第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
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第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3rew
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第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物
(因掺入较快)，以氟原子代替氢 原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又 问世了一些衍生物，如卡莫氟 (Carmofur)。是5-FU的前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•卡莫司汀
第七章抗肿瘤药一概述 ห้องสมุดไป่ตู้瘤可以分为
2020/12/5
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists)
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤
细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮
芥等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes)
主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受 合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以 使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成 了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增 加了药物的水溶性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。
•嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外， 还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。
卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 在芳酸侧链上可引入天然载 体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等， 以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 •
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 白消安在碱性条件下水 解成丁二醇，再脱水生成乙醚 样特臭的四氢呋喃。口服效果 好，对慢性白血病效果较好。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
喜树碱极其10-羟基喜树碱
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中 巯基化合物和酸性介质选择性分解。释 放出6-MP。
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3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists)
叶酸为核酸生物合成的重要代 谢物，也是红细胞发育生长的重要 因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白 细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解 急性白血病。主要有甲氨喋呤 (Methotrexate)。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
主要是： 多肽类：博来霉素、平阳霉素 蒽醌类：多柔霉素、米托恩醌
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
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5. 植物有效成分 主要是天然物及其结构修饰产物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
紫杉醇类抗肿瘤作用机理 是通过诱导和促使微管蛋白聚 合成微管，同时抑制所形成微 管的解聚，产生稳定的微管束。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
色。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
合成：
•氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮， 用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基 化。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现， 甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安（busulfan）具有4个次甲基， 是双功能（两侧）烷化剂，具有很 强的烷化性质，可使DNA中的N交联， 也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
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第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
二溴甘露醇（mitobronitol， DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能 通过血脑屏障。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•芳香氮芥的作用机理：氮原 子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为SN1亲核取代 反应，反应速度取决于亲核试 剂的浓度。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干
扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3rew
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3.1 嘧啶类(Pyrimidine Antagonists) 首先是尿嘧啶的拮抗物
(因掺入较快)，以氟原子代替氢 原子，得氟尿嘧啶(5-FU)。后又 问世了一些衍生物，如卡莫氟 (Carmofur)。是5-FU的前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.4 亚硝基脲类
