靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略(陈莉莉)
癌症药物耐药机制及克服策略
癌症药物耐药机制及克服策略引言：癌症是一组疾病，其特征是细胞的异常生长和扩散。
药物治疗是目前最常用的癌症治疗方法之一，然而，长期使用药物可能会导致耐药性产生。
癌症药物耐药是指癌细胞对特定药物或一类药物发生不敏感。
在过去的几十年里，许多科学家和研究人员旨在揭示癌症药物耐药机制，并寻找克服耐药性的策略。
主体：1. 细胞内的药物排出机制：细胞通过增加特定转运蛋白（例如MDR家族蛋白）的表达水平，从而将药物从细胞内排出。
这是癌细胞耐药发展的一个重要机制。
为了对抗药物的耐药性，研究人员开发了一些药物来抑制这些转运蛋白的活性，从而改变药物耐药性。
2. 药物靶点突变或丧失：药物通常通过与特定的细胞信号通路交互，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
然而，存在一些情况，即在接受药物治疗的过程中，细胞中的相关基因突变或丧失，导致药物无法与目标结合。
为了克服这种耐药性，研究人员可以借助基因编辑技术，修复或恢复这些关键基因的功能。
3. 细胞死亡通路异常：药物通常通过刺激癌细胞自我毁灭的程序（如凋亡）来起作用。
然而，癌细胞可能发生凋亡逃避，导致药物无法产生预期的治疗效果。
为了解决这个问题，研究人员正在研发针对凋亡逃避机制的新型药物，以激活癌细胞的死亡通路。
4. 药物代谢机制改变：癌细胞内的代谢通路也可能发生变化，导致药物的代谢速率减慢。
这种改变可能导致药物在细胞内的浓度不足，无法对癌细胞产生足够的杀伤作用。
为了克服这个问题，研究人员正在寻找新的药物配方，以提高药物在癌细胞内的稳定性和滞留时间。
5. 癌细胞间信号传导的改变：癌细胞常常通过相互之间的信号传导来达到细胞生长和分裂的调控。
然而，耐药性的发展可能导致癌细胞间的信号传导发生异常。
为了克服这种耐药性，研究人员正在努力开发新的药物，以破坏异常的信号传导通路，抑制癌细胞的生长和扩散。
结论：癌症药物耐药机制的研究使我们对癌症治疗产生了新的认识，并为克服耐药性提供了新的策略。
与传统的放化疗相比，靶向治疗和免疫疗法为癌症患者带来了新的希望。
药物耐药性的机制与治疗策略
药物耐药性的机制与治疗策略引言：药物耐药性是指微生物或肿瘤细胞对特定药物产生抵抗力的一种现象。
它是当前临床和科学研究中面临的一个重要问题。
本文将针对药物耐药性的机制进行探讨，并探讨一些目前常用的治疗策略。
1. 药物耐药性的机制1.1 基因突变导致的耐药性基因突变是导致微生物或肿瘤细胞耐药性出现的主要机制之一。
某些基因突变会导致靶点结构发生改变，从而使得该类药物无法与靶点结合以发挥作用。
1.2 表观遗传修饰引起的耐药性表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰等，可以影响基因表达。
在某些情况下，这些表观遗传修饰会导致关键基因表达异常，从而使得该类药物无法发挥应有的效果。
1.3 多药耐药泵导致的耐药性某些微生物或肿瘤细胞表面具有多药耐药泵，在接触到药物时能够将其从内部排出，从而减少药物在细胞内的作用时间和浓度，进而导致耐药性的产生。
1.4 药物代谢改变导致的耐药性部分微生物或肿瘤细胞通过调节代谢途径来改变对特定药物的敏感性。
这种方式包括增加降解酶活性、减少结合蛋白表达等，从而使得该类药物无法充分发挥其效应。
2. 药物耐药性的治疗策略2.1 多靶点联合治疗靶向多个关键基因或途径，能够避免单一点突变引起的耐药性。
例如，在抗癌治疗中，常采用同时靶向多个信号通路来提高治疗效果。
2.2 联合使用多种不同机制的药物组合使用具有不同作用机制和相互协同作用的药物，可以减少耐药性的发生。
这种策略经常在临床上被应用于治疗细菌感染和肿瘤等领域。
2.3 应用抗耐药基因修饰技术抗耐药基因修饰技术通过改变微生物或肿瘤细胞内存在的相关基因，从而提高其对药物的敏感性。
此类技术包括基因编辑、表观遗传调控等。
2.4 发展新型抗菌剂和抗癌药物随着科学技术的进步，开发新型具有更高效力和更低毒副作用的抗菌剂和抗癌药物成为一种重要的策略。
这种努力将推动阻碍当前治疗效果的耐药性问题得到解决。
结论：药物耐药性是一个复杂且多样化的现象，深入了解其机制并采取有效措施是保证治疗效果的关键。
肿瘤多药耐药机制与逆转策略
肿瘤多药耐药机制与逆转策略一、引言肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，其发生和发展是由多种复杂的因素影响而成。
药物治疗是目前肿瘤治疗的主要方法之一，然而，肿瘤细胞对药物的多药耐药现象往往会导致治疗效果不佳，甚至治疗失败。
因此，了解肿瘤多药耐药机制，并探索逆转策略，对于提高肿瘤治疗效果具有重要意义。
二、肿瘤多药耐药机制1. ABC转运蛋白ABC转运蛋白是一类跨膜蛋白，在多药耐药中扮演重要角色。
这些蛋白负责细胞内外的物质转运，包括化疗药物。
当肿瘤细胞中ABC转运蛋白表达增加时，会导致药物从肿瘤细胞内外的迅速流动，减少药物在细胞内的蓄积，从而影响药物的疗效。
2. DNA修复机制DNA修复机制是维持细胞基因组稳定性的重要机制。
