第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
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药物抗肿瘤药
抗肿瘤药的分类
• 按作用靶点分类: • 以DNA作为作用靶点的药物 • 以有丝分裂过程作为作用靶点的药物 • 影响蛋白质合成的药物
• • • • • • • • 分 类
• • •
按其作用原理和来源可分为
生物烷化剂
氮芥类 乙撑亚胺类 （化 学） 亚硝基脲类 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 （作用机理） 嘌呤拮抗剂 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 植物药有效成份
恶性肿瘤
•多为侵袭性生长
•生长较快，常无止境 •边界不清，常无包膜 •通常与正常组织差别较大 •有侵袭与蔓延现象
•多有转移
•治疗不及时，常易复发
浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征
恶性肿瘤根据发生部位不同
• • • • 癌 肉瘤 母细胞瘤 白血病
治疗方法
• 手术治疗 • 放射治疗 • 药物治疗(化疗)
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
• 肿瘤
• 特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成 肿块
肿瘤按生长特性分类
• 主要是根据肿瘤生长的方式、速度、有 无转移组织结构，以及对机体的危害 程度等多方面的情况来区分的
• 良性肿瘤 • 恶性肿瘤
良性肿瘤
• • • • • • • 往往膨胀性或外生性生 增殖慢 边界清晰，常有包膜 质地与色泽接近正常组织 一般不侵袭 不转移 完整切除，一般不复发
（来源)
抗代谢药物
其
它 类
§1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
• 生物烷化剂又称烷化剂 • 为一类使用最早的抗肿瘤药
抗肿瘤药物(专业知识值得参考借鉴)
抗肿瘤药物(专业知识值得参考借鉴)一概述抗肿瘤药物为治疗肿瘤疾病的一类药物。
国际上临床常见的抗肿瘤药物约80余种，大致可分为以下6类：细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物、其他类药物、辅助药。
肿瘤的治疗是一项综合工程，需要手术、放射治疗、内科治疗结合，才能达到提高治愈率和改善患者生活质量的目的。
治疗肿瘤的方法包括手术切除、放疗、细胞毒性药物化疗、激素调控以及生物治疗等。
肿瘤化疗的期望要求是高疗效、少抗药性、轻毒副作用。
抗肿瘤药的治疗指数小而毒副作用强，联合应用会更有效，会起到协同效应。
如果联合用药有不同的作用机制，且主要毒副作用不交叉重叠，疗效会更好。
二适用范围1.对某些全身性肿瘤如白血病、绒毛膜上皮癌、恶性淋巴瘤等作为首选方法，在确诊后应尽早开始应用。
2.对多数常见的肿瘤如骨及软组织肉瘤、睾丸肿瘤、消化道癌、肺癌和乳腺癌等可在术后作为辅助或巩固治疗。
3.对晚期肿瘤作为姑息治疗以减轻患者的痛苦，延长寿命。
4.对某些表浅肿瘤如皮肤癌等可试行局部治疗，部分可以治愈。
5.多种抗肿瘤药还具有免疫抑制作用，可用于治疗某些自体免疫性疾病。
还可用于防止器官移植的排异反应。
三不良反应抗肿瘤药物的急性或亚急性反应指在用药后当时和疗程内出现的过敏、恶心呕吐、腹泻、血象和肝肾功能变化、手指麻木、皮疹、手足综合征和脱发等。
长期不良反应指在停药后甚至停药多年后出现的不良反应，如神经毒性、造血功能障碍、间质性肺炎、心脏毒性、皮肤色素沉着、内分泌失调、畸胎、继发第二肿瘤、免疫抑制、不育等，部分药物还有特殊毒性反应。
四注意事项1.治疗前所有患者必须有病理或者细胞学诊断，抗肿瘤药物不能做诊断性治疗或安慰剂。
2.化疗前完成常规化验与评估，确认患者能够耐受化疗。
对于年老体弱、既往已经接受过多次放化疗、肝肾功能异常、重度贫血或骨髓抑制、营养不良、多发骨转移、肾上腺皮质功能不全、心肌病变、有发热、感染或其他并发症等患者，可能难以耐受化疗的不良反应，需暂缓化疗或选择其他的治疗方式。
药物化学第七章抗肿瘤药
Cl NH3 Pt
Cl NH3
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28
铂类配合物的构效关系
SAR
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29
第七章:抗肿瘤药 合成：
Cl Cl
Cl
Pt
K 2
Cl
Cl Cl
N 2H 4.H Cl 或 K 2C 2O 4
第一节 生物烷化剂 顺铂
Cl Cl Pt K 2
Cl Cl
N4H A,cK l C pH =4
H 3N
机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。 非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。
理化性质：
1. 含有一个结晶水时为白色结晶或结晶性粉末，失去 结晶水后即液化。
2. 在乙醇中易溶，在水或丙酮中溶解，水溶液不稳定。
药理作用：
