药物化学-抗生素
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
发现
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离 而得
青霉素的发现始于一 个现象的意外观察， 而我唯一的功劳仅是
没有忽视观察。
A. Fleming
8
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
结构确认
• 英国女科学家 霍吉肯 （Dorothy Hodgkin ）用 X-射线方法确证青霉素等 的分子结构获得1964年诺 贝尔化学奖 • 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
2位羧基
抗菌活性必须基团
16
青霉素G的结构特征
立体化学 • 母核由β-内酰胺环与 氢化噻唑环并合而成 • 稠合环不共平面 –沿着C-5和N-1轴折 叠 • 母核三个手性中心
–2S、5R、6R
H H H 4 N S CH 3 R6 5 R 3 O N CH3 1 2 O S COOH
–活性必须
17
青霉素G的结构特征
OBiblioteka BaiduH RH N
H H NH H S CH S CH 3 3 O HN HN CH3 CH3 O O COOHCOOH
青霉素 青霉素 青霉素
HOOCHOOC S CH S CH 3 3 N N N N CH3 CH3 R R COOHCOOH
青霉二酸 青霉二酸
21
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生重排 对稀酸不稳定，发生重排
• 耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基
R O O H H H H N S N CH3 CH3 COOH
O O
H H H N S N O
CH3 CH3 COOH
青霉素V可口服 青霉素 引入电负性的 O，诱导效应，阻碍羰基电子向 β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，
非奈西林 Phenethillin O R NH N O COOH 阿度西林 Azidocillin H H S 丙匹西林 Propicillin CH3 R = -CHOC6 H5 C2 H5 R = -CHOC6 H5 N3 R = -CHC6 H5
进攻，生成青霉酸。
24
青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合 • 引入杂质青霉噻唑等高聚物 –内源性过敏原 • 聚合程度越高，过敏反应越强 • 严重时会导致死亡 在临床应用中需 严格按要求进行皮 试后再使用
R H H H N S O HO R O R O HO N HN COOH N HO N O N COOH S CH3 n
RCOHN O H H N S CH2A COOH
Penicillins 青霉素类
Cephalosporins 头孢菌素类
非经典β-内酰胺抗生素
S N O O N O N O O NH
Carbapenem 碳青霉烯类
Penem 青霉烯类
Oxypenam 氧青霉烷类
Monobactam 单环β -内酰胺
青霉素G的化学性质
CH3 H H H R NH H H O N S CH CH3 R N 3 S O CH 3 COOH O N CH3 O N CH3 O CH2OH O COOH COOH CH2OH CH2OH β-lactamase H H H 对β-R 内酰胺酶不稳定，水解 N S H H H R N S CH 3 H H H O H HHN H R N S CHCH3 R N 3 S CH CH2O O 3 COOH O HN CH 3 O HN CH 3 CH2O O β-lactamase CH2O O COOH COOH
13
青霉素类 Penicillins 天然青霉素 Natural Penicillins
•又名苄青霉素，盘尼西 林
H H H N S O O N CH3 CH3 COOH
•用发酵的方法进行制备
•临床上常用其钠盐或钾 盐（粉针剂） •治疗G+菌感染的首选药 物
Benzylpenicillin 青霉素G
胃 酸 导 致 β - 内 酰 胺 环开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
22
青霉素G的化学性质
HH H H H H R N N S CH R _ HNH H S CH R R S H _ H H H HN S H H H H H H H H H CH3 3 H H H CH3 3 O R N R N OH 2 R RN N N N R R -CO-CO O S S R N OH _ _ S S 2 S S O HN _ CH CH S CH O N CH CH 3 CH 3 O HN CH 33CH 3 CH O N CH -CO O OO 3 3 OH OH CH 3 3 3 2 -CO -CO OH 3 OH 2 2 O OH O HN O HN O O O O N N N CH O CH O HN COOH COOH 3 CH CH CH 33 CH COOH 3 CH 3 3 OH OH 3 COOH O O OH O O 青霉素 青霉酸 COOH COOH 青霉酸 COOH COOH COOH 青霉素 COOH COOH
第十九章 抗生素
