(医学课件)靶向药物的耐药机制及临床持续用药策略
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Di Nicolantonio et al. J Clin Oncol 2008.
EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受 抗EGFR单抗疗效
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.
KRAS NRAS
BRAF PIK3CA
西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）
靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
肿瘤对药物耐药的机制概览
微环境的相互 作用
药物输送改变
通路再次激活
旁路激活
靶点 扩增或突变
Scott Kopetz 2015 ESMO
靶向治疗的耐药机制
目标改变
通路改变 平行通路激活
Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626
靶向药物常见靶点及耐药机制
mCRC临床最相关的靶点： VEGF-A EGFR BRAF
基质(鼠)基因
肿瘤(人)基因
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.
FGFR家族成员 EGFR家族成员
贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可 逆性
Scott Kopetz 2015 ESMO
抗EGFR单抗原发耐药
基因
RAS BRAF HER2 PIK3CA PTEN
疾病预后
Yes
Yes Maybe
No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs
Bevacizumab
Yes
No
Maybe
No
Yes
No
Maybe
No
Yes
No
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
62
1例
2例
20
0
治治疗疗前前
治治疗疗后后
Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生
成的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用
举例：bFGF作为主要的调节因子
Santini 模型：优势克隆理论
一线西妥昔 单抗+化疗
PD 二线化疗
EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (非-KRAS突变) 克隆
Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318
连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后，
VEGF
VEGF bFGF TGFβ-1
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin
持续的VEGF高表达
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成治疗的逃逸机制
激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径
FGFs
血管生成素
酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体
自末次贝伐珠单抗给药(月)
自末次贝伐珠单抗给药(月)
N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配
Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.
耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略
患者PD = 贝伐耐药吗？No！
mCRC 一线贝伐珠单抗
ITT人群
贝伐珠单抗
抗VEGF-α
Aflibercept （阿柏西普）
VEGFR1/2融合蛋白
Ramucirumab （雷莫芦单抗）
抗VEGFR2
EGFR抑制剂耐药的特点
肿瘤异质性导致肿瘤耐药性 肿瘤耐药性是动态变化的 多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
西妥昔单抗 帕尼单抗 抗EGFR 单克隆抗体
*耐药或者疗效无应答
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.
西妥昔单抗常见的原发耐药靶点
西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC (N=113)
KRAS突变状态
KRAS野生型肿瘤的 BRAF突变状态
KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗
耐药和失败
KRKARASS野野生生型
KRKARASS突突变变型
Nature 2012
患者 (%)
100
N=24
80
5-6个月后
38
3例患者出现了 多重KRAS突变
(n=9)
60
约38%的100KRASWT患者在使用EGFR单抗后
40
发生RAS突变
2种突变 4种突变
Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.
VEGF-A靶点耐药的特点
旁路激活 肿瘤耐药性是动态变化的
多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
贝伐珠单抗 抗VEGF-A 单克隆抗体
Scott Kopetz 20表达
EGFR通路下游靶点均无突变的患者最大化接受 抗EGFR单抗疗效
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126.
KRAS NRAS
BRAF PIK3CA
西妥西单抗获得性耐药模型（KRAS突变）
靶向药物的 耐药机制及临床持续用药策略
目录
靶向药物耐药机制探讨
抗血管生成药物：贝伐珠单抗 抗EGFR单抗：西妥西单抗
靶向药物的临床持续用药策略
抗血管生成的维持与跨线策略 三药CT+Bev的持续治疗策略 抗EGFR的跨线策略？？？
肿瘤对药物耐药的机制概览
微环境的相互 作用
药物输送改变
通路再次激活
旁路激活
靶点 扩增或突变
Scott Kopetz 2015 ESMO
靶向治疗的耐药机制
目标改变
通路改变 平行通路激活
Ramos P, Bentires-Alj M. Oncogene 2015; 34:3617-3626
靶向药物常见靶点及耐药机制
mCRC临床最相关的靶点： VEGF-A EGFR BRAF
基质(鼠)基因
肿瘤(人)基因
Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2010; 28:453-459. Cascone T, et al. J Clin Invest 2011; 121(4):1313-1328.