肿瘤细胞中DNA修复机制异常活跃，导致化疗药物对DNA的损害被高效修复，从而减少了药物的疗效。
3. 肿瘤干细胞肿瘤干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞群，它们对化疗药物具有较高的耐药性。
肿瘤干细胞具有较高的自我更新能力，能够快速恢复并再次形成肿瘤，是肿瘤多药耐药的重要机制之一。
4. 其他机制除了以上几种机制外，肿瘤多药耐药还涉及细胞凋亡逃逸、代谢异常、微环境因素等多种细胞和分子水平的因素。
三、肿瘤多药耐药的逆转策略1. 靶向ABC转运蛋白针对ABC转运蛋白过度表达的现象，可以通过设计靶向这些蛋白的药物来抑制其功能，从而增加化疗药物在肿瘤细胞内的蓄积。
目前，已有多种靶向ABC转运蛋白的药物被应用于临床，取得了一定的疗效。
2. 抑制DNA修复机制通过干扰DNA修复机制的正常功能，可以增加化疗药物对DNA的作用，提高药物对肿瘤细胞的杀伤力。
一些靶向DNA修复机制的药物已经在临床中得到应用，展现出一定的逆转多药耐药效果。
3. 消灭肿瘤干细胞针对肿瘤干细胞的耐药性，可以设计特定的药物或治疗方案来快速清除肿瘤干细胞，遏制肿瘤的再生。
目前，针对肿瘤干细胞的研究正在逐步深入，相关药物也在不断涌现。
药物耐药性形成机制及应对策略研究
药物耐药性形成机制及应对策略研究引言药物耐药性是指微生物、细胞或真菌对药物产生抵抗或免疫性。
这种现象已经成为医学界和公共卫生领域面临的主要挑战之一。
药物耐药性对人类健康造成了重大威胁，因为它不仅限制了现有治疗方案的有效性，也增加了治疗成本，并延长了疾病的持续时间。
本文将讨论药物耐药性形成的主要机制，并提出相应的应对策略。
一、药物耐药性形成机制1.基因突变基因突变是耐药性形成的主要机制之一。
微生物体内的突变可能导致抗生素的靶点发生变化，从而使该药物失去对其生物活性的影响。
此外，基因突变还可能影响抗生素在细胞内的吸收、运输和代谢，从而增加药物从细胞内排出的速度。
2.基因水平的水平转移基因水平的水平转移可通过水平基因转移（horizontal gene transfer，HGT）或垂直基因传递（vertical gene transfer）发生。
HGT是指细菌之间通过质粒或噬菌体中的DNA交换进行基因传递的过程。
这种机制使得细菌能够获得特定抗性基因，从而使其对抗生素的抵抗力得到提高。
3.生物膜形成一些细菌能够形成生物膜，这是一种由细胞外聚集的微生物群体组成的结构。
生物膜不仅可以保护细菌免受外界环境的影响，还可以限制抗生素的渗透。
因此，细菌在生物膜中更难受到抗生素的杀伤，从而形成抗药性。
二、药物耐药性应对策略1.合理使用抗生素合理使用抗生素是预防和延缓药物耐药性发展的关键措施之一。
医生和患者应严格遵守抗生素使用的指导方针，包括适当的药物选择、正确的剂量和持续的治疗周期。
此外，对于无效的治疗方案，应及时更换其他药物，避免无效用药导致药物耐药性的加剧。
2.开发新型抗生素由于已知抗生素对抗耐药菌株的效果逐渐减弱，因此开发新型抗生素对应对药物耐药性具有重要意义。
科学家们正在不断研究和开发新的抗生素，包括合成新药物、改进已有的药物和发现天然产物中的潜在抗生素。
这项工作可能会在新的抗菌剂上取得突破，为药物耐药性的治疗提供新的选择。
2024常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点(全文)
202常见化疗药物肝细胞癌耐药的耐药机制及干预策略要点（全文）肝细胞癌(HCC)是全球范围内死亡率高、发病率不断上升的常见恶性肿瘤之一。
目前，化疗是中晚期HCC的重要综合治疗方法。
尽管化疗初期能取得良好的治疗效果，但HCC的高度表型和分子异质性使其对常规化疗或靶向治疗产生耐药，甚至导致多药耐药(MDR)，这是临床化疗的主要障碍之一。
本文综述了HCC耐药的机制和干预策略，为克服肝癌的MDR提供有希望的治疗策略。
引起HCC耐药的常见抗癌药物目前肝癌的药物治疗主要有化疗、靶向治疗和免疫治疗，临床常用的化疗药物有5－佩尿瞪唗(5-FU)、顺铅、阿霉素(ADM)，常用的分子靶向药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、替凡替尼、卡博替尼等。
HCC的免疫治疗是一种比较新的治疗手段，主要包括针对程序性细胞死亡蛋白l (PD-1)、PD-1配体(PD-Ll)和受体细胞毒性T淋巴细抗原4(CTLA-4)的免疫检查点抑制剂／单克隆抗体，包括纳武单抗、MED14736、帕博利珠单抗、替西木单抗、伊匹木单抗等药物。
然而，HCC治疗过程中，对上述药物产生耐多药性可能导致治疗失败。
HCC的耐多药机制l.AB C转运蛋白ABC转运蛋白是一种ATP依赖性跨膜蛋白，在HCC患者的MDR中具有重要作用。
A BC转运蛋白在肿瘤细胞中过表达，作为药物外排泵，通过降低抗癌药物的细胞内浓度来诱导MDR。
A BC转运蛋白具有典型的四结构域结构，包括保守的胞质核昔酸结合结构域(NBD)和高度异质性的跨膜结构域(TMD)。
NBD主要负责ATP的水解，而TMD负责底物的识别和转运。
由千TMD的高度异质性，A BC转运蛋白家族成员众多，能识别多种不同的底物，最终导致肿瘤的MDR。