Antibiotics
概 述
1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
2
概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质
β-lactamase β-lactamase
β-lactamase β-lactamase H2O
CH2OH H H H R N S CH 3 CH2OH H H H CH2OH H β -lactamase H H + R N O HN CH S 3 H2O O R N 3 S CH H2O CH 3 OH COOH β-lactamase + O HN CH 3 β-lactamase + O O HN CH3 O OH 在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β -内酰胺环 所以易产生耐药性 OH COOH COOH
耐酸的青霉素 耐酶的青霉素 广谱的青霉素
如何改善青霉素Ｇ，获得 耐酸、耐酶、 广谱的半合成青霉素？
27
2、Semi-synthetic Antibiotics
耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素
28
Design principle of acid-resistant Penicillins
14
青霉素类 Penicillins Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成 粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
15
青霉素G的结构特征
结构组成
6-位酰胺侧链 氢化噻唑环
H H H 4 N S
6 5
CH3
3
O O
N 1
2
CH3
COOH
β-内酰胺环
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
多烯类、多粘菌素
利福霉素/博来霉素
5
概述
5、分类 按抗生素的化学结构
β-内酰胺类 四环素类
氨基糖甙类 大环内酯类
其它类
6
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
7
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
CH3 CH3 COOH S CH3
青霉噻唑聚合物
25
青霉素G小结
优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用 缺点： • 对酸碱不稳定 • 耐药性 • 过敏反应：杂质 • 抗菌谱比较狭窄
– 对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
26
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸 不耐酶 窄 谱
19
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解
R O O H H H N S N CH3 CH3 COOH R H2O H2O O
R H N
青霉素
CHO CO2H CHO
-CO2
R
R
H N
CHO
H O N
H+ 或 HgCl2
青霉醛酸 CO H
2
-CO2
O H N 青霉醛 CHO
O
H H H H R NH H S R N CH3 S CH O 3 O O HN CH O OH HN CH33 OH COOH COOH
对他种生物体有抑制作用
Antibiotics
3
概述
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
4
概述
4、作用机制
抑制细菌 细胞壁 β-内酰胺类
结构特点 • 母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 • 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
18
青霉素G的化学性质
青霉素分子结构不稳定 • • • • 1 2 3 4 对强酸不稳定，发生裂解 对稀酸不稳定，发生重排 碱性或酶，水解 生产、贮存、使用过程，开环聚合
对碱不稳定，水解 HH H H H H
青霉酸 青霉酸 H 青霉酸 H HS N R CHO HS H H H H CH N 3 CHO H R CH N H + R 3 -CO R HN HH 2 HS HgCl HS HS N H S 2 CH3 HgCl R CHO N HS H H或 CH3 H N R CHO H CH H 2 3 CH HgCl2 O CH 3 H2N 2 CH H2H CO R RN R N N S CH S 3 3 3 N N S O HN + H O R CHO R CHO CH CH O N HgCl 3 CH O HN + H2N 3 2HgCl2 R 2 H2N CH3 CH3 CHO CH CH H2N 2 3 3 3 HgCl O CH COOH 3 O COOH OH HNHN + HN + COOH 青霉醛酸 青霉醛 H CH CH H OO + COOH 3 3 3 CH O OO R N COOH COOH S COOH 青霉醛 COOH COOH D青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 