广谱抗肿瘤药物。主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞 白血病，多发性骨髓瘤，肺癌，神经母细胞瘤等治疗。
有乙醚样特臭的四氢呋喃。
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24
第七章:抗肿瘤药
❖ 白消安
第一节 生物烷化剂 白消安
吸收与代谢：
本品口服吸收良好，吸收后迅速分布到各组织中去。在 体内甲磺酸酯经代谢后生成甲磺酸的形式自尿中缓慢排 出。
药理作用：
主要用于治疗慢性粒细胞白血病。主要不良反应为消化 道反应及骨髓抑制。
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Cl
Pt
H 3N
Cl
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30
3. 铂类化合物
其他铂类配合物
H 3 N
C l
P t
H 3 N
C l
Cisplatin
O
H 3 N
O
P t
H 3 N
O
O
Carboplatin
药物化学-抗肿瘤药
为研究提供了新的方向和新的作用靶点
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
发生、浸袭、转移机制
细胞增殖动力学的研究
细胞周期中不同时期对药物敏感性不同， 为临床采用联合用药和设计合理的治疗方 案提供了依据。
一、细胞毒性抗肿瘤药
烷化剂 攻击肿瘤的所有细胞，不管它们是静止期或分裂 期。这类药物以各种方式缠绕肿瘤细胞DNA，以阻止其复 制。
• 致癌因素包括:
• 机械刺激 • 化学致癌物 • 放射线照射 • 病毒感染
• 家族遗传 • 激素刺激 • 饮食
Risk Factors of Cancer
Heredity（遗传） Age （年龄） Chemical Agents （化学品） Tobacco （香烟） Alcohol （酒精） Diet （食物） Environmental （环境）
恶性肿瘤
在我国死亡率第一位。 据卫生部统计，近几年中国每年新增肿
瘤病人200万人，死亡130多万人，目前 全国肿瘤患者总数约为450万人左右， 并有逐年增高趋势。
二十世纪三大死因
结核---40年代后迅速下降 心脑血管
心血管 脑血管
肿瘤
持续上升
肿瘤的治疗方法
放射治疗---杀死肿瘤细胞
周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨 喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇
三、常见癌症
肺癌：吸烟 胃癌：亚硝基盐 肝癌：B型肝炎病毒 食管癌： 大肠癌： 直肠癌 膀胱癌：芳香族化合物
进击与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的 酶类）中含有丰富电子的基团如（NH3，-SH，OH， -COOH，-PO3）进行亲电反应共价结合
药物化学-7抗肿瘤药【优质PPT】
pH>7发生水解，失活，故制成盐酸 盐，使pH在3.0~5.0
临床应用：主要治疗淋巴肉瘤和何杰金氏病
缺点：抗瘤谱窄，毒性大，不能口服，选择 性差。
2021/9/8
6
一、氮芥类
作用机制： 氮芥类化合物分子由两部分组成 ❖ 烷基化部分是抗肿瘤的功能基 ❖ 载体部分的改变可改善药物在体
内的药代动力学性质 ❖ 根据载体的不同可分为脂肪氮芥
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三、亚硝基脲类
5.氯脲霉素
链佐星的N位甲基取代成为β-氯乙基，
活性相似，毒副作用更小，尤其对骨髓的抑制
副作用更小
OH
HO
O
HO
Cl
HN OH
NN O
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O
24
四、甲磺酸酯及多元醇类
❖ 非氮芥类烷化剂
❖ 特点：甲磺酸酯易离去，生成碳正离子
1.白消安（又名马利兰）*代表药
❖ 也称烷化剂，抗肿瘤药中使用最早的一类。 作用机理： ❖ 在体内形成缺电子活泼中间体，及其它有活泼亲电
基团的化合物，与生物大分子（DNA，RNA或酶） 中含有丰富电子的基团，亲电共价结合，使大分子 失活，阻碍其正常生理功能。 缺点： ❖ 烷化剂属细胞毒作用，故而对其它增生较快的正常 细胞也产生抑制，产生严重的副反应。 ❖ 易产生耐药性
物理性质：白色结晶，乙醇中易溶，水中溶解度 不大，且不稳定，遇热易分解
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一、氮芥类
设计原理：引入环状磷酰胺内酯，有两个考虑
1. 肿瘤细胞内的磷酰胺酶的活性高于正常细胞， 利用前体药物起到靶向作用。
2. 磷酰基吸电子作用，降低N 上电子云密度， 从而降低烷基化能力。
第七章抗肿瘤药
（二）盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)
H2N N N HO O OH HO O
结构特点：
含有嘧啶酮结构和 阿拉伯呋喃糖的结构， 易水解失效
——胞嘧啶衍生物
1、作用机制
本品在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷(Ara-CTP)， 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合 成，抑制细胞的生长。 2、临床用途 用于治疗急性粒细胞白血病和抗病毒的作用 3、给药方式 ——静脉连续滴注给药
