2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。
近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
BIM 是BCL-2 蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。
导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
上海市肺科医院研究发现，12.8%（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。
韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。
Wu 等的研究显示，桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服EGFR 的耐药性［4］。
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略
三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(全文)
最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。
免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。
共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。
共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。
检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。
共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(完整版)
非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南（完整版）NSCLC基因变异检测主要包括靶向治疗及免疫治疗相关分子病理检测。
我国NSCLC患者分子变异谱不同于西方人群，主要体现在腺癌，包括常见变异基因表皮生长因子受体（EGFR，45%~55%）、KRAS（8%~10%）、间变性淋巴瘤激酶（ALK，5%~10%），少见变异基因ROS1（2%~3%）、MET（2%~4%）、HER2（2%~4%）、BRAF（1%~2%）、RET（1%~4%），以及罕见变异基因NTRK（<1%）、NRG1/2（<1%）、FGFR2（<1%）等。
除极少数病例存在共突变外，上述基因变异在同一个病例中普遍存在互斥现象。
靶向治疗相关分子病理检测详见表1。
免疫治疗相关分子病理检测（表1）包括PD-L1蛋白表达和TMB。
其他生物标志物，如高度微卫星不稳定（MSI-H）在NSCLC中罕见。
目前免疫治疗主要用于EGFR、ALK和ROS1基因变异阴性的NSCLC患者。
近年来，肺癌分子微小残留病灶（molecular residual disease，MRD）的检测已受到广泛关注，MRD 指的是经过治疗后，传统影像学（包括PEC/CT）或实验室方法不能发现，但通过液体活检发现的癌来源分子异常，代表着肺癌的持续存在和临床进展可能。
检测适用人群1.拟接受靶向治疗的肺浸润性腺癌（或包括含腺癌成分的NSCLC）患者需进行靶分子基因检测。
对于晚期NSCLC患者，靶分子基因检测能够有效筛选靶向药物获益人群。
对于术后肺腺癌患者，一方面，EGFR基因突变阳性患者可从酪氨酸激酶抑制剂（TKI）辅助治疗中获益；另一方面，术后患者存在复发风险，分子分型可直接指导复发后肿瘤治疗方案的选择。
2.经活检组织病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者可推荐进行靶分子基因检测。
3.所有EGFR、ALK基因变异阴性晚期NSCLC患者，如拟进行PD-1/PD-L1抗体药物免疫治疗，推荐进行PD-L1表达检测。
小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及疗效的影响
小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌患者凝血功能及疗效的影响韩磊;宋春青;张颖;张志国【摘要】目的:探讨小分子靶向药物吉非替尼对晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的凝血功能及疗效的影响.方法:随机选取2017年8月至2018年8月北京市大兴区人民医院收治的晚期NSCLC患者60例作为观察组,采用吉非替尼治疗;选取同期60例健康体检者作为对照组.比较观察组患者治疗前后及其与对照组人群凝血功能指标[凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-D)、纤维蛋白原(FIB)、血小板计数(PLT)、血小板比容(PCT)、血小板分布宽度(PDW)、平均血小板体积(MPV)及血小板比率(P-LCR)]水平的差异;统计观察组患者的临床疗效、不良事件发生情况.结果:观察组患者的TT、PT及APTT明显长于对照组,D-D、FIB、PLT及PCT水平明显高于对照组,PDW、MPV及P-LCR水平明显低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05).与治疗前比较,治疗后,观察组患者的PT明显延长,D-D、FIB及PLT水平明显升高,APTT、TT明显缩短,PDW、MPV、PCT及P-LCR水平明显降低,上述差异均有统计学意义(P<0.05).观察组患者的疾病控制率为93.33％(56/60);3例患者发生静脉血栓,不良事件发生率为5.00％.结论:晚期NSCLC患者的凝血功能多存在异常,经过吉非替尼治疗后,其凝血功能异常程度会加剧,有进一步增加静脉血栓形成的风险.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2019(019)007【总页数】3页(P779-781)【关键词】吉非替尼;晚期非小细胞肺癌;凝血功能【作者】韩磊;宋春青;张颖;张志国【作者单位】北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600;北京市大兴区人民医院肿瘤科,北京 102600【正文语种】中文【中图分类】R979.1随着生活环境以及生活方式的改变，肿瘤的患病率逐渐升高。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识
驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2023版) 摘要驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌既往被认为是免疫治疗"禁区"，但随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌带来新希望。
共识在《晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识(2022版)》的基础上，由共识专家组结合最新循证医学证据和临床实践，通过共识更新研讨会共同制定。
专家组经充分研讨在3个临床问题上形成新的共识，不推荐免疫检查点抑制剂(ICIs)用于治疗间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药后非小细胞肺癌患者，推荐人表皮生长因子受体2突变患者使用以ICIs为基础的治疗策略，推荐MET14外显子跳跃突变患者在靶向治疗耐药或不可及时使用以ICIs为基础的治疗策略。
同时，随着临床证据的不断积累，专家组也调整了3条共识意见的推荐级别，对于表皮生长因子TKI耐药后发生广泛进展患者使用ICIs联合抗血管治疗调整为强推荐，对于晚期KRAS突变和BRAF突变非小细胞肺癌患者的ICIs治疗分别调整为一致推荐和强推荐。
共识结合国内外驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌免疫治疗的最新进展及专家组广泛认可的临床经验，旨在为中国临床医师的免疫治疗临床实践提供规范化引导。
【关键词】肺肿瘤; 驱动基因阳性; 靶向治疗耐药; 免疫治疗; 专家共识在中国所有恶性肿瘤中，2022年肺癌新发病例数排名第1位，占18.06%，肺癌死亡人数占全部恶性肿瘤死亡总数的23.9%，排名第1位。
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。
由于NSCLC侵袭性较高，且早期NSCLC通常不伴有明显症状，大多数患者在确诊时已是晚期。
在我国，肺腺癌和肺鳞状细胞癌患者中，驱动基因阳性患者比例约为61.4%和13%。
20世纪90年代以来，含铂双药化疗方案成为晚期NSCLC的标准一线治疗方案，但对于生存的改善极为有限。
EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线与二线疗效对比的研究进展
临床与病理杂志J Clin Pathol Res2016, 36(6) 842EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线与二线疗效对比的研究进展应梦洁 综述 孙建立 审校(上海中医药大学附属龙华医院肿瘤六科，上海 200232)[摘 要] 本文对近年来关于表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的多项研究进行分析：EGFR-TKI 与传统化疗相比，无论一线还是二线治疗表皮生长因子(EGFR)突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer ，NSCLC)患者均能够提高客观缓解率(objective response rate ，ORR)，延长无进展生存期(progression free survival ，PFS)，改善生活质量；应尽早明确患者基因突变状态，二线治疗进行基因检测也是十分必要的；对于EGFR 敏感突变的患者，有研究显示EGFR-TKI 一线治疗与二线治疗相比，能提高有效率及疾病控制率，但并未见PFS 及总生存期(overall survival ，OS)的延长。
[关键词] 非小细胞肺癌；表皮生长因子络氨酸激酶抑制剂；一线治疗；二线治疗Progress in patients with EGFR sensitive mutation advanced non-small cell lung cancer: comparison of therapeutic efficacy of EGFR-TKI as first- or second-line therapyYING Mengjie, SUN Jianli(Sixth Division of Department of Oncology, Longhua Hospital, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200232, China)Abstract The article discusses a number of studies on epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI) in recent years: advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation patients treated with EGFR-TKI compared with that of the patients treated with chemotherapy, the objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) significantly