2．细胞凋亡抗癌治疗的最终目的是诱导癌细胞凋亡。
细胞周期检查点和凋亡信号失调是MOR的主要原因。
既往有研究发现了多种与肝癌MOR密切相关的凋亡信号分子，包括p53和Bcl-2蛋白家族。
多药耐药机制研究及其抑制策略
多药耐药机制研究及其抑制策略多药耐药（Multi-drug resistance, MDR）是指细菌、寄生虫和真菌对多种药物产生的耐药性。
MDR是世界范围内临床治疗的巨大挑战，限制了许多传统抗生素和抗寄生虫药物的有效使用。
在这篇文章中，我们将深入探讨多药耐药的机制及其抑制策略。
多药耐药机制1. 基因突变基因突变是常见的多药耐药机制之一。
细菌、寄生虫和真菌通过突变特定基因的方式来产生对药物的抗性。
突变可以改变靶标蛋白的结构或功能，使得抗生素无法与其结合，从而减弱或完全阻止了药物对细胞的作用。
2. 表达外泌体外泌体是一种纳米级别大小的膜囊泡，可以被细胞释放到外部环境中。
多种细菌通过表达外泌体来排出抗生素分子，破坏了抗生素对宿主细胞的杀伤作用。
此外，外泌体还可以转移耐药基因和耐药质粒，使得耐药性在不同微生物间传播。
3. 上调毒力相关基因一些微生物在受到抗生素威胁时会上调毒力相关基因，以增加其对宿主细胞的侵袭能力和存活能力。
这种策略使得微生物在低浓度抗生素下仍能存活和复制，增加了治疗的难度。
4. 活性泵增强活性泵也是导致多药耐药的重要机制之一。
细菌和寄生虫可以通过增加活性泵的表达来排除外来分子，包括抗生素等有害物质。
这种机制使得微生物能够更有效地清除药物，降低对抗生素等化学物质的敏感性。
多药耐药抑制策略面对多药耐药问题，科学家们致力于开发新的解决方案。
以下列举了一些重要的多药耐药抑制策略。
1. 新型抗菌剂开发针对已知的耐药机制，科学家们致力于开发新型的抗菌剂，以克服已经存在的多药耐药问题。
这些新型抗菌剂可以通过结构优化或设计新颖靶点来克服细菌、寄生虫和真菌对传统抗生素和抗寄生虫药物的耐受性。
2. 绕过耐药机制另一种重要的策略是利用已有知识绕过已知的耐药机制。
例如，在面对基因突变导致的耐药时，可以开发针对其他结构或功能相似但不易被突变所影响的靶标蛋白。
3. 多靶点组合疗法研究证明，同时针对微生物的不同靶标可以显著提高治疗效果并降低出现多药耐药的概率。
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略
抗肿瘤药物的耐药机制与逆转策略随着科技的进步和医疗技术的不断发展，肿瘤治疗取得了重大的突破。
然而，肿瘤耐药性问题一直困扰着临床医生和患者。
耐药性是指肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生的抗性，导致药物失去效果。
本文将重点探讨抗肿瘤药物的耐药机制以及逆转耐药性的策略。
一、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致肿瘤细胞产生耐药性的重要机制之一。
肿瘤细胞会发生突变，使得药物靶点的结构发生改变，从而失去与抗肿瘤药物结合的能力。
例如，肿瘤细胞突变后的蛋白质结构会阻碍药物结合，使药物无法发挥作用。
2. 表观遗传学变化表观遗传学变化是指对基因表达的调控，而不改变基因本身的序列。
这种变化在肿瘤细胞耐药性中起着重要作用。
例如，DNA甲基化和组蛋白修饰等改变会导致基因的失活或过度表达，从而减少药物对肿瘤细胞的效果。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境对肿瘤细胞的增殖和侵袭具有重要的调节作用。
在肿瘤微环境中，存在一些细胞因子和信号分子，它们能够通过多种途径促进肿瘤细胞的生长和存活。
同时，肿瘤微环境中的细胞间相互作用也会对抗肿瘤药物的疗效产生影响。
二、逆转策略1. 组合治疗组合治疗是目前临床应用最广泛的逆转耐药性策略之一。
通过同时或交替使用多种抗肿瘤药物，可以避免单一药物导致的耐药性。
组合治疗可以通过不同的靶点以及不同的作用机制，综合发挥抗肿瘤的效果，降低耐药性的风险。
2. 靶向治疗靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性靶标，选择相应的抗肿瘤药物进行治疗。
与传统的化疗药物相比，靶向药物可以更精确地作用于肿瘤细胞，减少对正常细胞的毒副作用。
同时，靶向药物也可以通过作用于特定的信号通路，逆转肿瘤细胞的耐药性。
3. 免疫治疗免疫治疗是利用激活患者自身免疫系统来攻击和杀灭肿瘤细胞的治疗策略。
通过调节免疫系统的功能和增强免疫细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力，免疫治疗可以逆转肿瘤细胞的耐药性。
4. 补充治疗在抗肿瘤治疗过程中，适当的营养支持和身体护理也是逆转耐药性的重要策略。
靶向药物治疗耐药性的预测与应对策略
靶向药物治疗耐药性的预测与应对策略随着科学技术的不断发展，人类对治愈癌症等疾病的希望也越来越高。
靶向药物作为一种针对特定病因或分子靶点的药物，已经取得了一些重大的突破。
然而，耐药性问题的出现却限制了靶向药物的长期疗效。