COOH D青霉胺 CH O 青霉噻唑酸 3 青霉醛 青霉醛 青霉胺+ D-青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 D-D青霉胺 O 青霉噻唑酸 HN 青霉噻唑酸 CH3 OH 所以青霉素 G 钾盐 在碱性条件下，碱性基团向β 内酰胺环进攻，生成青霉 HS H H COOH CH3 N -CO R 2 S CH 酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯 必须做成粉针剂型 青霉酸 3 H2N 23 3 CH 化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 O HN CH3 青霉素 青霉素 青霉素 青霉素
Cephalosporins 头孢菌素类
非经典β-内酰胺抗生素
S N O O N O N O O NH
Carbapenem 碳青霉烯类
Penem 青霉烯类
Oxypenam 氧青霉烷类
Monobactam 单环β -内酰胺
12
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
H H RCOHN N O S CH3 CH3 COOH
青霉醛酸
H N O H N H S CH3 CH3 COOH CH3
青霉醛
HS CH3 CH3
CH3 COOH CH3 COOH
+
-CO2 R
H2N +
HS H2N
青霉酸 青霉酸
-CO2 R
HHN S
O 青霉噻唑酸 HN CH3 COOH
20 D-青霉胺
青霉素G的化学性质
对稀酸不稳定，发生重排
HHH H HHHH H R N S S N RR N S CH CH3 CH pH4 3 3 O N N N CH CH3 OO CH3 3 O O O COOH COOH COOH H H H pH4 R
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活
11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
H H RCOHN N O S CH3 CH3 COOH
RCOHN O H H N S CH2A COOH
Penicillins 青霉素类
9
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元 • 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用 • 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
10
β-内酰胺抗生素的结构特征
α
β
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环
发挥生物活性的必需基团
• 第一个用于临床的抗生素 • 由青霉菌的培养液中分离 而得
青霉素的发现始于一 个现象的意外观察， 而我唯一的功劳仅是
没有忽视观察。
A. Fleming
8
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
结构确认
• 英国女科学家 霍吉肯 （Dorothy Hodgkin ）用 X-射线方法确证青霉素等 的分子结构获得1964年诺 贝尔化学奖 • 其发现为通过修饰天然产 物和全合成改进的抗生素 奠定了基础。
2位羧基
抗菌活性必须基团
16
青霉素G的结构特征
立体化学 • 母核由β-内酰胺环与 氢化噻唑环并合而成 • 稠合环不共平面 –沿着C-5和N-1轴折 叠 • 母核三个手性中心
–2S、5R、6R
H H H 4 N S CH 3 R6 5 R 3 O N CH3 1 2 O S COOH
–活性必须
17
青霉素G的结构特征
OBiblioteka BaiduH RH N
H H NH H S CH S CH 3 3 O HN HN CH3 CH3 O O COOHCOOH
青霉素 青霉素 青霉素
HOOCHOOC S CH S CH 3 3 N N N N CH3 CH3 R R COOHCOOH
青霉二酸 青霉二酸
21
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生重排 对稀酸不稳定，发生重排
• 耐酸青霉素：6位酰胺侧链α位碳原子有吸电性取代基
R O O H H H H N S N CH3 CH3 COOH
O O
H H H N S N O
CH3 CH3 COOH
青霉素V可口服 青霉素 引入电负性的 O，诱导效应，阻碍羰基电子向 β-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，
非奈西林 Phenethillin O R NH N O COOH 阿度西林 Azidocillin H H S 丙匹西林 Propicillin CH3 R = -CHOC6 H5 C2 H5 R = -CHOC6 H5 N3 R = -CHC6 H5
进攻，生成青霉酸。
24
青霉素G的化学性质
生产、贮存、使用过程，开环聚合 • 引入杂质青霉噻唑等高聚物 –内源性过敏原 • 聚合程度越高，过敏反应越强 • 严重时会导致死亡 在临床应用中需 严格按要求进行皮 试后再使用
R H H H N S O HO R O R O HO N HN COOH N HO N O N COOH S CH3 n