increased, the quality of life improved, both in first- or second-line therapy; gene mutation status should be made clear as early as possible, even for chemotherapy-treated patients, genetic testing is also very necessary; There are studies show that EGFR-TKI treat patients with EGFR mutations, the response rate and disease control rate in chemonaive patients are higher收稿日期(Date of reception)：2016–04–10通信作者(Corresponding author)：孙建立，Email:*****************基金项目(Foundation item)：国家自然科学基金委员会资助项目(81573890)；上海市进一步加快中医药事业发展三年行动计划(CCCX-3-3001)；国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题(JDZX2015069)。
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识(2023)要点
第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识（2023｝要点近年来，随着肺癌精准诊疗的快速发展，表皮生长因子受体醋氨酸激酶抑制剂（EGFR-T阳）已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSC L C）患者的标准治疗选择，但EGFR-T阳耐药是难以避免的临床和科学难题，尤真以第三代EGFR-TKI治疗耐药最被临床所关洼。
第三代EGFR-TKI治疗后耐药机制多样化，墓于不同耐药机制探索个体化治疗方案，不仅可以进一步延长患者生存，还可以提升患者整体生活质量。
对于三代EGFR-TKI 耐药后治疗策略，既往临床实践中以传统化疗为主，但化疗疗效高限，远不能满足临床需求。
因此，重庆市肺癌精准治疗协作组（CPLOG）针对第三代EGFR-TKI治疗耐药后诊疗策略进行多次探讨，最终形成了第三代EGFR-TKI耐药后诊疗策略专家共识，旨在为临床实践中应对三代EGFR-TKI耐药提供参考及指导，规范临床诊疗实践，进一步改善EGFR 突变晚期NSCLC患者的生存及生活质量。
NSCLC重要的致癌驱动因素之一，表皮生长因子受体（EGFR）基因的发现，推动了以生物标志物为指导的晚期肿瘤患者的全新治疗模式。
伴随着EGFR酶氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发迭代，与一／二代EGFR-TKI 相比，以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI口显出更优的疗效和安全性，已成为EGFR突变晚期患者一线以及经－／二代EGFR-TKI治疗后存在T790M突变患者二线标准治疗优选。
使用第三代EGFR-TKI治疗后仍不可避免地会发生耐药，使得EGFR突变晚期患者的长期生存受限。
如何克服耐药，已成为第三代EGFR-T KI在｜｜笛床进一步发挥作用，延长患者生存，提高患者生存质量的关键问题。
阳瞌点第三代EGFR-T阳的耐药机制，依据现高临床证据制定相应的耐药后处理策略，为临床在应对三代EGFR-T KI耐药后的临床诊疗f是供参考。
一、文献评价方法学二、耐药评估及机制探索EGFR突变主要是指EGFR基因第18～21号外显子上酷氨酶敷酶区域发生的突变其中第19号外显子的非移码缺失突变相21号外显子的L858R 错义突变为常见突变，约占EGFR突变的8S%～90%，真余10%～15%的类型则称之为罕见突变，包括G719X、L861Q、57681及20号外显子插入突变等。
非小细胞肺癌中microRNAs与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展
中国肺癌杂志2014年12月第17卷第12期Chin J Lung Cancer, December 2014, Vol.17, No.12·860··综述·非小细胞肺癌中microRNAs 与EGFR-TKIs继发性耐药机制的研究进展段晓阳 史健【摘要】 近年来，在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC ）靶向治疗中，尤其是伴有表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR ）基因突变的患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI ）越来越多地进入到临床治疗，但EGFR-TKI 耐药的产生不仅影响药物敏感性，甚至出现疾病进展，成为制约其疗效的主要瓶颈。
微小RNA （microRNAs, miRNAs ）是一种非编码蛋白的RNA ，参与转录后水平基因的表达调控，最近研究发现，miRNAs 参与了EGFR-TKIs 耐药，影响肿瘤细胞对吉非替尼的敏感性。
本文就NSCLC 中miRNAs 与EGFR-TKIs 继发性耐药之间的相关性研究进展做简要的综述。
