第八章 抗肿瘤药

第八章抗肿瘤药

一、概念

1、抗肿瘤药;是指抗恶性肿瘤的药，又称抗癌药。

2、恶性肿瘤：一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，细胞异常增殖引起。

3、抗肿瘤药的作用机制：通过抑制DNA合成所必须的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必须的代谢途径，导致肿瘤细胞的死亡。

二、分类

抗恶性肿瘤药物按作用机制分类

（一）干扰核酸生物合成的药物

抗嘌呤药、抗嘧啶药、抗叶酸药、核苷酸还原酶抑制剂、DNA多聚酶抑制剂

（二）破坏DNA结构和功能的药物

烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。

（三）嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，

如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。

（四）影响蛋白质合成的药物

如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。

（五）影响体内激素平衡的药物

如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。

第一节生物烷化剂

生物烷化剂，也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类

一、作用机理：在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子失活，阻碍其正常生理功能。

缺点：烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常细胞也产生抑制，产生严重的副反应，易产生耐药性。

二、烷化剂的分类

目前该类药物，按化学结构分为：氮芥类、乙撑亚胺类、亚硝基脲类、甲磺酸酯及多元醇类、金属铂类配合物

（一）氮芥类（发现源于芥子气）

作用机制：烷基化部分是抗肿瘤的功能基

载体部分的改变可改善药物在体内的药代动力学性质

根据载体的不同可分为脂肪氮芥和芳香氮芥

（1）脂肪氮芥类

作用机制：氮原子碱性较强，β-氯原子可离去，生成高度活泼的乙撑亚胺离子成为亲电性的强烷化剂，与细胞成分的亲核中心起烷化作用。在DNA鸟嘌呤间进行交联时阻断DNA复

制，烷基化过程是SN2双分子亲核取代反应。强烷化剂，选择性差。

对其进行结构改造：通过减少氮原子上的电子云密度以降低其反应性，达到降低毒性的作用，但同时也降低了抗肿瘤活性。

a.盐酸氮芥*

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺，盐酸盐

性质：对皮肤、粘膜有腐蚀性（只能静脉注射，并防止外漏）

pH>7发生水解，失活，故制成盐酸盐，使pH在3.0~5.0

临床应用：用于恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤的化学治疗

缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择性差。

盐酸氮芥是最简单的脂肪氮芥

b.氧氮芥

氮原子上引入一个氧（吸电子），使N上电子云密度减少形成乙撑亚胺离子的可能性降低，所以烷基化能力降低，毒性及活性

（2）芳香氮芥

引入的芳环与N上孤对电子产生共轭，减弱了N的碱性。

作用机制：失去氯原子，形成碳正离子中间体，与亲核中心作用，属于SN1单分子亲核取代反应

1.苯丁酸氮芥瘤可宁

用其钠盐，水溶性好，易吸收

2. 美法仑溶肉瘤素

引入氨基酸，以期达到靶向作用

3. 氮甲*

降低毒性，提高作用选择性

（3）环磷酰胺（癌得星）*

命名：P-[N，N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物

物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不稳定，遇热易分解

作用机制：在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，以此为目的合成含磷酰胺基的前体药物。在肿瘤组织中被磷酰胺酶水解成“磷酰氮芥和丙烯醛”具有高烷化剂功能。而正常组织代谢为羟基代谢物，无毒性。由于磷酰基吸电子作用，N上吸电子作用降低，降低了N 的亲核性，降低N的烷基化能力，使毒性比其他氮芥小。

（二）乙撑亚胺类

塞替派

（三）亚硝基脲类（有较强的亲脂性）

卡莫司汀(作用：链间封锁)

（四）磺酸酯及卤代多元醇类

白消安，又叫马利兰

5、金属铂配合物

顺铂（又称顺氯铂氨）

第二节抗代谢抗肿瘤药物

一、分类

•嘧啶拮抗剂（包括尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物）

•嘌呤拮抗剂_x000D_•叶酸拮抗剂

二、作用机制：通过抑制DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。

抗代谢药物仍以杀死肿瘤细胞为主。但其选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性。

三、特点：

抗代谢药物的抗瘤谱相对烷化剂较窄。

由于抗代谢药物的作用点各异，交叉耐药性较少。

抗代谢药物结构上与代谢物很相似，大多数抗代谢物正是将代谢物的结构作细微的改变而得的。

（一）嘧啶类拮抗物

机制：靠抑制嘧啶合成来抗癌

嘧啶胞嘧啶（C）尿嘧啶（U）胸腺嘧啶（T）

1、尿嘧啶衍生物

氟尿嘧啶

•本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，mp.281-284。C；微溶于水，不溶于氯仿

在强碱中不稳定，在亚硫酸钠水溶液中也不稳定。本品为广谱抗肿瘤药，是治疗实体瘤的首选药物，对消化道癌和乳腺癌效果好。

2、胞嘧啶衍生物

拟胞嘧啶代谢物，掺入DNA，使DNA合成中断，死亡。

代表;

盐酸阿糖胞苷

（二）嘌呤拮抗剂

作用机制：与次黄嘌呤抢夺酶结合位点，抑制嘌呤合成。

嘌呤腺嘌呤鸟嘌呤