因此，预测和应对耐药性成为了当前靶向药物治疗中亟待解决的问题之一。
一、耐药性的预测方法1.基因突变预测：许多耐药性的发生往往与基因突变紧密相关。
通过检测肿瘤样本中的基因组改变，可以预测某些靶向药物的疗效和耐药性。
例如，检测EGFR基因突变可以预测EGFR抑制剂在非小细胞肺癌患者中的疗效。
2.细胞模型预测：构建体外的细胞模型可以模拟耐药性的产生过程。
通过观察细胞对靶向药物的反应和变化，可以预测药物的疗效和可能产生的耐药性。
3.机器学习方法：借助大数据和人工智能的发展，机器学习方法可以分析大规模的相关数据，建立预测模型来预测耐药性。
例如，通过分析癌症患者的基因组数据和临床特征，可以预测患者对某种靶向药物的耐药性。
二、应对耐药性的策略1.联合用药：耐药性的发生往往是由于肿瘤细胞适应靶向药物的作用机制而发生的。
通过联合使用不同机制的靶向药物，可以有效抑制肿瘤细胞的适应能力，延缓耐药性的发生。
2.新靶点开发：研究和开发新的靶点药物，可以给临床上产生耐药性的患者提供新的治疗选择。
利用基因组学和蛋白质组学的技术手段，寻找新的癌症关键靶点，可以为耐药性患者开拓新的治疗途径。
3.个体化治疗：每个患者的耐药机制可能存在差异，因此，个体化的治疗方案对于应对耐药性非常关键。
通过对患者的基因组、转录组和蛋白质组进行全面分析，可以预测患者可能产生的耐药性，并为其制定针对性的治疗方案。
4.免疫治疗结合：免疫治疗作为一种新兴的治疗方法，已经在某些类型的癌症中取得了显著的疗效。
将免疫治疗与靶向药物相结合，可以提高治疗效果，并减少耐药性的发生。
总结起来，靶向药物治疗耐药性是当前临床医学面临的重要问题之一。
通过基因突变预测、细胞模型预测和机器学习等方法，可以预测药物的疗效和耐药性。
癌症耐药性机制及逆转策略
癌症耐药性机制及逆转策略癌症是一种常见的疾病，也是一种极具破坏力的疾病，传统治疗方法包括手术、放疗、化疗等，对于患者来说都带来了不小的痛苦。
然而即使接受了全面治疗，仍然会有患者的肿瘤反复出现，而这种反复性的发作难以根除正是由于癌症耐药导致的。
癌症耐药性是指在正常治疗下，肿瘤细胞逐渐对疗法产生耐药，使得治疗无效。
本文将对癌症耐药性机制及逆转策略进行详细阐述。
一、癌症耐药性机制1、多药耐药性机制（MDR）多药耐药性（MDR）是一种常见的药物耐受现象，它使得肿瘤细胞在较短时间内对不同类别的抗肿瘤药物具有阻抗作用，使肿瘤细胞逐渐耐受各种不同的抗组织胺药、抗氟胞嘧啶药和其他相关抗癌药物。
主要机制涉及膜转运蛋白超表达、噬菌体蛋白表达和DNA损伤修复途径的变化等。
2、问药耐药性机制问药耐药性（AD) 的机制比 MD 更为复杂，包括内激酶信号途径的激活、损伤修复的增强及代谢物转移表达的改变，导致在合理剂量下仍可繁殖和形成耐用肿瘤。
3、肿瘤微环境耐药性机制肿瘤微环境耐药性是由肿瘤细胞周围的环境，包括肿瘤细胞外基质、母细胞和肿瘤周围的血管所产生的反应引起的。
这些因素支持肿瘤细胞的生长和生存，有时又使肿瘤细胞对抗药物耐药性，导致化疗失效。
以上三种机制均极大限制了化疗的效果，因此寻找能够减少耐药性的逆转策略已经成为重点研究领域。
二、逆转策略1、肿瘤细胞凋亡逆转策略肿瘤细胞的凋亡是一种正常细胞死亡的形式，它被认为是控制恶性肿瘤的重要机制之一。
近年来研究发现，肿瘤细胞耐药性的产生也与凋亡能力的改变有关。
一些研究通过调节凋亡相关蛋白，如Caspase，可抑制肿瘤细胞的生长，带来很好的治疗效果。
2、肿瘤细胞增殖逆转策略肿瘤细胞增殖、分化和细胞凋亡等过程涉及多个信号通路，抑制其增殖是目前癌症治疗的主要方式。
逆转耐药可利用药物，平衡细胞增殖危象，最终达到长时间治疗的目的。
3、肿瘤细胞代谢逆转策略癌症耐药性的机制之一是肿瘤细胞代谢变化，调节肿瘤细胞的代谢即变得非常重要。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
肝癌治疗中的药物耐药机制及对策
论文题目：肝癌治疗中的药物耐药机制及对策肝癌是全球范围内发病率高、治疗难度大的恶性肿瘤之一。
尽管近年来新型治疗药物的引入，如靶向药物和免疫治疗药物，取得了一定的临床效果，但药物耐药性问题仍然是制约治疗效果的重要因素。
本文将深入探讨肝癌治疗中药物耐药的机制及相应的对策。
1. 药物耐药机制的分类1.靶向治疗药物的耐药机制：o抑制通路的继发激活：例如，通过细胞信号转导通路的其他途径绕过受抑制的靶点。
o基因突变：如在使用BRAF抑制剂时出现的BRAF基因突变。
o药物代谢通路的改变：包括药物转运体的过度表达或代谢酶的活化，导致药物降解或排出增加。
1.化疗药物的耐药机制：o多药耐药性（MDR）机制：通过增加药物外排通路，如P-糖蛋白的过度表达，降低细胞对药物的敏感性。
o DNA修复通路的增强：肝癌细胞增强了DNA损伤的修复能力，降低了化疗药物的致死效果。
2. 靶向不同耐药机制的治疗对策1.组合治疗策略：o双靶点抑制：使用两种或多种靶向药物同时抑制多个关键通路，延缓耐药性的发展。
o联合使用化疗药物：将靶向药物与化疗药物联合使用，通过不同的机制增加肿瘤细胞的死亡率。
1.个体化治疗：o分子标志物导向治疗：通过检测患者的分子特征，选择对某些特定药物敏感的亚群体进行治疗，避免无效治疗和耐药的发生。