【关键词】 肺肿瘤；MicroRNAs ；EGFR-TKIs ；继发性耐药Advance in MicroRNAs and EGFR-TKIs Secondary Resistance Researchin Non-small Cell Lung CancerXiaoyang DUAN 1, Jian SHI21Graduate Student of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China; 2Department of Medical Oncology,Hebei Province Cancer Hospital, Shijiazhuang 050000, ChinaCorresponding author: Jian SHI, E-mail: shijian6668@【Abstract 】 In recent years, in non-small cell lung cancer (NSCLC) targeted therapy, especially in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR ) mutations, EGFR-tyrosine kinase inhibitors (TKI) more and more come into the clinical treatment, but EGFR-TKI resistance not only influence the drug sensitivity, appear even disease progression, become the main bottleneck of its curative effect. MicroRNAs (miRNAs) is a non coding RNA and protein involved in regulating gene expression in the transcription level. Recent studies found that miRNAs involved in EGFR-TKIs resistance, which affect the sensitivity of tumor cells to treatment. In this paper, we reviewed briefly advance in miRNAs and EGFR-TKIs secondary resis-tance research in NSCLC.【Key words 】 Lung neoplasms; MicroRNAs; EGFR-TKIs; Secondary resistanceDOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2014.12.07作者单位：050000 石家庄，河北医科大学（段晓阳）；050000 石家庄，河北医科大学第四医院肿瘤内科（史健） （通讯作者：史健，E-mail: shijian6668@ ）近几年，肺癌在发达及发展中国家的发病率逐年增高，即使在发达国家，5年相对生存率也仅为16%[1]。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗共识与文献解读
马扬
背景
• 非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC) 是肺癌中最常见的组织 学类型，由于其侵袭性较高 ，且缺乏有效的早期筛查方案，导致我国 68%的肺癌患者确诊时已是晚期。以铂类为基础的双药化疗方案是治疗 晚期NSCLC的传统标准方案，但对应的5年生存率不足5%。
由于不具有明显的选择性，因此这一类药物的不良反应通常较单靶 点药物明显，从而限制了其在临床试验中的剂量 。
目前 ，除安罗替尼等少数药物获得阳性结果外，大部分VEGFR-TKI 药物在临床研究中显示单独应用或与细胞毒类药物联合应用并不能改 善晚期NSCLC患者预后。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期 NSCLC治疗的VEGFR-TKI类药物。
全球多中心IV期SAiL研究纳入2212例局部晚期、转移性和复发 性非鳞NSCLC初治患者，其中有198例是中国患者。结果发现， 中国患者亚组的中位OS（18.5个月）和中位疾病进展时间（time to progression, TTP）（8.8个月）均优于研究总人群数据（中位 OS和TTP分别为14.6个月和7.8个月）。
这三种药品均已进入国家医保目录。
晚期NSCLC的抗血管生成药物的发展现状
1、靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体 ：
贝伐珠单抗是人源化抗 VEGF的单克隆抗体，可通过中和 VEGF从而达到抑制肿瘤血管生长的作用。多项大型、前瞻性研 究证实，贝伐珠单抗与细胞毒类药物、TKI及免疫检查点抑制剂 联合使用，可显著延长患者的无进展生存时间 (progression-free survival, PFS)和/或总生存时间(overall survival, OS)。
非小细胞肺癌新辅助免疫治疗国际专家共识中文
共识一：可切除的IB-IIIA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗联合含铂双药化疗或新辅助单药免疫治疗自1994年Rosell和Roth分别发表两项经典的IIIA期NSCLC新辅助化疗的前瞻性随机对照研究至今，多项研究已经证明早期NSCLC新辅助化疗后进行手术与术后进行辅助化疗疗效相似，均较单纯手术提高患者的总体生存时间。
由于新辅助/辅助化疗毒副作用明显，患者耐受性较差，无论新辅助还是辅助化疗较单纯手术，患者5年生存率仅提高5%左右。
因此迫切需要耐受性好、有效的新辅助和辅助治疗可切除肺癌。
与传统化疗相比，免疫治疗有更好的耐受性，同时与治疗相关的毒性对手术切除的影响较小，从而免疫新辅助/辅助治疗应运而生。
PD-1/PD-L1抑制剂杀伤肿瘤需要肿瘤细胞提呈抗原，然后被宿主T细胞识别。
经抑制性抗体阻断免疫抑制的PD-1/PD-L1相互作用后，活化的T细胞能够释放细胞因子，并杀伤肿瘤细胞。
因此，从机制上讲，当肿瘤体积较大时，抗原提呈细胞承担较大的抗原负荷，从而表现出更强的抗肿瘤T细胞应答。
因此，新辅助免疫疗法将优于辅助免疫疗法，患者可获得更大的生存益处。
同时多项临床前研究发现也证实了上述观点，在动物模型中，免疫新辅助治疗较免疫辅助治疗有更长的中位生存时间和更高的生存率。