RCOHN O H H N S CH2A COOH
Penicillins 青霉素类
Cephalosporins 头孢菌素类
非经典β-内酰胺抗生素
S N O O N O N O O NH
Carbapenem 碳青霉烯类
Penem 青霉烯类
Oxypenam 氧青霉烷类
Monobactam 单环β -内酰胺
青霉素G的化学性质
CH3 H H H R NH H H O N S CH CH3 R N 3 S O CH 3 COOH O N CH3 O N CH3 O CH2OH O COOH COOH CH2OH CH2OH β-lactamase H H H 对β-R 内酰胺酶不稳定，水解 N S H H H R N S CH 3 H H H O H HHN H R N S CHCH3 R N 3 S CH CH2O O 3 COOH O HN CH 3 O HN CH 3 CH2O O β-lactamase CH2O O COOH COOH
13
青霉素类 Penicillins 天然青霉素 Natural Penicillins
•又名苄青霉素，盘尼西 林
H H H N S O O N CH3 CH3 COOH
•用发酵的方法进行制备
•临床上常用其钠盐或钾 盐（粉针剂） •治疗G+菌感染的首选药 物
Benzylpenicillin 青霉素G
胃 酸 导 致 β - 内 酰 胺 环开环和侧链水解 失去活性 所以不能经口服给药
22
青霉素G的化学性质
HH H H H H R N N S CH R _ HNH H S CH R R S H _ H H H HN S H H H H H H H H H CH3 3 H H H CH3 3 O R N R N OH 2 R RN N N N R R -CO-CO O S S R N OH _ _ S S 2 S S O HN _ CH CH S CH O N CH CH 3 CH 3 O HN CH 33CH 3 CH O N CH -CO O OO 3 3 OH OH CH 3 3 3 2 -CO -CO OH 3 OH 2 2 O OH O HN O HN O O O O N N N CH O CH O HN COOH COOH 3 CH CH CH 33 CH COOH 3 CH 3 3 OH OH 3 COOH O O OH O O 青霉素 青霉酸 COOH COOH 青霉酸 COOH COOH COOH 青霉素 COOH COOH
第十九章 抗生素
Antibiotics
概 述
1.抗生素定义 2.抗生素特点 3.抗生素作用 4.抗生素作用机制 5.抗生素分类
2
概述
1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成 的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长
和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质
β-lactamase β-lactamase
β-lactamase β-lactamase H2O
CH2OH H H H R N S CH 3 CH2OH H H H CH2OH H β -lactamase H H + R N O HN CH S 3 H2O O R N 3 S CH H2O CH 3 OH COOH β-lactamase + O HN CH 3 β-lactamase + O O HN CH3 O OH 在β-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向β -内酰胺环 所以易产生耐药性 OH COOH COOH
耐酸的青霉素 耐酶的青霉素 广谱的青霉素
如何改善青霉素Ｇ，获得 耐酸、耐酶、 广谱的半合成青霉素？
27
2、Semi-synthetic Antibiotics
耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素
28
Design principle of acid-resistant Penicillins
14
青霉素类 Penicillins Natural Penicillins
为什么青霉素Ｇ 不可口服？
为什么青霉素G 钾盐必须做成 粉针剂型？
注射给药之 前还要做皮 试反应？
15
青霉素G的结构特征
结构组成
6-位酰胺侧链 氢化噻唑环
H H H 4 N S
6 5
CH3
3
O O
N 1
2
CH3
COOH
β-内酰胺环
干扰蛋白质 合成
作用机制
干扰核酸 的复制
氨基糖苷类/四环素类
作用细菌 细胞膜
多烯类、多粘菌素
利福霉素/博来霉素
5
概述
5、分类 按抗生素的化学结构
β-内酰胺类 四环素类
氨基糖甙类 大环内酯类
其它类
6
第一节 β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
7
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
CH3 CH3 COOH S CH3
青霉噻唑聚合物
25
青霉素G小结
优点：安全、价廉、疗效确切，临床仍在大量使用 缺点： • 对酸碱不稳定 • 耐药性 • 过敏反应：杂质 • 抗菌谱比较狭窄
– 对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
26
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸 不耐酶 窄 谱