3. 免疫治疗药物的耐药机制及对策1.PD-1/PD-L1抑制剂的耐药机制：o PD-L1表达变化：肿瘤细胞PD-L1表达的增加可能导致抗PD-1/PD-L1治疗的耐药性。
o免疫逃逸通路的激活：通过其他免疫逃逸通路如TIM-3、LAG-3等来绕过PD-1/PD-L1的抑制作用。
1.免疫治疗的增强策略：o联合其他免疫检查点抑制剂：如联合抑制PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂，增强T细胞的免疫活性。
o改善肿瘤微环境：通过减少免疫抑制性细胞的存在，如MDSCs和Treg细胞，增强免疫治疗的效果。
4. 实验室和临床研究进展1.耐药性机制的分子生物学研究：o单细胞分析技术：揭示单个肿瘤细胞中不同信号通路的活性状态，有助于理解耐药机制的复杂性。
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略
恶性肿瘤研究肿瘤耐药机制的研究进展和逆转策略恶性肿瘤是世界范围内一种常见而严重的疾病，其主要特征是肿瘤细胞的无限增殖和侵袭能力。
然而，随着医学的进步，越来越多的癌症患者在接受化疗或靶向治疗后表现出耐药性，这给治疗带来了巨大的挑战。
因此，研究肿瘤耐药机制以及逆转策略成为了当前肿瘤研究的热点领域。
一、肿瘤耐药机制的研究进展肿瘤耐药机制的研究主要包括细胞内信号通路异常和肿瘤微环境对药物的影响。
在细胞内信号通路异常方面，一些基因突变或表达异常导致了细胞凋亡途径的抑制，从而使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。
此外，肿瘤细胞通过调节DNA修复功能和泵运输蛋白的活性来逃避药物的杀伤作用。
而肿瘤微环境则通过增加血管生成和诱导免疫抑制等方式改变了治疗的疗效。
二、肿瘤耐药机制的逆转策略逆转肿瘤耐药机制是战胜肿瘤耐药性的重要手段之一。
一种常见的逆转策略是靶向特定信号通路或分子，以恢复细胞的凋亡功能。
例如，Biopterin在乳腺癌化疗中起到抗耐药作用。
此外，还可以通过联合用药的方式延缓耐药性的产生，如将化疗药物与有效的免疫治疗相结合。
最近，免疫治疗被广泛研究，并取得了一定的突破。
三、新兴研究领域除了传统的耐药机制和逆转策略之外，还有一些新兴的研究领域值得关注。
比如，肿瘤免疫治疗的发展将重点放在了治疗肿瘤转移和提高复发患者的生存率上。
此外，一些新的诊断方法和技术的出现，如基因组学、转录组学和蛋白质组学的应用，有助于对个体化的治疗进行精准匹配。
这些研究的出现为我们深入了解肿瘤耐药机制和开发逆转策略提供了新的思路和方法。
总结：肿瘤耐药机制的研究和逆转策略的探索是当前肿瘤研究的重点之一。
通过了解肿瘤耐药机制，我们可以针对不同的耐药机制提出相应的逆转策略，从而提高患者的疗效和生存率。
此外，新兴的研究领域的出现为我们解决肿瘤耐药方面的问题提供了更多的可能性。
相信随着科学技术的不断发展，我们能够逐渐攻克恶性肿瘤耐药问题，为患者带来更好的治疗效果。
EGFR和ALK靶向治疗耐药后相关应对策略
EGFR和 ALK靶向治疗耐药后相关应对策略摘要：目前表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)抑制剂分别对EGFR敏感突变者和ALK敏感突变者在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗上有明显的效果。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
针对获得性耐药情况的出现，再次选择合适的方案治疗尤为重要。
本文对EGFR抑制剂和ALK抑制剂获得性耐药产生的主要机制如靶点突变、靶外改变和组织学转化等进行简要概述，并综述近几年报道的治疗策略新进展。
关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；获得性耐药；EGFR抑制剂；ALK抑制剂肺癌是目前发病率和病死率最高的恶性肿瘤之一，其中有80%~85%为NSCLC。
大部分患者在诊断时已经发展为Ⅲ期或Ⅳ期，部分患者的癌组织已侵犯其他组织器官，失去手术根治的机会。
如果不接受治疗，患者的中位生存期(MST)仅有4-5个月，1年生存率不足10%。
尽管在化疗方面有巨大的进步，但使用化疗药物破环肿瘤细胞的同时，也对人体正常细胞有不良的影响。
即使用最有效的铂类化疗方案，患者的MST依旧不能超过10个月。
而随着分子靶向药物进入临床，NSCLC患者的MST、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)都有显著延长，明显改善患者的预后。
但随着治疗时间的延长，患者往往会出现获得性耐药。
本文结合最新的文献，对NSCLC靶向治疗、耐药机制和治疗策略进行综述。
1 NSCLC靶向药物1.1EGFR酪氨酸激酶抑制剂EGFR是能与受体酪氨酸激酶结合的细胞生长因子，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs)是通过与ATP竞争于酪氨酸激酶区域的结合，从而阻断EGFR信号通路，尤其是酪氨酸激酶结构域中具有体细胞突变的EGFR。