4、合成
Cl
O O O H
KF AcNH2
F NaO O O
F
O
O
HCOOC 2H5 CH3ONa
F
O
O
NH O NH 2
CH3ONa
OH N O N F HC l H2 O HN O
O F N H
CH3OH
5、结构类似物
O HN O O N N H F
5-FU的前体药物
卡莫氟(Carmofur)
4、类似物
卡铂(Carboplatin)
O H3N H3N Pt O O O
治疗小细胞肺癌、卵巢癌，肾毒性比顺铂低
5、构效关系
中性络合物比离子 型络合物活性高
H3 N H3 N Cl Pt Cl
双齿配体代替单齿 配体，活性增加
(环)伯胺取代氨， 可以增加治疗指数 取代配体要有足 够快的水解速度
中心离子通常采用 dsp2(四边形), d2sp3 (八面体)杂化形式活 性高
本品是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制剂，该酶被抑制使 胸腺嘧啶脱氧核苷酸(TDRP)合成失败，从而抑制DNA 的合成，导致肿瘤细胞死亡
3、临床用途
本品是广谱抗肿瘤药，是治疗实体肿瘤的首选药物。 对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、结肠癌、直肠癌、胃癌 和乳腺癌、头颈部癌等有效，但可引起严重的消化道反 应和骨髓抑制等副作用
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
第七章 抗肿瘤药
N
N H
cytosine 6-aminopyrimidin-2(1H)-one
2-amino-1H-purin-6(7H)-one
Adenine 9H-purin-6-amine
脂肪氮芥：SN2，芳香氮芥： SN1
22
CH2CH2 R N CH2CH2Cl
Cl
quick -Cl
-
slow R N+ CH2CH2Cl X
4.丝状分裂期：M期，细胞一分为二
13
周期特异性药物 抗代谢药 长春碱类药物
S期(39%) DNA合成
G2期 (19%)DNA 合成后期 M期(2%)
无增殖力 细胞
周 期 非 特 异 性 药 物
死亡
烷化剂 抗肿瘤 抗生素
G1期(40%) DNA合成前期
静止期 (G0)
增殖细胞群 （使肿瘤增大） 对药物敏感
31
CH2CH2Cl HOOC 3 N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
N HOOC NH2
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
32
CH2CH2Cl N HOOC NH O H CH2CH2Cl
Formylmelphalan氮甲
我国首创美法仑的甲酰化物，又名氮甲
4
恶性肿瘤
Major Human Cancer Types
Glioma神经胶质瘤
Head & Neck
Lung Liver Renal Colorectal 结肠直肠 Bladder Prostate 膀胱 前列腺 Breast Esophagus食道 Gastric胃 Pancreatic胰腺 Ovarian 卵巢 Cervical宫颈
药物化学抗肿瘤药专家讲座
药物化学抗肿瘤药
第28页
二.乙烯亚胺类:
NH
乙烯亚胺离子是脂肪族氮芥类药品活性中间 体
基于上述机理, 合成了一些含乙撑亚胺结构 化合物
药物化学抗肿瘤药
第29页
塞替哌(Thiotepa) S
P
N N
N
1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶
药物化学抗肿瘤药
第30页
结构特点
硫 代 磷 酰 基（ 酯 溶 性 大 ， 对 酸 不 稳 定 ） S
水溶液(2%)在pH4.0~6.0时, 磷酰胺基不稳 定, 加热时更易分解, 而失去生物烷化作用
O O
P N
NH
药物化学抗肿瘤药
Cl Cl
H3N+
O
O -O
P
N
Cl H N+
H
Cl
+
O
O N
P
O-
H
Cl Cl
H N+ H
H3N+
Cl
Cl
+ O
O -O
P
O-
第24页
合成
OH
H N
OH
O
O
Cl
P
N
Cl
第6页
生物烷化剂分类
按化学结构分为: 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法
仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 : 顺铂 卡铂 三嗪和肼类:
药物化学抗肿瘤药
第7页
一、氮芥
烷基化部分
R N
载体部分
Cl Cl
烷基化部分: 双(β-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性功效基
内磷酰胺基
药综备考药物化学知识点 抗肿瘤药
