地中海贫血

β地中海贫血基因型
中间型β地贫： βE/βE (β+地贫纯合子β+/β+) βE/β28(β+地贫双重杂合子)
β地中海贫血基因型
重型β地贫 β0地贫纯合子(β0/β0) β41-42/β17 β17/β17 β0地贫与β+地贫双重杂合子(β0/β+) β41-42/β28
地贫筛查
地中海贫血的病理生理
正常红细胞
正常血红蛋白
结构： Hb=珠蛋白+血红素 血红素=原卟啉+Fe++ 珠蛋白=一对α类肽链+一对非α类肽链
1、总共4条肽链构成 2、只有由两条α类肽链和两条非α类肽链组成的四 聚体才是最稳定的。
功能：携带O2和CO2。
正常血红蛋白
正常血红蛋白
正常：α2β2
3.产前诊断可预防重症和中间型地贫患儿出 生，结合地贫筛查几乎可以阻断其出生。
4.绒毛活检和羊膜腔穿刺均可行地贫产前诊 断，但推荐羊膜腔穿刺。
5.无创性产前诊断是未来发展的方向。
25% 50% 25%
静止型α地贫
αα/ααTΒιβλιοθήκη Baidu
50%
50%
父母分别为β和α时？
正常：α2β2
α
β
α地贫：β4
β
β地贫：α4
α
α4或β4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血
β合并α地贫时
正常：α2β2
α地贫合并β地贫
α
α
α
β
β 地贫合并α地贫时，β链与α链仍保持平衡，贫血可能不严重
β地中海贫血
我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常 见的基因突变有6种：
β地中海贫血
我国已发现28种β珠蛋白基因异常，其中常 见的基因突变有6种：
β地贫：以临床贫血程度分级
重型β地贫：Hb在60g/L以下。 中间型β地贫：Hb60-100g/L之
间。 轻型β地贫：贫血但在100g/L以上。
正常
α-地中海贫血
α-地中海贫血
➢ α地贫主要是α珠蛋白基因簇片段缺失、核 苷酸插入或碱基的替代等导致的α珠蛋白合 成障碍。
（主要是基因片段缺失，少数是基因点突变）
缺失型α地贫 非缺失型α地贫（αCS、αQS 、αWS）
α-地中海贫血
➢ 根据α珠蛋白基因 缺失（突变）程度的不同 分型：
重型α-地贫（Hb Bart’s胎儿水肿综合症） 中间型α-地贫（HbH病） 标准型α-地贫（轻型α-地贫） 静止型α-地贫
小结
➢ 父母一方确认地贫，配偶需行基因检测 ➢ 父母为β地贫，需行产前诊断 ➢ 父母为α地贫，不一定行产前诊断，但需遗
传咨询 ➢ 父母为不同类型地贫携带者，不需行产前
诊断
B超用于地贫的产前诊断
•重型α地贫(bart`s综合症) •表现为胎儿腹水、 胎盘水肿、肝大等 •出现于妊娠20-37周 •广西地区胎儿水肿绝大多 数为bart`s综合症 •建议：高危妊娠28周行
α-地中海贫血
重型α地贫 （HbBart’s胎儿水肿综合征）
4个α基因都缺失了(--/--) ， 在孕后期或出生后即死亡。
α-地中海贫血
中间型α地贫
（HbH病）
缺失3个α基因(-α3.7/--，-α4.2/--）或缺2
个α基因另有一个α基因突变(αWSα/--，
αCSα/--， αQSα/--) ，电泳大多可见HbH
珠蛋白肽链基因
第11号染色体 β 珠蛋白基因 （非α类肽链：β、γ、δ、ε）
第16号染色体 α 珠蛋白基因 （ α类肽链：α、ζ）
珠蛋白肽链基因
地中海贫血分型
➢ α、β及δ肽链见于成人型Hb HbA（α2β2）， HbA2 （α2δ2）
➢ 根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血 分为： α-地贫、β-地贫、δβ-地贫、 δ-地贫
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
25% 25% 25% 25%
标准型α地贫例
如αα/-αT
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
25% 25% 25% 25%
下述组合不需要做产前诊断
父母一方携带β地中海贫血基因时 不需行产前诊断
标准型α地贫例
如-α3.7/-α4.2
100%
静止型α地贫
--/--
β地中海贫血基因型