在EGFR的突变中有大部分发生在18-21号外显子。
肿瘤患者化疗药物耐药性的预测与干预策略
肿瘤患者化疗药物耐药性的预测与干预策略一、引言近年来，肿瘤患者化疗药物耐药性问题备受关注。
随着肿瘤发病率的逐年增加，化疗药物的应用也越来越广泛。
然而，部分患者在接受化疗治疗后出现药物耐药的情况，导致肿瘤反复发作、转移和预后恶化。
因此，对于肿瘤患者化疗药物耐药性的预测与干预显得尤为重要。
二、肿瘤患者化疗药物耐药性的机制1. 靶点变化肿瘤细胞对化疗药物的敏感性会受到细胞内靶标的改变影响。
例如，靶标蛋白的突变、过度表达等都可能导致药物的靶向效应降低，从而引发药物耐药性。
2. 药物代谢变化药物在体内的代谢也是影响患者药物耐药性的重要因素。
一些患者由于药物代谢酶的活性差异，使得药物在体内代谢速度不同，从而影响药物的疗效。
3. 肿瘤微环境肿瘤微环境的改变对于患者的药物耐药性同样有着不可忽视的影响。
例如，肿瘤血管的形成、细胞间信号通路的变化等都可能影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
三、肿瘤患者化疗药物耐药性的预测方法1. 基因检测通过对患者的基因组进行检测，可以预测肿瘤细胞对不同化疗药物的敏感性。
目前，基因检测技术不断进步，已经可以对数百种药物的靶标进行检测，为临床治疗提供更为准确的依据。
2. 肿瘤标志物检测一些肿瘤标志物的变化与患者的药物耐药性密切相关。
通过检测患者血清中的肿瘤标志物，可以及早发现患者的药物耐药情况，从而调整治疗方案。
3. 细胞耐药性检测利用细胞耐药性检测技术，可以直接测试肿瘤细胞对不同化疗药物的敏感性，提高治疗的准确性和有效性。
四、肿瘤患者化疗药物耐药性的干预策略1. 个体化治疗根据患者的基因型、肿瘤标志物等独特特征，实施个体化治疗方案，降低患者出现药物耐药性的风险。
2. 联合用药针对患者可能出现的耐药性机制，可以采取联合用药的策略。
通过同时作用于多个靶标，延缓药物耐药性的发生。
3. 肿瘤微环境调控通过调控肿瘤微环境，可以影响肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。
例如，抑制肿瘤血管的生成，改善肿瘤细胞的氧气供应等。
多药耐药机制及其克服策略
多药耐药机制及其克服策略随着抗生素的广泛使用，细菌的耐药性变得越来越普遍。
其中最为严重的是多药耐药（MDR），指细菌对多种不同种类的抗生素产生抵抗力，导致治疗难度加大。
本文将探讨多药耐药的机制及其克服策略。
一、多药耐药机制1.基因突变细菌的基因可以发生突变，使其产生对抗生素的抵抗力。
这种抗药性是由突变产生的自然选择所形成的。
在抗生素的作用下，尤其是在低浓度下，一些细菌存活下来，然后继续复制自己的基因，产生抗药性。
2.多药内流泵和外泌体多药内流泵和外泌体是细菌产生抗生素防御的主要载体。
内流泵可以从菌细导管或细胞膜导管将抗生素排出，外泌体则是一种分泌体外空间的一种细胞结构，通常通过积累抗生素通过膜全散流，然后通过细胞外泌体释放到菌落中。
3.酶的分泌一些细菌可以产生酶来将抗生素分解成无毒物质。
例如，链霉素有一种酶，称为链霉素酶，可以将链霉素分解成无毒物质，并破坏抗生素的活性。
二、多药耐药的克服策略1.使用联合疗法联合疗法指同时使用两种或更多的抗生素来治疗多药耐药细菌感染。
这种治疗方法可以在多个目标上施加压力，增加抗菌作用的协同效应，降低细菌的耐药性。
2.开发新药由于多药耐药细菌的种类和抗药性水平不断增加，研究新的抗生素和其他抗生素途径也变得越来越迫切。
一些生物科技公司探索新的药物开发途径，包括新的抗生素、蛋白质治疗和基因编辑治疗等。
3.使用分子模拟技术分子模拟是一种计算化学的技术，可以对多药耐药细菌的生物学过程进行模拟。
这种技术可以在计算机上建立多种分子结构，并通过对结构之间相互作用的仿真和研究，以期找到新的化合物能够对目标细菌施加压力。
4.预防和控制预防和控制措施也是对抗多药耐药细菌的一个重要方面。
预防和控制包括消毒和隔离措施、手卫生技术和免疫接种等。
这些措施可以减少多药耐药细菌的传播，预防和控制感染的发生。
结论多药耐药细菌的克服策略需要综合考虑，包括药物治疗、分子模拟和预防和控制措施等。
我们需要更加努力地研究新的诊断工具和治疗方法，以更好地应对多药耐药细菌带来的威胁。
抗肿瘤药物的耐药机制与治疗策略
抗肿瘤药物的耐药机制与治疗策略一、引言肿瘤是一类威胁人类健康的严重疾病，而抗肿瘤药物则是治疗肿瘤的常用手段之一。
然而，随着时间的推移，越来越多的患者出现了对抗肿瘤药物的耐药性。
这种耐药性给肿瘤患者和临床医生带来了巨大困扰，并成为目前抗癌治疗面临的一个主要挑战。
因此，了解抗肿瘤药物的耐药机制以及相应的治疗策略至关重要。
二、耐药机制1. 基因突变基因突变是导致表型改变最常见也最容易被认识到的原因之一。
在癌细胞中，通过基因突变可以改变细胞自身的生长和凋亡能力，从而使其对抗肿瘤药物产生耐受性。
2. 药物转运系统转运系统可促使化学物质进入或离开细胞内部，其中包括增强药物流出的ABC转运体、减少药物摄取的转运体以及改变药物代谢和排泄的转运酶。
这些转运系统对一些抗肿瘤药物表现出明显调节作用，从而降低了药物在癌细胞内部有效浓度，造成耐药性。
