孢菌素类 • 三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