轻型β地贫 β0地贫杂合子（β0/βA） β41-42/βA β17/βA βivs-Ⅱ-654/βA β71-72/βA βivs-Ⅰ/βA、
β地中海贫血基因型
轻型β地贫 β+地贫杂合子（β+/βA） β28/βA β26/βA（β26=βE）
经皮脐血管穿刺
➢ 时间：孕16周-分娩（最佳24-28周） ➢ 方法：B超引导下 ➢ 可获取胎儿血标本，明确胎儿是否为重型
或中间型地贫。可能会出现羊水稀释，但 可避免母血污染的可能。
经皮脐血管穿刺
经皮脐血管穿刺
并发症 穿刺部位出血 脐带血肿 短暂性胎心减慢 宫内感染 胎儿丢失 大多数并发症为短暂性和非致命性
α-地中海贫血
静止型α地贫 ➢ 无临床症状 ➢ 血象正常，Hb正常，MCV、MCH多数下
降，Hb电泳正常。
β地中海贫血
β地中海贫血
β地中海贫血是由于β珠蛋白基因缺陷所致β 珠蛋白合成障碍
（主要是基因点突变，少数是基因片段缺失）
突变型β地贫 缺失型β地贫
β地中海贫血
➢ 迄今已发现约180种β基因突变，绝大多数 为点突变，如启动子突变、剪切位点突变 、移码突变、无义突变等，仅10多种为位 点控制区（LCR）突变或β基因缺失。
α地中海贫血基因型
标准型α地贫: αα/--SEA(东南亚缺失型α地贫） -α3.7/-α4.2 -α3.7/-α3.7 -α4.2/-α4.2 -α4.2/αCSα
α地中海贫血基因型
中间型α地贫： -α3.7/- -α4.2/- αCSα/- αQSα/- αWSα/-重型α地贫：
单位（万）
全球5种常见的出生缺陷
150
113.5
100
50
35.3
0 先天性心脏病 神经管缺陷
33.6 血红蛋白病
23.7
19.3
唐氏综合症 G-6-PD缺乏症
中国南方人群地贫基因携带率
地区
广西 广东 海南 云南 贵州 重庆
地贫
17.6 8.5 12.7 9.8 4.2 5.2
携带率(%) β地贫
地中海贫血
Thalassemia
南宁市红十字会医院产科
Thalassemia 研究背景
中国南方不同高发地
区人群携带率 3~ 24%
地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一 全球有3.5亿人为地中海贫血基因携带者（占总人口的2%）
地中海贫血与疟疾
5种常见的疾病占7000种出生缺陷的25% 血红蛋白病的发病率位于第三位 血红蛋白病是世界上最常见的出生缺陷之一
➢ 基于医院的模式：能够减少重型或中间型 地中海贫血，但是存在局限性。
➢ 基于群体筛查的模式，基本上能够杜绝重 型或中间型地中海贫血，值得推广。
➢ 通过产前诊断，能够减少甚至基本杜绝重 型或中间型地贫的出生，减轻社会和家庭 负担，提高出生素质。
下述组合需要做产前诊断
父母双方均携带β地中海贫血基因时需行产前诊断
区带。Hb大多在
60-100g/L左右。
α-地中海贫血
标准型α地贫 （轻型α地贫 、α地贫1） 缺失2个α基因 αα/--SEA(东南亚缺失型α地贫） -α3.7/-α4.2 -α3.7/-α3.7 -α4.2/-α4.2 或2个α基因突变(αTα/-α ) 或缺1个α基因另有一个α基因突变 (ααT / α-) 。 轻度贫血或不贫血。
1、RBC 参数 MCV↓（<82fL）、MCH↓（<27pg）
2、血红蛋白电泳 HbA2↓（<2.5%）——α地贫 HbA2↑（>3.5%）——β地贫
被检对象血液学分析（MCV，Hb A2变 化）
地贫携带者
排除地贫
配偶血液学分析（MCV Hb A2变化） 地贫携带者 遗传咨询
产前诊断
产前诊断的意义
超声，并动态观察
无创性产前基因诊断
➢ 母亲外周血中有核红细胞 缺点：含量少，易扩增失败
➢ 母亲外周血中游离胎儿DNA 缺点：含量少；不易区分母体或胎儿DNA
➢ 目前尚处实验室阶段，尚不能推广
绒毛活检（CVS）
➢ 活检时间：孕9周以后 ➢ 方法：B超引导下 经宫颈CVS （妊娠9-11周） 经腹CVS（妊娠10-13周） ➢ 用于胎儿染色体和基因分析
α-地中海贫血
标准型α地贫 ➢ 大多无临床症状。 ➢ 血液指标： Hb正常或轻度下降 MCV<80fl, MCH<27pg。 血红蛋白电泳正常或HbA2下降。 ➢ 血液涂片：
红细胞大小不等，中央浅染区扩大，有异形、靶型 、有核红细胞。
