第八章生物化学

第八章核苷酸代谢

[教材精要与重点提示]

核苷酸是核酸的基本结构单位。核苷酸除了作为合成核酸的原料外，还具有多种生物学功能。如体内能量的利用形式(如A TP)；参与代谢与生理功能的调节(如cAMP、cGMP)；组成辅酶；作为活化中间代谢物(如UDP－葡萄糖)等。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。食物来源的嘌呤和嘧啶极少被机体利用，因此核苷酸不属于营养必需物质。

体内嘌呤苷酸合成有两条途径；从头合成和补救合成。从头合成是主要途径。天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位和CO2是嘌呤碱合成的元素来源。从头合成过程分两个阶段：首先合成次黄嘌呤核苷酸(1MP)，然后分别转变成AMP和GMP。反应从5磷酸核糖起始，经磷酸核糖焦磷酸(PRPP)、5磷酸核糖胺(PRA)等中间产物，生成IMP。从头合成过程受着精确的反馈调节。起始阶段的PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶可被产物IMP、AMP和GMP 等反馈抑制。反之，PRPP的增加可促进酰胺转移酶活性，加速PRA生成。利用现成的嘌呤碱或嘌呤核苷合成嘌呤核苷酸，称为补救合成或重新利用。腺嘌呤磷酸核糖转移酶(APRT)和次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)分别催化AMP、IMP和GMP的补救合成，由PRPP提供磷酸核糖。补救合成虽然量少，但也有重要生理意义。体内的脱氧核苷酸包括嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸是在各自相应的二磷酸核苷(NDP)水平上直接还原而生成的(N代表A、G、U、C等碱基)，由核糖核苷酸还原酶催化。嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸和叶酸的类似物，它们主要以竞争性抑制或‘以假乱真’的方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成代谢，进而阻止核酸及蛋白质的生物合成。肿瘤细胞的核酸及蛋白质合成十分旺盛，因此这些抗代谢物具有抗肿瘤作用。例如，6巯基嘌呤(6MP)是常用的嘌岭类似物，其结构与次黄嘌呤相似，在体内可转变成6MP核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成。氮杂丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。氨甲喋呤(MTX)是叶酸类似物，可抑制二氢叶酸还原酶活性，抑制四氢叶酸生成，从而阻断一碳单位在嘌呤核苷酸合成中的作用。嘌呤在体内分解代谢的终产物是尿酸，黄嘌呤氧化酶是催化尿酸生成的重要酶。嘌呤代谢异常，尿酸生成过多可导致高尿酸血症。别嘌呤醇的结构与次黄嘌呤相似，可抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸生成，治疗高尿酸血症。

嘧啶核苷酸从头合成的首步反应是CO2与谷氨酰胺在氨基甲酰磷酸合成酶II催化下生成氨基甲酰磷酸，后者经多步反应合成尿嘧啶核苷酸(UMP)。然后，UMP再转变成CTP和dTMP。四氢叶酸携带的一碳单位是合成胸苷酸的甲基来源。嘧啶核苷酸从头合成的调节酶是氨基甲酰磷酸合成酶n和天冬氨酸转氨基甲酰酶，它们受UMP和CTP的反馈抑制。此外，嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸均可抑制PRPP合成酶；当此二类核苷酸含量增加时，可使PRPP 合成减少，从而使二类核苷酸的合成均受到抑制。与嘌呤核苷酸一样，嘧啶核苷酸的抗代谢物是一些嘧啶、氨基酸或叶酸类似物，它们对代谢的影响及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物相似。例如，5—氟尿嘧啶(5—FU)的结构与胸腺嘧啶相似，在体内转变成FdUMP，抑制dTMP合成，进而抑制DNA合成。嘧啶核苷酸的分解代谢可产生p氨基酸。

[测试题]

一、名词解释

1．de novo synthesis of purine nucleotide

2．嘧啶核苷酸的补救合成

3．核苷酸合成的抗代谢物

4．feed－back regulation of nucleotide synthesis

二、填空题

5．核苷酸抗代谢物中，常用嘌呤类似物是_______；常用嘧啶类似物是_______。

6．嘌呤核苷酸从头合成的调节酶是_______和_______。

7．在嘌呤核苷酸补救合成中HGPRT催化合成的核苷酸是_______和_______。

8．核苷酸抗代谢物中，叶酸类似物竞争性抑制_______酶，从而抑制了酶，从而抑制了的生成。

9．别嘌呤醇是_______的类似物，通过抑制_______酶，减少尿酸的生成。

10．由dUMP生成TMP时，其甲基来源于，催化脱氧胸苷转变成dTMP的酶是_______ ,此酶在肿瘤组织中活性增强。

11．体内常见的两种环核苷酸是_______和_______。

12．核苷酸合成代谢调节的主要方式是_______，其生理意义是_______。

13．体内脱氧核苷酸是由_______直接还原而生成，催化此反应的酶是_______酶。

14．氨基蝶呤(MTX)干扰核苷酸合成是因为其结构与_______相似，并抑制_______酶，进而影响一碳单位代谢。

三、选择题

A型题

15．下列关于嘌呤核苷酸从头合成的叙述哪些是正确的?

A．嘌呤环的氮原子均来自氨基酸的。氨基

B．合成过程中不会产生自由嘌呤碱

C．氨基甲酰磷酸为嘌呤环提供氨甲酰基

D．由IMP合成AMP和GMP均由A TP供能

E．次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶催化IMP转变成GMP

16．体内进行嘌呤核苷酸从头合成最主要的组织

A．胸腺B．小肠粘膜C．肝D．脾E．骨髓

17．嘌呤核苷酸从头合成时首先生成的是

A．GMP B．AMP C．IMP D．ATP E．GTP

18．人体内嘌呤核苷酸分解代谢的主要终产物是

A．尿素B．肌酸C．肌酸酐D．尿酸E．β丙氨酸

19．胸腺嘧啶的甲基来自

A．N10－CHOFH4B．N5，N10=CH－FH4C．N5，N10－CH2－FH4

D．N5－CH3FH4E．N5－CH＝NHFH4

20．嘧啶核苷酸生物合成途径的反馈抑制是由于控制了下列哪种酶的活性?

A．二氢乳清酸酶B．乳清酸磷酸核糖转移酶

C．二氢乳清酸脱氢酶D．天冬氨酸转氨甲酰酶

E．胸苷酸合成酶

21．5－氟尿嘧啶的抗癌作用机理是

A．合成错误的DNA B．抑制尿嘧啶的合成

C．抑制胞嘧啶的合成D．抑制胸苷酸的合成

E．抑制二氢叫叶酸还原酶

22．哺乳类动物体内直接催化尿酸生成的酶是

A．尿酸氧化酶B．黄嘌呤氧化酶C，腺苷脱氨酸

D．鸟嘌呤脱氨酶E．核苷酸酶

23．最直接联系核苷酸合成与糖代谢的物质是

A．葡萄糖B．6－磷酸葡萄糖C．1－磷酸葡萄糖

D．1，6－二磷酸葡萄糖E．5－磷酸核糖