第一节概述1、肿瘤分类良性肿瘤：瘤→包在荚膜内，增殖慢，不转移恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能转移癌，上皮组织引起的恶性肿瘤，如皮肤、神经组织、消化道组织；肉瘤，中胚层组织；母细胞瘤，胚胎细胞、神经细胞、未成熟组织2、抗肿瘤药分类直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物盐酸氮芥、环磷酰胺、塞替派、丝裂霉素C、白消安、卡莫司汀、达卡巴嗪、丙卡巴肼、顺铂、喜树碱、多柔比星、博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱干扰DNA和核酸合成的药物氟尿嘧啶、阿糖胞苷、疏嘌呤、甲氨蝶呤抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物秋水仙碱、长春碱、紫杉醇干扰肿瘤信号传导的药物蛋白激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂其他抗肿瘤药物端粒和端粒酶抑制剂、激活天然的抑癌基因P53、诱导分化剂、抗肿瘤疫苗第二节直接作用于DNA的药物1、作用于DNA药物的分类烷化剂氮芥类：盐酸氮芥、环磷酰胺；乙撑亚胺类：亚胺醌、丝裂霉素C；甲磺酸酯：白消安；亚硝基尿类：卡莫司汀；三氮烯咪唑类：达卡巴嗪；肼类：丙卡巴肼金属铂配合物顺铂、卡铂作用于DNA拓扑异构酶药物TopoⅠ:喜树碱；TopoⅡ：多柔比星、柔红霉素博来霉素、放线菌素D、高三尖衫酯碱2、烷化剂该类药物在体内形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子（DNA、RNA、酶）中富含电子的基团（-NH2、-OH、疏基、-COOH、磷酸基等）发生共价结合，使DNA分子丧失活性或发生断裂3、烷化剂的各类（一）氮芥类（1）作用机理通过和DNA上鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（T）碱基发生烷基化，产生DNA链内、链间交联或DNA蛋白质交联而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂（2）脂肪族类与芳香族类作用的区别★脂肪族类其N上电子云密度较大，碱性较强，在游离状态或生理状态下易与β位的Cl作用生成高度活泼的氯丙啶鎓，为亲电性的强烷化剂，极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应。
其烷化历程为双分子亲核取代反应（SN2），反应速度取决于烷化剂和亲核中心的浓度。
07第七章.抗肿瘤药ppt
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； ·恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂： 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合（烷基 化），使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改 变基本代谢物的结构，使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑 制酶的催化作用；或干扰基本代谢物 的被利用，形成伪生物大分子，导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents 第一节 生物烷化剂 第二节 抗代谢药物 第三阶 抗肿瘤抗生素 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍 生物 第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
•肿瘤（Tumor） 是机体在各种致癌因素 作用下，局部组织的某一个细胞在基因水 平上失去对其生长的正常调控，导致其克 隆性异常增生而形成的新生物。 •一般将肿瘤分为良性和恶性两大类。 。 ·良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵 入周围组织，即不转移，对人体健康影 响较小； ·恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织， 潜在的危险性大。
四 磺酸酯类
• 白消安 属于非氮芥类烷化剂
• 甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与 DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。 主要用于治疗慢性粒细胞白血病。 • 双功能烷化剂。 • 主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射 治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
五 金属铂配合物
抗代谢药物
抗代谢药物
• 抗代谢药物 抑制DNA合成，致 肿瘤细胞死亡。 • 烷化剂： 与生物大分子中的 富电子的基团发生 共价结合（烷基 化），使其丧失活 性的药物。
vs
烷化剂
药物设计原理
• 代谢拮抗----采用电子等排的原理，改 变基本代谢物的结构，使其与基本代 谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑 制酶的催化作用；或干扰基本代谢物 的被利用，形成伪生物大分子，导致 致死合成。 • 肿瘤是异常增殖的细胞;抑制DNA合成 中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及核苷的 利用，从而抑制肿瘤细胞生存和复制.
