靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略(陈莉莉)

ML18147: OS延长与化疗配伍无关
First-Line Oxaliplatin-Based CT
1.0 0.8 OS Estimate 0.6 0.4 0.2 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.79 (95% CI: 0.62–1.00), p = 0.0524
First-Line Irinotecan-Based CT
药物输送改变
微环境的相互
作用
通路再次激活
旁路激活
靶点 扩增或突变
Scott Kopetz 2015 ESMO
靶向治疗的耐药机制
目标改变
通路改变
平行通路激活
Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626
靶向药物常见靶点及耐药机制
自末次贝伐珠单抗给药(月)
自末次贝伐珠单抗给药(月)
N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配
Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.
耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略
患者PD = 贝伐耐药吗？No！
KRAS突变难以识别
抗EGFR单抗获得性耐药的多重机制
抗EGFR单克隆抗体耐药
RAS野生型克隆
KRAS突变克隆 NRAS突变克隆 BRAF突变克隆
cMET扩增克隆
KRAS扩增克隆
EGFR突变克隆
TGFα AREG
Salazar and Tabemero J, Clin Cancer Research 2014.
BEV (2.5 mg/kg/wk) + 标准二 线化疗
主要终点: 随机后的OS
1.0 OS Estimate 0.8 0.6 0.4 0.2 0 9.8 0 6 12 18 11.2 24 30 38 42 48 Time (months)
Bevacizumab + CT CT HR: 0.81 (95% CI: 0.69–0.94), p = 0.0062
抗血管生成药物的跨线研究
再次使用Bev或者引入其他抗血管生成药物
20
(既往接受过 BEV治疗)
RAISE
TML18147
(既往接受过 BEV治疗)
(既往接受/未接受 BEV治疗) 13.5
VELOUR
15
13.3 11.7 11.2
12.1
中位(月)
10 5.7 5 4.5
9.8
6.9 5.7 4.1 4.7
抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成治疗的逃逸机制
激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径
FGFs 血管生成素
酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体
靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略
陈莉莉 台州市第一人民医院
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
肿瘤对药物耐药的机制概览
7
-
AMPL
AMPL
8 9 10 11
AMPL AMPL AMPL -
AMPL
AMPL AMPL
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
VEGF
抗VEGF MAbs (贝伐珠单抗)
抗VEGFR MAbs (雷莫芦单抗)
VEGF
R R
VEGFR
受体酪氨酸激酶抑制剂(TKIs) (瑞格非尼, 舒尼替尼, 索拉非尼, 帕唑帕尼， 凡德他尼, 阿帕替尼 法米替尼)
K
K
信号传导
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005
VEGF, vascular endothelial growth factor; BEV, bevacizumab; CT, chemotherapy; PD, progressive disease; R, randomised; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. Bennouna, et al. Lancet Oncol. 2013.
mCRC临床最相关的靶点：
VEGF-A EGFR BRAF
Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.
VEGF-A靶点耐药的特点
旁路激活
贝伐珠单抗
肿瘤Leabharlann Baidu药性是动态变化的 多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
抗VEGF-A
单克隆抗体
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
抗VEGF跨线治疗策略：一线进展之后
ML18147, Phase III
BEV + 一线标准化疗 (N = 820) 标准二线化疗
PD
R 1:1
CT switch: Oxaliplatin → Irinotecan Irinotecan → Oxaliplatin
EGFR抑制剂的继发耐药的多重机制
40 治疗前 治疗后 30 扩增发生率 (%) 40 分子学变异发生率 (%)
30
20
20
10
10
0
0
N=71 EGFR抑制剂难治的CRC患者
Guardant360平台
Morelli MP, et al. 2014 ASCO Abstract 11117.
同一患者存在多重靶点耐药
Scott Kopetz 2015 ESMO
肿瘤血管新生模式图：VEGF持续表达
VEGF VEGF bFGF TGFβ-1 VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin
西妥昔单抗常见的原发耐药靶点
西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC (N=113)
KRAS突变状态
KRAS野生型肿瘤的 BRAF突变状态
Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.
EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受 抗EGFR单抗疗效
KRAS NRAS
持续的VEGF高表达
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
Time (months)
Time (months)
CT, chemotherapy; HR, hazard ratio, CI, confidence interval; OS, overall survival. Österlund, et al. ESMO 2012.
抗VEGF信号通路药物
可溶性受体 (VEGF Trap, 阿柏西普)
BRAF
PIK3CA
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.
西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）
Santini 模型：优势克隆理论
PD 一线西妥昔 单抗+化疗 二线化疗
EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆
EGFR抑制剂耐药常见机制：“获得 性”KRAS突变
KRAS突变与疾病进展
Cet使用进展肝转移灶变化模型
Diaz LA Jr, et al. Nature 2012; 486(7404):537-540. Misale S, et al. Nature 2012; 486(7404):532-536.
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成
激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生 成的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用
举例：bFGF作为主要的调节因子
1.0 0.8 0.6 Bevacizumab + CT CT
HR: 0.82 (95% CI: 0.67–1.00), p = 0.0454
OS Estimate
0.4
0.2
10.0
0 0 6
12.0
12 18 24 30 36 42 48
0 0
9.3
6
10.9
12 18 24 30 36 42 48
Nature 2012
100
80
N=24
5-6个月后
38
3例患者出现了 多重KRAS突变
(n=9) 患者 (%)
60
约38%的 100KRASWT患者在使用EGFR单抗后 2种突变 4种突变 40 发生RAS突变
62 20
1例
2例
0
治 疗前 治疗前
治 疗后 治疗后
Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.
PIK3CA
PTEN
Maybe
Yes
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.
基质(鼠)基因 肿瘤(人)基因
FGFR家族成员 EGFR家族成员
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.
贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可 逆性
机制聚集在常见的通路上
Scott Kopetz 2015 ESMO
抗EGFR单抗原发耐药
基因
RAS BRAF HER2
疾病预后
Yes
Yes Maybe No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs Bevacizumab No No No No No
*耐药或者疗效无应答
Yes Maybe Yes
0
HR=0.84 P=0.021
HR=0.79 P=0.0005
EGFR抑制剂耐药的 (非-KRAS突变) 克隆
Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318
连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后， KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗 耐药和失败
KRAS 野生 KRAS 野生型 KRAS 突变 KRAS 突变型
贝伐珠单抗
mCRC 一线贝伐珠单抗 Aflibercept （阿柏西普）
抗VEGF-α
VEGFR1/2融合蛋白
ITT人群 Ramucirumab （雷莫芦单抗） 抗VEGFR2
EGFR抑制剂耐药的特点
肿瘤异质性导致肿瘤耐药性 西妥昔单抗 帕尼单抗 抗EGFR 单克隆抗体
肿瘤耐药性是动态变化的
多重机制共存
KRAS扩增
AMPL -
MET扩增
AMPL
AMPL -
WT
S492R (1.20%) G465V (0.90%) WT S492R (0.30%) WT S492R (0.60%) D1083N (0.20%) I491R (7.50%) S492R (1.80%) K467I (1.80%) E114D (1.30%) K1061T (0.60%) WT
EGFR突变
1
2 3 4 5 6
EGFR扩增
AMPL
AMPL AMPL AMPL AMPL
KRAS突变
WT
Q61H (0.30%) G13D (0.90%) Q61H (55.60%) Q61H (0.30%) G12C (13.6%) Q61H (0.50%) G12R (0.10%) G12C (0.40%) WT WT Q61H (0.90%)