虽然目前免疫新辅助治疗暂未有大型III期临床试验数据公布，但是现有多个II期临床试验结果表明，新辅助免疫治疗在早期NSCLC的综合治疗中可以发挥重要作用。
Checkmate-159是一项II期临床试验，旨在评估I-IIIA期可切除非小细胞肺癌患者术前接受两个周期纳武利尤单抗的新辅助治疗的安全性和可行性。
这项单臂研究招募了22名患者，其中20名患者接受了两个周期的纳武利尤单抗的单药治疗，该研究表明术前接受两个周期纳武利尤单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达45%，中位DFS和OS尚未达到。
另一项II期临床试验TOP1501，旨在评估IB-IIIA期NSCLC患者术前接受两个周期帕博利珠单抗的新辅助治疗的安全性和可行性，该研究表明术前接受两个周期帕博利珠单抗新辅助治疗安全可控，主要病理缓解率可达28%，病理缓解≥50%的患者可达80%。
非小细胞肺癌的抗血管生成靶向治疗
诱导血管生成
逃避生长抑制
逃避免疫攻击
精品
Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-674.
VEGF-VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路
VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬 体迁移的正调控，可激活肿瘤的进展 和转移。
VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应 包括细胞增殖，迁移，可促进原有血 管基础上的有丝分裂，增加血管通透 性和生存，在血管发生和血管生成中 起首要作用。
以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物 ——贝伐单抗、雷莫芦单抗、尼达尼布已经获得NSCLC适应症
卡博替尼 Cabozantinib
（多靶点）
精品
抗血管生成药物的各种预期疗效
A. 抗血管治疗效果显著，灌注血管明显减少，且肿 瘤明显缩小
B. 治疗后灌注血管明显减少，肿瘤大小保持稳定 C. 治疗后血管无减少，肿瘤稳定或进展
用药方式
共识：联合化疗可获益 争议：单药、靶靶联合、免疫治疗联合是否获益？
精品
共识与争议一：作用机制与疗效
共识：抗血管生成是抑制肿瘤生长的重要途径 争议：是否为患者带来OS生存获益？
精品
肿瘤十大特征：诱导血管生成是重要环节之一
抵抗细胞死亡 基因组不稳定和突变
异常细胞能量 持续的增殖信号
激活浸润和转移 肿瘤促进的炎症 无限的复制能力
抗血管生成药物在NSCLC获得成功的3期研究 ——OS与PFS均显著延长
贝伐单抗 一线治疗
贝伐单抗 一线治疗
雷莫芦单抗 二线治疗
尼达尼布 二线治疗
结论：
1.以上研究中除雷莫芦单抗将鳞癌患者纳入研究外，其它研究均以非鳞癌
患者为研究对象
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
中国抗癌协会肺癌专业委员会
【期刊名称】《循证医学》
【年(卷),期】2013(013)002
【总页数】5页(P65-69)
【作者】中国抗癌协会肺癌专业委员会
【作者单位】
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.非小细胞肺癌分子靶向药物耐药机制的研究进展 [J], 吕洋;苗立云
2.非小细胞肺癌上皮间质转化与靶向药物耐药关系的研究进展 [J], 张余飞
3.姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展 [J], 于梦迪;王明霞;王海东
4.姜黄素逆转非小细胞肺癌TKI靶向药物耐药机制的研究 [J], 张卫平;王珏;冉冉
5.靶向EGFR治疗非小细胞肺癌的小分子研究进展 [J], 江筱韵;李梦玲;杨洋;李嘉颖;杨静雅;许芳
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非小细胞肺癌 课题
非小细胞肺癌课题
非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）是一种常见的肺癌类型，约占所有肺癌的 80%至 85%。
以下是一些关于非小细胞肺癌课题的研究方向：
1. 基因组学和分子标志物：研究非小细胞肺癌的基因组学和分子标志物，以确定与肿瘤发生、发展和预后相关的基因突变、表达谱和生物标志物。
这有助于个体化治疗和预测治疗反应。
2. 靶向治疗：探索针对非小细胞肺癌特定分子靶点的靶向治疗药物。
例如，EGFR 突变、ALK 重排等靶点的抑制剂已经成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
3. 免疫治疗：研究免疫治疗在非小细胞肺癌中的应用，包括免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂）和肿瘤疫苗等。
免疫治疗为非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。
4. 放疗和化疗：优化放疗和化疗方案，以提高治疗效果和减少副作用。
研究放疗技术（如质子放疗）和新型化疗药物的应用。
5. 早期诊断和筛查：开发更准确的早期诊断方法和筛查策略，以
提高非小细胞肺癌的早期发现率。
这可能包括液体活检、影像学生物
标志物等。
6. 肿瘤微环境：研究非小细胞肺癌肿瘤微环境中的免疫细胞、基
质细胞和细胞因子等因素，以了解它们对肿瘤生长和治疗反应的影响。
7. 临床试验和个体化治疗：开展临床试验，评估新的治疗药物、
联合治疗方案和个体化治疗策略的疗效和安全性。
8. 生存质量和康复：关注非小细胞肺癌患者的生存质量，研究康
复措施和心理支持，以提高患者的生活质量和整体健康状况。
这些是非小细胞肺癌课题的一些研究方向，随着科学技术的不断发展，新的研究领域和课题也会不断涌现。