FGFR家族成员 EGFR家族成员
贝伐珠单抗的耐药性改变呈一过性和可 逆性
Scott Kopetz 2015 ESMO
抗EGFR单抗原发耐药
基因
RAS BRAF HER2 PIK3CA PTEN
疾病预后
Yes
Yes Maybe
No No
疗效预测*
Anti-EGFR mAbs
Bevacizumab
Yes
No
Maybe
No
Yes
No
Maybe
No
Yes
No
RAS突变: EGFR抑制剂原发耐药 Braf突变：EGFR抑制剂无疗效或劣于单纯化疗 HER 2+ : EGFR抑制剂原发耐药 PTEN表达缺失：无法从EGFR抑制剂获益
62
1例
2例
20
0
治治疗疗前前
治治疗疗后后
Diaz LA, et al. Nature 2012; doi:10.1038/nature11219.
补充骨髓源性促血管生成细胞，后者可重启肿瘤血管生成 激活和增强侵袭性和转移能力以接近正常组织血管系统，而规避新血管生
成的需要
逃逸机制的激活并不会导致肿瘤对VEGF的不敏感效应
Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成耐药：肿瘤微环境的相互作用
举例：bFGF作为主要的调节因子
Santini 模型：优势克隆理论
一线西妥昔 单抗+化疗
PD 二线化疗
EGFR抑制剂敏感的 (KRAS野生型) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (KRAS突变) 克隆
EGFR抑制剂耐药的 (非-KRAS突变) 克隆
Santini D, et al. Ann Oncol 2012;23:2313–2318
连续使用EGFR抑制剂治疗5-6个月后，
VEGF
VEGF bFGF TGFβ-1
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF
VEGF bFGF TGFβ-1 PLGF PD-ECGF Pleiotrophin
持续的VEGF高表达
1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 1997 3. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997
抗血管生成治疗的耐药机制：旁路激活
Modified from Tabernero, J et al. Ann Oncol 2005 Jain, et al. Nat Rev Cancer 2008
抗血管生成治疗的逃逸机制
激活和/或上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径
FGFs
血管生成素
酪氨酸激酶受体亚家族Eph的配体
自末次贝伐珠单抗给药(月)
自末次贝伐珠单抗给药(月)
N=540名患者，化疗+/-贝伐珠单抗作为病例对照 肿瘤大小，治疗时间相匹配
Lieu CH, et al. PLoS One. 2013; 8(10):e77117.
耐药机制对临床的提示： 抗血管生成的跨线治疗策略
患者PD = 贝伐耐药吗？No！
mCRC 一线贝伐珠单抗
ITT人群
贝伐珠单抗
抗VEGF-α
Aflibercept （阿柏西普）
VEGFR1/2融合蛋白
Ramucirumab （雷莫芦单抗）
抗VEGFR2
EGFR抑制剂耐药的特点
肿瘤异质性导致肿瘤耐药性 肿瘤耐药性是动态变化的 多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
西妥昔单抗 帕尼单抗 抗EGFR 单克隆抗体
*耐药或者疗效无应答
Dienstmann R, et al. Cancer J 2011; 17:114-126. Mao C, et al. Ann Oncol 2012; 23:1518-1525.
西妥昔单抗常见的原发耐药靶点
西妥昔单抗或帕尼单抗治疗的MCRC (N=113)
KRAS突变状态
KRAS野生型肿瘤的 BRAF突变状态
KRAS野生型患者发生KRAS突变，导致治疗
耐药和失败
KRKARASS野野生生型
KRKARASS突突变变型
Nature 2012
患者 (%)
100
N=24
80
5-6个月后
38
3例患者出现了 多重KRAS突变
(n=9)
60
约38%的100KRASWT患者在使用EGFR单抗后
40
发生RAS突变
2种突变 4种突变
Pazarentzos E, Bivona TG. Oncogene 2015; Feb 23.doi:10.1038.
VEGF-A靶点耐药的特点
旁路激活 肿瘤耐药性是动态变化的
多重机制共存 机制聚集在常见的通路上
贝伐珠单抗 抗VEGF-A 单克隆抗体
Scott Kopetz 20表达