19
青霉素G的化学性质
对强酸不稳定，发生裂解
R O O H H H N S N CH3 CH3 COOH R H2O H2O O
R H N
青霉素
CHO CO2H CHO
-CO2
R
R
H N
CHO
H O N
H+ 或 HgCl2
青霉醛酸 CO H
2
-CO2
O H N 青霉醛 CHO
O
H H H H R NH H S R N CH3 S CH O 3 O O HN CH O OH HN CH33 OH COOH COOH
对他种生物体有抑制作用
Antibiotics
3
概述
3、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）
治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用
他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素
4
概述
4、作用机制
抑制细菌 细胞壁 β-内酰胺类
结构特点 • 母核β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成 二个环的张力都比较大 环中羰基和氮的孤对电子不能共轭 • 易受亲核或亲电试剂进攻，使β-内酰胺环破裂
18
青霉素G的化学性质
青霉素分子结构不稳定 • • • • 1 2 3 4 对强酸不稳定，发生裂解 对稀酸不稳定，发生重排 碱性或酶，水解 生产、贮存、使用过程，开环聚合
对碱不稳定，水解 HH H H H H
青霉酸 青霉酸 H 青霉酸 H HS N R CHO HS H H H H CH N 3 CHO H R CH N H + R 3 -CO R HN HH 2 HS HgCl HS HS N H S 2 CH3 HgCl R CHO N HS H H或 CH3 H N R CHO H CH H 2 3 CH HgCl2 O CH 3 H2N 2 CH H2H CO R RN R N N S CH S 3 3 3 N N S O HN + H O R CHO R CHO CH CH O N HgCl 3 CH O HN + H2N 3 2HgCl2 R 2 H2N CH3 CH3 CHO CH CH H2N 2 3 3 3 HgCl O CH COOH 3 O COOH OH HNHN + HN + COOH 青霉醛酸 青霉醛 H CH CH H OO + COOH 3 3 3 CH O OO R N COOH COOH S COOH 青霉醛 COOH COOH D青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 COOH D青霉胺 CH O 青霉噻唑酸 3 青霉醛 青霉醛 青霉胺+ D-青霉胺 青霉噻唑酸 青霉醛 D-D青霉胺 O 青霉噻唑酸 HN 青霉噻唑酸 CH3 OH 所以青霉素 G 钾盐 在碱性条件下，碱性基团向β 内酰胺环进攻，生成青霉 HS H H COOH CH3 N -CO R 2 S CH 酸，青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯 必须做成粉针剂型 青霉酸 3 H2N 23 3 CH 化高汞青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 O HN CH3 青霉素 青霉素 青霉素 青霉素
Cephalosporins 头孢菌素类
非经典β-内酰胺抗生素
S N O O N O N O O NH
Carbapenem 碳青霉烯类
Penem 青霉烯类
Oxypenam 氧青霉烷类
Monobactam 单环β -内酰胺
12
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
H H RCOHN N O S CH3 CH3 COOH
青霉醛酸
H N O H N H S CH3 CH3 COOH CH3
青霉醛
HS CH3 CH3
CH3 COOH CH3 COOH
+
-CO2 R
H2N +
HS H2N
青霉酸 青霉酸
-CO2 R
HHN S
O 青霉噻唑酸 HN CH3 COOH
20 D-青霉胺
青霉素G的化学性质
对稀酸不稳定，发生重排
HHH H HHHH H R N S S N RR N S CH CH3 CH pH4 3 3 O N N N CH CH3 OO CH3 3 O O O COOH COOH COOH H H H pH4 R
-和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌细胞壁的合成
分子张力比较大
-使化学性质不稳定，易发生开环，导致失活
11
β-内酰胺抗生素的分类
经典β-内酰胺抗生素
H H RCOHN N O S CH3 CH3 COOH
RCOHN O H H N S CH2A COOH
Penicillins 青霉素类
9
β-内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics)
发展
• 青霉素开创抗生素药 物新纪元 • 1940s-1960s 天然抗 生素开发高潮，许多 至今使用 • 1960s开始 开发更具 优势的半合成抗生素
10
β-内酰胺抗生素的结构特征
α
β
指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环
发挥生物活性的必需基团