EGFR-TKI 分子靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展
世界最新医学信息文摘 2019 年第 19 卷第 06 期
91
·综述·
EGFR-TKI 分子靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展
王莹，朱玉龙 *
（新疆医科大学第四临床医学院，新疆 乌鲁木齐）
摘要：肺癌是我国常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率及死亡率，其占据恶性肿瘤首位。目前肺癌的治疗方案主要以手术，放疗，化疗为主，
作者简介 ：王莹（1992-），女，硕士研究生，研究方向 ：呼吸系统疾病。
通讯作者 * ：朱玉龙，男，副教授，主任医师，硕士研究生导一步的维持治疗提供更好的方法，研究者通过 Meta 分 析 发 现 ，化 疗 药 物 培 美 曲 塞 维 持 治 疗 组 可 提 高 患 者 疾 病 控 制 率，且研究结果提示培美曲塞对延缓疾病的无进展生存期（PFS） 以及总生存期（OS）都有极大改善 [7]；由此可见，临床治疗晚期 NSCLC 总以化疗为主，而辅以其他治疗，从而综合提高患者疾 病 治 疗 效 果；NSCLC 对 于 放 疗 属 于 中 度 敏 感 的 恶 性肿 瘤 之 一， 它的治疗选择人群较为广泛，且并发症相对较少，被广大医者采 用，放疗包括三维适形放射治疗、束流调强放射治疗和立体定向 放射治疗三种 [8]，其不仅提高了肿瘤的控制率，延长了患者的生 存 期 ，也 改 善 患 者 的 生 活 质 量 ；放 化 疗 联 合 治 疗 ，在 众 多 研 究 中 均得到一定程度的认同，不论是在延缓患者的无疾病生存期上， 更 体 现 在 总 生 存 期 上 ，但 临 床 工 作 中 也 发 现 放 疗 在 带 来 收 益 的 同时，也困扰着不少患者，放疗后患者会出现恶心、呕吐，食欲不 振，疲 乏，影 响 血 象，更 有 引 起 放 射 性 肺 炎 等 的 不 良 反 应，而 临 床使用化疗时，也可出现恶心呕吐等不适，并可出现消化功能障 碍 ，骨 髓 抑 制 ，免 疫 功 能 低 下 等 不 适 ，在 临 床 中 寻 求 其 他 的 治 疗 方法，以增强治疗肺癌效果，同时减轻放化疗带来的不良反应。
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国呼吸领域专家共识(2016年版)
３ ４ ５
Ａ Ｂ ｃ
强有力的疗效证据，具有确定的临床获益，强烈推荐
强或中等的疗效证据，但临床获益有限，一般推荐
疗效证据不足或获益并不大于风险、缺点（不良事件、成 本等），可选 中等证据表明疗效不佳或不良结局，一般不推荐 强有力的证据表明疗效不佳或不良结局，不推荐
‘ｅｎｄｏｓｔａｒ’ＯＲ‘ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＡＮＤ‘ｎｏｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ’ＯＲ ｈｕｍａｎ
ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ’）
ｃａｎｃｅｒ’／ｅｘｐ”在ＥＭＢＡＳＥ
数据库中进行检索，共得到ｉ４８篇文献。通过检索 式“（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ
ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ ＯＲ ｅｎｄｏｓｔａｒ
４｜、
ＰＦＳ）从４．５个月延长到６．２个月（ＨＲ＝０．６６，Ｐ＜ ０．００１），总生存期（ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ，ＯＳ）从１０．３个月 延长到１２．３个月（ＨＲ＝０．７９，Ｐ＝０．００３），晚期 ＮＳＣＬＣ患者中位ＯＳ首次超过１年。基于该研究结 果，美国ＦＤＡ于２００６年批准贝伐珠单抗联合紫杉 醇／卡铂方案用于晚期非鳞ＮＳＣＬＣ的一线治疗，具
生堡箜筮塑壁哩苤查！Ｑ！鱼生！！旦筮塑鲞筮！！塑堡地！』塑鱼！望曼！！也旦堡：盟！！！坐！竺！Ｑ！ｉ：ｙ！！：ｊ！：盟！：！！
．诊疗方案．
晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗 中国呼吸领域专家共识（２０１ ６年版）
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组 晚期非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ 中国肺癌防治联盟
ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ
ａｎｄ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，
定义 基于至少一项大型析 基于小型随机临床研究，或存在偏倚风险的大型随机研 究，或对这类研究以及存在异质性临床研究的荟萃分析 基于前瞻性队列研究 基于回顾性队列研究或病例对照研究 基于未设对照组的临床研究、病例报道或专家意见
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2015年非小细胞肺癌小分子靶向药物耐药处理共识
小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件，但其无可避免的原发性和继发性耐药现象，成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。
2013 年3 月8~9 日，中国抗癌协会肺癌专业委员
会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”，最终形成了非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）小分子靶向药物耐药处理共识［1］。
近两年新的研究不断出现，对这一共识有了新的更新