具有β-氯乙基亚硝基脲，代表 药物有卡莫司汀，脂溶性好，易通过血 脑屏障，用于脑肿瘤。但本品出现骨髓 抑制时间很长(6-8w)。 由于N-亚硝基 的存在，使N-CO键不稳定。产生亲核中 心与DNA烷基化。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•卡莫司汀
第七章抗肿瘤药一概述 ห้องสมุดไป่ตู้瘤可以分为
2020/12/5
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
抗肿瘤药主要是指抗恶性 肿瘤药，又叫抗癌药。癌症的 死亡率仅次于心脑血管疾病， 居第二位。目前肿瘤的治疗有 手术，放疗和化疗。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
全世界癌症总人数约超过 600万。我国，每年新增120万， 死亡约90万。发病最高的是胃 癌，依次为肺癌，肝癌和乳腺 癌等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.2 嘌呤类(Purine Antagonists)
腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA 的重要组分，次黄嘌呤是二者生 物合成的重要中间体。嘌呤类主 要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。 干扰代谢。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1. 烷化剂(Alkylating) 以共价键与DNA交联，
干扰DNA合成或转录。所以又叫 生物烷化剂(Bioalkylating agents)。它除对DNA外，对酶系 统及糖代谢也有影响。导致细胞 因复制受阻而死亡。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
作用于迅速分裂的肿瘤细 胞比正常细胞强得多，所以烷 化剂可以控制肿瘤。属于细胞 毒类。一般对造血及免疫功能 毒性大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
普通氮芥，选择性差，毒性大。
考虑做成甾体药物或插入天然产物分
子，如氨基酸，尿嘧啶，激素(肿瘤
细胞存在甾体激素受体)等。所以氮
芥类药物可以分为脂肪氮芥，芳香氮
芥，氨基酸氮芥，多肽氮芥和杂环氮
芥等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
脂肪氮芥的作用机理：为SN2 亲核取代反应，DNA等是亲核试剂， 烷化剂的α-碳是亲核中心。反应速 度取决于烷化剂和亲核试剂的浓度。 由于N的碱性强,这类药物是强烷化 剂，作用强，但选择性也差。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
2. 金属铂络合物(Platinum Complexes)
主要是铂络合物类。这类药物进 入肿瘤细胞，水解后呈羟基化物，该 化合物与DNA的两个鸟嘌呤碱基N7络合 呈五员环，破坏了DNA的双螺旋结构， 进而丧失复制能力。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
反式铂络合物无生物活性。 代表药物：
1.2 乙撑亚胺类(Aziridines) 受氮芥的作用机理的启发，
合成了一系列乙撑亚胺衍生物。在 脂肪氮芥的生物转化过程中是通过 乙撑亚胺活性中间体发挥作用的。 为降低反应性，N上用强的吸电子 基团。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•赛替哌。含有体积较大的硫代磷酰 氨基（为降低反应性）。赛替哌用 于多种肿瘤，副作用小。可以注射 到肿瘤组织中，为膀胱肿瘤的首选 药物。代谢成替哌后起作用。
硫嘌呤(6-Mercaptopurine), 耐药，起效慢，溶解度不好。受 合成胰岛素启发，亚硫酸钠可以 使-S-S-断裂形成-S-SO3-而合成 了磺硫嘌呤钠(Tisupurine),增 加了药物的水溶性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
肿瘤组织pH低，且巯基化合物含量 高。所以磺硫嘌呤钠遇酸或含巯基 化合物发生分解，生成硫嘌呤, 而 发挥药效，毒性低。
•嘧啶的拮抗物成为胸腺 嘧啶合成酶的抑制剂
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
胞嘧啶(Cytosine)衍生物有： 盐酸阿糖胞苷(Cytarabine), 系糖 的部分发生改变，以阿拉伯糖代替 正常的核糖或去氧核糖。本品口服 吸收差，通常静注连续给药。此外， 还有环胞苷(Cyclocytidine), 氮杂 胞苷(Azacitidine)等。
顺铂(Cisplatin),对睾丸癌和 卵巢癌有效。
卡铂(Carboplatin)等，腹腔给 药。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
SAR（略）: a. 中性络合物比离子型络合物具 有更高的活性； b. (环)伯胺取代氨，可以增加治 疗指数； c. 双齿配体代替单齿配体后，难 以异构化，活性增加
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 在芳酸侧链上可引入天然载 体，如氨基酸，尿嘧啶、甾体等， 以期提高肿瘤部位的浓度和亲和性。 开发了苯丙氨酸氮芥(Melphalan, 美法仑，溶肉瘤素)。 •
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•我国又首创其甲酰化物，又名氮甲， 在稀盐酸中加茚三酮试剂加热后显红
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 使S原子双烷基化，生成环状硫 化物，分解成四氢噻吩和2-氨基丙烯 酸，进而分解成3-羟基四氢噻吩-1， 1-二氧化物和丙酮酸。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 白消安在碱性条件下水 解成丁二醇，再脱水生成乙醚 样特臭的四氢呋喃。口服效果 好，对慢性白血病效果较好。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
喜树碱极其10-羟基喜树碱
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
熟悉烷化剂的分类及作用 机理，熟悉各类药物的发展。 掌握代表药物环磷酰胺以及它 的合成，利用其代谢原理如何 解释其作用选择性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
掌握噻替哌、白消安、卡 莫司汀及其合成，熟悉洛莫司 汀。熟悉顺铂类药物并掌握其 构效关系，掌握顺铂和卡铂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 生成的R-S-SO3Na可被肿瘤细胞中 巯基化合物和酸性介质选择性分解。释 放出6-MP。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
3.3 叶酸类(Folic acid Antagonists)