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
最新[ppt]第七章抗肿瘤药一、概述肿瘤(cancer可以分为良性肿瘤幻灯片课件
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CH2CH2Cl
HOOC 3
N CH2CH2Cl
Chlorambucil 苯丁酸氮芥
在芳酸侧链上可引入天然载体， 如氨基酸，尿嘧啶、甾体等，以期 提高肿瘤部位的浓度和亲和性。开 发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美 法仑，溶肉瘤素)。
HOOC NH2
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Melphalan美法仑
CH2CH2Cl
quick
CH2CH2 Cl
Ar N
X-
CH2CH2X
slow Cl-
CH2CH2+ Ar N
CH2CH2X
quick
CH2CH2X
Ar N
X-
CH2CH2X
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择N CH2CH2Cl
双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
O CH2CH2Cl Me N
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Hydrochloride Mechlorethaminoxide,氧氮芥
氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
HOOC NH
O
CH2CH2Cl N
CH2CH2Cl
Fo rm ylm elp ha la n氮 甲
我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红 色。
抗肿瘤药烷化剂
03
降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
02
2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
2.脂肪氮芥----结构改造
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。
2.1 氮芥结构改造-3
2.脂肪氮芥----结构改造
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
2.2 芳香氮芥作用机理
脂肪氮芥----结构改造 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
顺铂 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)
3. 用途及不良反应
消化道反应及骨髓抑制
不良反应：
用途：
治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗
顺铂
五、金属铂配合物
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
降低毒性 –减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
02
2.脂肪氮芥----结构改造
2.氮芥结构改造
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
2.脂肪氮芥----结构改造
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物 临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。
2.1 氮芥结构改造-3
2.脂肪氮芥----结构改造
③ 氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺是目前广泛应用的氮芥类药物 。
2.2 芳香氮芥作用机理
脂肪氮芥----结构改造 芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。
顺铂 顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。 微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
作用机制： 顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)
3. 用途及不良反应
消化道反应及骨髓抑制
不良反应：
用途：
治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗
顺铂
五、金属铂配合物
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。 治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。 缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
第7章 抗肿瘤
Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂
Me Me N N
N N
H N
HN N O
伊马替尼 Gleevec
37 38
表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂
• 吉非替尼（Gefitinib)
O N O MeO N N N F Cl
血管生长因子受体（VGFR）抑制剂 • 阿瓦斯丁 (Avastin、bevacizmnab） Genetech公司，2004年
22
2. 作用于Topo II的抗肿瘤药物
（1）放线菌素D (Dactinomycin D)
（2）蒽醌类抗肿瘤药物
O OH O OH OH OMe O OH O O NH2
O Me O Me N O
环肽
Me
环肽 O NH2
OH
多柔比星 (阿霉素, Doxorubicin)
23 24
（3）鬼臼毒素类药物
R N
CH2CH2X CH2CH2Y
X, Y = -NH2, -OH, -SH
O
HN O N NH2
N N H N
NH NH2
胞嘧啶
鸟嘌呤
11
12
环磷酰胺的代谢 环磷酰胺 （cyclophosphamide）
NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O .H2O
NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 环磷酰胺 O 正常细胞 NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 4-酮基环磷酰胺 HO NH CH2CH2Cl P N CH2CH2Cl O O 4-羟基环磷酰胺
1. 作用于Topo I的抗肿瘤药物
R2 R1 N Et 喜树碱 R1 = H, R2 = H, R3 = H R1 = OH, R2 = H, R3 = H
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第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
喜树碱极其10-羟基喜树碱
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists)
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第七章抗肿瘤药一概述 肿瘤可以分为
2020/12/5
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•芳香氮芥的作用机理：氮原 子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为SN1亲核取代 反应，反应速度取决于亲核试 剂的浓度。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
•嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外， 还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 白消安在碱性条件下水 解成丁二醇，再脱水生成乙醚 样特臭的四氢呋喃。口服效果 好，对慢性白血病效果较好。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
二溴甘露醇（mitobronitol， DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能 通过血脑屏障。
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受 合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以 使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成 了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增 加了药物的水溶性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
色。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 在芳酸侧链上可引入天然载 体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等， 以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 •
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。
卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤
细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮
芥等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干
扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes)
主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
合成：
喜树碱极其10-羟基喜树碱
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists)
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第七章抗肿瘤药一概述 肿瘤可以分为
2020/12/5
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•芳香氮芥的作用机理：氮原 子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为SN1亲核取代 反应，反应速度取决于亲核试 剂的浓度。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
•嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外， 还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 白消安在碱性条件下水 解成丁二醇，再脱水生成乙醚 样特臭的四氢呋喃。口服效果 好，对慢性白血病效果较好。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
二溴甘露醇（mitobronitol， DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能 通过血脑屏障。
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受 合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以 使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成 了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增 加了药物的水溶性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
色。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 在芳酸侧链上可引入天然载 体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等， 以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 •
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。
卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤
细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮
芥等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干
扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes)
主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
合成：