共识一：EGFR 突变型肺癌，建议检测BIM
治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。
BIM 是BCL-2 蛋白
家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。
表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）通过BIM 上调引
起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3（the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3）被称为唯一的促凋亡蛋白。
东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在
缺失多态性。
导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型（BH3 缺失），从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。
上海市肺科医院研究发现，12.8%
（45/352）的患者缺乏BIM 的多态性，并且其对EGFR 的ORR 为25%，PFS 4.7m，多
因素分析显示，BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子［2］。
韩国
的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性［3］。
Wu 等的研究显示，
桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化，可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163
位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性，下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1，从而克服
EGFR 的耐药性［4］。
共识二：根据分子标志物的个体化管理策略：对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌，建议再活
检明确耐药的具体机制
Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类，包括：①出现耐药突变，如T790M 突变；②旁路
激活，如c-MET 扩增；③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化，上皮细胞向间叶细胞转化（epithelial to mesenchymal transformation，EMT）；④下游信号通路激活，如BIM 的
多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药［5］。
50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了ATP 的亲和性，导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。
也有一
些研究支持T790M 突变具有选择性，经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭，而含有T790M 突变
的耐药克隆得以保留下来产生耐药。
5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起，C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信
号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡［6］。
另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。
针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根
据靶点再进行治疗。
AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。
今年于NEJ 发表的文章显示，共253 例入组患者中，31 例患者参加了剂量爬坡实验，222 例参加了扩展实验，其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中，RR 为61%，中位PFS9.6m。
该研究提示
AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者（合并敏感性突变和T790M 突变）非常有效，FDA
授予该药有突破性进展，可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略，估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益［7］。
另一种第三代的药物是 rociletinib（ CO-1686），130 例入
组患者中，T790M 阳性的患者ORR 为59%（95%CI 45~73）［8］。
INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂，2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名
患者中，有6 名出现了局部缓解，其中3 名在400mg BID 组，5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗，目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。
Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK，ROS-1 和c-MET。
最近吴一龙教授的团队研究显示，11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗，RR率为45.5%，SD 率54.4%。
提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略［9］。
Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。
共识三：区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式
如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为
属于癌基因成瘾，此阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部
治疗，美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或
手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割
放射或外科切除的进展［10］。
如出现广泛进展，则可以根据IMPRESS 研究的结果，一线
耐药进展后不再给予TKI，而是单用化疗。
IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验，结果在2014 年的ESMO 会议发表，71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者，随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替
尼或安慰剂。
吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善（HR 0.86，95%CI
0.65~1.13，P=0.273）；中位PFS 均为5.4 个月。
OS 数据暂不成熟（33% 患者死亡），初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS（HR 1.62，95%CI 1.05~2.52，
P=0.029）［11］。
虽然这项研究的结果是阴性的，但临床意义不容忽视，双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。
这一结果将帮助医生的日常临床实践。
但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的
进展模式，例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等，另一个可能存在的不足之处在于
进展后选择了双药化疗联合靶向药物，导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生
率更高。
EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的
治疗方法进行处理显然是不合适的。
共识四：根据临床表现的治疗管理策略
ASPIRATION 试验中，EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗，第一个无疾病进展
生存（PFS）的节点是由RECIST 标准来定义的。
第二个PFS 的节点是由医生来决定停
止药物来定义的。
共纳入了207 名患者，其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。
这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月；第二个PFS 节点为14.1 个月，意味着
如果患者在进展后继续服用TKI 的话，无疾病进展生存有3.1 个月的获益［12］。
这是一个
非常具有个性化的决定，许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的
药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。
改变治疗方案时，要在对药
物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。
小结
2014 年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参
与靶向治疗临床试验的步骤方法：①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症
状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据；②进展是否为局限性？如
果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗；③是否可
进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变；④
是否可以参加临床研究？强烈推荐参加；⑤化疗联合TKI 或者单用化疗［13］。
但是，同一
患者可能存在多种耐药机制，由于肿瘤的异质性，EGFR T790M 和MET 在不同转移部位
表现也不同；重复组织活检的挑战：克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效；
如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制，血液循环DNA 检测有助于动态检测；如何
确定检测的cut-off 值，如C-met 的检测方法和检测值；是否可以耐药后联合免疫治疗如
PD-1/PD-L1 抗体，这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。