叶酸为核酸生物合成的重要代 谢物，也是红细胞发育生长的重要 因子，用于抗贫血。叶酸缺乏，白 细胞减少，所以其拮抗剂用于缓解 急性白血病。主要有甲氨喋呤 (Methotrexate)。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
d. 取代配体要有足够快的水解速 度，但也要兼顾药物的稳定性。
e. 中心离子通常采用dsp2(四边形), d2sp3(八面体)杂化形式。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第二节. 抗代谢药物 通过抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌
呤、嘧啶及嘧啶核苷酸途径，从而抑制 肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途 径，导致肿瘤细胞的死亡。因为肿瘤细 胞代谢生长快，理论上讲不影响正常细 胞，但对增殖较快的骨髓和消化道黏膜 有一定毒性。
主要是： 多肽类：博来霉素、平阳霉素 蒽醌类：多柔霉素、米托恩醌
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
5. 植物有效成分 主要是天然物及其结构修饰产物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
紫杉醇类抗肿瘤作用机理 是通过诱导和促使微管蛋白聚 合成微管，同时抑制所形成微 管的解聚，产生稳定的微管束。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•双β氯乙氨基形成一个高度活泼的乙 撑亚胺离子。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•氮氧化物(氧氮芥)可还原成氮芥。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
另一种修饰法是对R进行变换。 R 与N上的电子形成共轭，减弱N的碱 性。 芳香氮芥的构效关系表明，羧基与 苯相差3个碳为好，因此开发了苯 丁酸氮芥，对淋巴细胞白血病，卵 巢癌有疗效。
色。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
此外，环磷酰胺 (Cyclophospha-mide)，在N处接 一吸电子的环磷酰胺内酯，在肿 瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于 正常组织，可被分解成去甲氮芥， 选择性好，毒性小，系前体药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•它的同型物异环磷酰胺(Isosfamide) 毒性小于前者。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
合成：
•氨基乙醇与脲反应，生成α-恶唑烷酮， 用氨基乙醇开环，二氯亚砜氯代，亚硝基 化。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.3 甲磺酸酯类和卤代多元醇类
在有机合成的烷化反应中发现， 甲磺酸酯可以使C-O键变得活泼。白 消安（busulfan）具有4个次甲基， 是双功能（两侧）烷化剂，具有很 强的烷化性质，可使DNA中的N交联， 也可与蛋白质或氨基酸的-SH反应。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 还有一种卤代多元醇类。 必需在机体内脱HX，转化成 活性很强的环氧化物之后再 起作用，可以想象，其作用 相对比较柔和。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
二溴甘露醇（mitobronitol， DBM），二溴卫矛醇（mitolactol， DBD）等。 脱水卫矛醇（dianhydrogalactiol， DAG）比二溴卫矛醇强三倍，并能 通过血脑屏障。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
目前对肿瘤的病因和发病机 制尚未完全阐明，也无特效药物， 但上述三种方法联合使用，有些 肿瘤可以治愈。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
50年代 烷化剂和抗代谢物； 60-70年代 抗生素， 生物碱，金 属络合物 80年代之后，生物效应调节剂如白 细胞介素，多肽，多糖和单抗等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 作用：大多数是通过和DNA上 的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基，产生DNA 链内，链间相联或交联，或者DNA 与蛋白质交联而抑制DNA合成，阻 止细胞分裂。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
烷化剂的种类： 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及多元醇类 亚硝基脲类等。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
1.1 氮芥类(Nitrogen Mustards) 硫芥用于战争，后发现
毒性较小的氮芥可以作为药物。 分子结构可以分为载体和药效团 两部分。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•载体部分用以改善药物在体内 的吸收、分布和提高药物的稳 定性，对药物选择性，活性， 降低副作用关系很大。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的代谢: 因正常组织酶参与代
谢解毒，导致其较高的选择性。 借助于正常组织酶促反应去毒 作用而实现。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
环磷酰胺的合成： 以二乙醇胺为原料，氯化
亚砜或三氯氧磷氯化，再与3丙醇胺缩合，水化得产品。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
•芳香氮芥的作用机理：氮原 子的碱性减弱，导致第一步反 应速度变慢，为SN1亲核取代 反应，反应速度取决于亲核试 剂的浓度。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
发展：最早应用于临床的叫氮 芥，活性强，毒性也大。氮芥在碱 性水溶液中水解失活（P208）。只 对淋巴瘤有效，不能口服。结构修 饰的方向是减少N原子上的电子云 密度，降低活性来提高其选择性， 减少毒性。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
• 不可拟的和二氢叶酸还原酶结合， 使二氢叶酸难以转化为四氢叶酸，从而 影响附酶F生成。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为
第三节. 抗肿瘤抗生素（略） 作用于DNA或嵌入DNA，干
扰模板的功能。为细胞周期非 特异性药物。
第七章抗肿瘤药一概述肿瘤可以分为