α-地中海贫血
静止型α地贫 （α地贫2） 缺失1个α基因 -α4.2/αα（左缺失） -α3.7/αα（右缺失） 或1个α基因突变 αα/ααT （4.2>3.7>WS，CS>QS） 不会贫血。
绒毛穿刺获取胎儿细胞
绒毛穿刺获取胎儿细胞
绒毛活检（CVS）
并发症 胎儿丢失 胎儿肢体发育缺陷（LRD） 宫内感染
羊膜腔穿刺
➢ 最常用的侵袭性产前诊断技术 ➢ 时间：孕16～20周 ➢ 用于胎儿染色体病和先天性代谢病的
产前诊断
羊膜腔穿刺术
羊膜腔穿刺术
羊膜腔穿刺
并发症： 胎儿丢失：与之相关的流产率仅0.5％ 绒毛膜羊膜炎：发生率<1-2% 羊水渗流：发生率1-2% 穿刺部位的出血、血肿
6.4 2.5 2.7 7.3
5.1 2.0
合计
24.0 11.0 15.4 17.1 9.3 7.2
高发区人群遗传负荷评估
广 西
• 每4人就有1个地贫缺陷基因携带者 • 每55个家庭就有1个有重型地贫出生风险 • 每230个胎儿就有1个重型地贫患儿
广 东
• 每10人就有1个地贫缺陷基因携带者 • 每250个家庭就有1个有重型地贫出生风险 • 每850个胎儿就有1个重型地贫患儿
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
静止型α地贫
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
静止型α地贫
中间型α地贫
标准型α地贫例
如-α3.7/-α4.2
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
标准型α地贫例
如-α3.7/-α4.2
中间型α地贫
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
中间型α地贫
α
β
α地贫：β4
β
β地贫：α4
α
α4或β4沉积于红细胞膜，红细胞变形能力下降，破坏增加，溶血性贫血
血红蛋白分类
➢ 胚胎血红蛋白
Gowerl 1 （ζ2ε2） Gowerl 2 （α2ε2） Portland （ζ2γ2） ➢ 胎儿血红蛋白
HbF （α2γ2） ➢ 成人血红蛋白
HbA （α2β2） HbA2 （α2δ2）
定义
➢ 地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障 碍性贫血）： 由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失 等）引起的一种或多种珠蛋白肽链生物合 成减少或完全不能合成，导致珠蛋白肽链 间的正常平衡不能维持，同时成人型Hb （HbA：α2β2）合成降低的一种遗传性血红 蛋白病。
➢ 其特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋 白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少 或不能合成，导致血红蛋白的组成成分改 变。本组疾病的临床症状轻重不一，大多 表现为慢性进行性溶血性贫血。
25% 25%
25% 25%
静止型α地贫例
如αα/ααT
25% 50% 25%
25% 50% 25%
静止型α地贫例
如αα/ααT
东南亚缺失型α 地贫 αα/--
SEA
25% 25% 25% 25%
静止型α地贫例
如αα/ααT
中间型α地贫
25% 25% 25% 25%
标准型α地贫例
如-α/ααT
绒毛组织、羊水细胞、脐血细胞 基因诊断
➢ 自绒毛、羊水提取DNA ➢ 以获取的DNA行基因扩增 ➢ 电泳或杂交法，检测突变或缺失型地贫基
因 ➢ 与父母基因进行比对 ➢ 重型或中间型者终止妊娠
受精后3天
结论
1.广西人群地贫基因携带率很高。一方为基 因携带者，推荐配偶行基因检测。
2.父母双方同类型地贫者需行遗传咨询和产 前诊断。
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
重度β-地中海贫血
中间型β-地中海贫血
轻型β-地中海贫血
α地中海贫血基因型
静止型α地贫： -α4.2/αα（左缺失） -α3.7/αα（右缺失） αCSα/αα αQSα/αα αWSα/αα