3. 细胞死亡通路细胞通过多种途径进行凋亡，如线粒体介导的凋亡通路、免疫相关的细胞死亡通路等。
然而，某些耐药机制可以阻止细胞按照正常通路进行凋亡，从而使肿瘤细胞对治疗不敏感。
4. DNA修复DNA是癌细胞中最容易受损的分子之一。
虽然抗肿瘤药物具有杀伤癌细胞作用，但癌细胞能够通过激活DNA修复途径来修复受损的DNA分子，从而降低了抗肿瘤药物的效果。
三、治疗策略1. 合理使用联合化疗联合化疗是目前临床上广泛采用的抗肿瘤治疗策略之一。
通过在不同作用环节同时使用两种或多种药物，可以降低药物耐受性的产生，增加抗肿瘤药物的疗效。
2. 靶向治疗的应用靶向治疗是根据肿瘤细胞特定表面标志物或信号通路来选择和应用特定的抗癌药物。
相比传统化疗，靶向治疗具有更高的选择性和针对性，并且减少了对正常细胞的损伤。
3. 免疫治疗的发展免疫治疗通过刺激机体自身免疫系统来识别并攻击癌细胞，被誉为"癌症新希望"。
其中最具代表性的是CAR-T细胞免疫治疗，其通过提取、改造与扩增患者自身T细胞，并将其重新注入患者体内，使其具备更强大的抵抗肿瘤能力。
乳腺癌的化疗耐药机制与逆转策略
乳腺癌的化疗耐药机制与逆转策略乳腺癌是威胁女性健康的常见恶性肿瘤之一，化疗作为乳腺癌治疗的重要手段之一，能够有效控制肿瘤的生长和扩散。
然而，长期以来，乳腺癌患者对化疗药物的耐药性问题成为制约治疗效果的重要因素。
了解乳腺癌化疗耐药机制，并提出逆转策略，对于提高乳腺癌化疗效果具有重要的临床意义。
一、化疗耐药机制乳腺癌对化疗药物的耐药性主要有两种机制：靶向药物导致的抗药性和多药耐药性。
（一）靶向药物导致的抗药性乳腺癌中常见的靶向药物包括赫赛汀类、曲妥珠单抗等，它们通过靶向肿瘤细胞上的特定蛋白，抑制肿瘤生长。
然而，由于乳腺癌细胞对这些药物的反应性不同，部分患者会出现药物耐药，甚至耐药性逐渐加强。
这主要是由于肿瘤细胞上靶向蛋白的表达水平变化、细胞信号通路的改变等因素导致的。
（二）多药耐药性多药耐药性是指乳腺癌细胞对多种化疗药物的耐受性增强，是乳腺癌治疗失败的重要原因之一。
多药耐药性的产生主要包括以下几个方面：1. 肿瘤细胞的泵机制：肿瘤细胞通过调节细胞内外药物浓度的平衡，降低了药物的有效浓度，从而降低了药物对细胞的杀伤效应。
2. DNA修复机制的改变：乳腺癌细胞可以通过增加DNA修复酶的表达或改变DNA修复酶的活性，提高细胞对化疗药物的抵抗能力。
3. 细胞凋亡逃逸：乳腺癌细胞可以通过改变细胞内凋亡信号通路，使细胞免受化疗药物的凋亡诱导。
二、化疗耐药的逆转策略针对乳腺癌化疗耐药的机制，科学家们提出了一系列的逆转策略，以提高对化疗药物的敏感性，进而提高治疗效果。
（一）治疗方案的优化根据乳腺癌耐药的机制，调整治疗方案是重要的策略之一。
例如，可以根据病理特征和分子生物学标志物，将乳腺癌分型为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子受体2（HER2）等亚型，进而针对性选择化疗药物；同时，联合用药，可通过多个靶点发挥协同作用，提高疗效。
（二）靶向治疗的应用对于乳腺癌中存在的靶点蛋白异常表达，可以针对性地选择靶向药物进行治疗。
靶向药物耐药机制与临床持续用药策略(陈莉莉)
VEGFR VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼)
K
K
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
抗血管生成药物的跨线研究
基因
RAS
BRAF HER2 PIK3CA PTEN
疾病预后
Yes
Yes Maybe No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs Bevacizumab
Yes
Maybe Yes Maybe Yes
No
No No No No
*耐药或者疗效无应答
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
WT S492R (0.60%) D1083N (0.20%) I491R (7.50%) S492R (1.80%) K467I (1.80%) E114D (1.30%) K1061T (0.60%) WT
AMPL
AMPL -
Q61H (0.30%)
G12C (13.6%) Q61H (0.50%) G12R (0.10%) G12C (0.40%) WT WT Q61H (0.90%)
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生成 的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
受体介导肿瘤靶向给药系统研究进展
受体介导肿瘤靶向给药系统研究进展
陈莉莉
【期刊名称】《求医问药（学术版）》
【年(卷),期】2013(011)002
【摘要】肿瘤细胞表面过度表达一系列受体,以这些受体为作用靶点,利用受体与配体的特异结合而构成肿瘤靶向给药系统.本文就几种常见的肿瘤细胞表面受体介导的靶向治疗进行了概述.
【总页数】2页(P255,257)
【作者】陈莉莉
【作者单位】江苏省盐城市妇幼保健院江苏盐城224000
【正文语种】中文
【中图分类】R453
【相关文献】
1.抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 [J], 云泰康翔
2.受体介导的肿瘤靶向治疗研究进展 [J], 陈慧;李娟
3.叶酸受体介导的靶向给药系统研究进展 [J], 张林;刘秀菊;于爱华;翟光喜
4.叶酸受体介导靶向给药系统研究进展 [J], 高金龙; 李宛萍; 吴肖东; 高丽颖; 赵东亚; 张颖; 王奎涛; 段志清
5.去唾液酸糖蛋白受体介导的肝肿瘤靶向载药系统研究进展 [J], 高媛悦;刘爱赟;沈佳佳;丁娅
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EGFR抑制剂耐药的 (非-KRAS突变) 克隆
Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318
连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后， KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗 耐药和失败
KRAS 野生 KRAS 野生型 KRAS 突变 KRAS 突变型
1.0 0.8 0.6 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.82 (95% CI: 0.67–1.00), p = 0.0454
OS Estimate
0.4
0.2
10.0
0 0 6
12.0
12 18 24 30 36 42 48
0 0
9.3
6
10.9
12 18 24 30 36 42 48
西妥昔单抗常见的原发耐药靶点
西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC (N=113)
KRAS突变状态
KRAS野生型肿瘤的 BRAF突变状态
Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.
EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受 抗EGFR单抗疗效
KRAS NRAS
mCRC临床最相关的靶点：
VEGF-A EGFR BRAF
Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.
VEGF-A靶点耐药的特点
旁路激活
贝伐珠单抗
肿瘤耐药性是动态变化的 多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
抗VEGF-A
单克隆抗体
抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成治疗的逃逸机制
激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径
FGFs 血管生成素
酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体
KRAS突变难以识别
抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制
抗EGFR单克隆抗体耐药
RAS野生型克隆
KRAS突变克隆 NRAS突变克隆 BRAF突变克隆
cMET扩增克隆
KRAS扩增克隆
EGFR突Байду номын сангаас克隆
TGFα AREG
Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.
Nature 2012
100
80
N=24
5-6个月后
38
3例患者出现了 多重KRAS突变
(n=9) 患者 (%)
60
约38%的 100KRASWT患者在使用EGFR单抗后 2种突变 4种突变 40 发生RAS突变
62 20
1例
2例
0
治 疗前 治疗前
治 疗后 治疗后
Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.
基质(鼠)基因 肿瘤(人)基因
FGFR家族成员 EGFR家族成员
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.
贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可 逆性
VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
VEGF
R R
VEGFR
受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼)
K
K
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
BEV (2.5 mg/kg/wk) + 标准二 线化疗
主要终点: 随机后的OS
1.0 OS Estimate 0.8 0.6 0.4 0.2 0 9.8 0 6 12 18 11.2 24 30 38 42 48 Time (months)
Bevacizumab + CT CT HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94), p = 0.0062
药物输送改变
微环境的相互
作用
通路再次激活
旁路激活
靶点 扩增或突变
Scott Kopetz 2015 ESMO
靶向治疗的耐药机制
目标改变
通路改变
平行通路激活
Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626
靶向药物常见靶点及耐药机制
KRAS扩增
AMPL -
MET扩增
AMPL
AMPL -
WT
S492R (1.20%) G465V (0.90%) WT S492R (0.30%) WT S492R (0.60%) D1083N (0.20%) I491R (7.50%) S492R (1.80%) K467I (1.80%) E114D (1.30%) K1061T (0.60%) WT
PIK3CA
PTEN
Maybe
Yes
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.
靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略
陈莉莉 台州市第一人民医院
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
肿瘤对药物耐药的机制概览
EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得 性”KRAS突变
KRAS突变与疾病进展
Cet使用进展肝转移灶变化模型
Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540. Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.
EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制
40 治疗前 治疗后 30 扩增发生率 (%) 40 分子学变异发生率 (%)
30
20
20
10
10
0
0
N=71 EGFR抑制剂难治的CRC患者
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
同一患者存在多重靶点耐药
自末次贝伐珠单抗给药(月)
自末次贝伐珠单抗给药(月)
N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配
Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.
耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略
患者PD = 贝伐耐药吗？No！
7
-
AMPL
AMPL
8 9 10 11
AMPL AMPL AMPL -
AMPL
AMPL AMPL
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
BRAF
PIK3CA
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.
西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）
Santini 模型：优势克隆理论
PD 一线西妥昔 单抗+化疗 二线化疗
EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成
激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生 成的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用
举例：bFGF作为主要的调节因子
0
HR=0.84 P=0.021
HR=0.79 P=0.0005
ML18147: OS延长与化疗配伍无关
First-Line Oxaliplatin-Based CT
1.0 0.8 OS Estimate 0.6 0.4 0.2 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.79 (95% CI: 0.62–1.00), p = 0.0524
First-Line Irinotecan-Based CT
机制聚集在常见的通路上
Scott Kopetz 2015 ESMO
抗EGFR单抗原发耐药
基因
RAS BRAF HER2
疾病预后
Yes
Yes Maybe No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs Bevacizumab No No No No No
*耐药或者疗效无应答
Yes Maybe Yes
VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.