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非小细胞肺癌靶向治疗进展
概述
非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超
过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾
局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治
疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转
导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥
4、Trastuzuman( heceptin，曲妥珠单抗，赫赛汀) 是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人源化嵌合 单抗。美国东部肿瘤协作组[23]将Trastuzumab与 CBP/paclitaxel联合用于HER2 (十十十)的晚期 NSCLC优于单纯化疗，且未增加毒副反应。 Gatzemeier等[24]将Trastuzumab联合DDP /GEM 治疗HER2(十十十)的晚期NSCLC,结果显示联合 Trastuzumab优于单用DDP/GEM。因此， Trastuzumab联合化疗用于HER2(十十十)的晚期 NSCLC有一定的益处，但有待进一步研究。
（二）靶向治疗的主要作用方式
1．单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而 竞争性地阻断信号通路的传导。 2．采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个 关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信 号通路的目的。
分子靶向药物
一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗 药物
二、抗肿瘤新生血管药物
一、针对表皮生长因子受体通路的靶 向治疗药物
作了同样的推荐；紫杉醇／卡铂方案基础上联合bevacizumab（Avastin，
贝伐单抗）能提高疗效，2006年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选
择；在我国YH-16（Endostar）联合长春瑞宾／顺铂化疗也通过了SDA
的审批。
（一）分子靶点：
1．细胞信号靶点：细胞表面受体（EerB 受体家族、c-kit、胰岛素样生 长因子受体、整合素）；细胞内因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激 酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）； 核转移蛋白因子（激素样受体如雌激素、雄激素受体、C/N-myc、NFkB、Bcl-2、p53等）。 2．细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性 激酶等。 3．凋亡靶点：Bcl-2， NF-kB， p53， TRAIL， Fas等。 4．诱导分化靶点：维甲酸， 维生素D核激素受体。 5．肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子 aVB3， 新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），HIF-1a和 HIF-2a。 6．转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。 7．细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮 细胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。 8．其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化 酶，热休克蛋白Hsp-90。
二、抗肿瘤新生血管药物
1、Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF） Bevacizumab是～种重组人源化抗血管内皮生长因子
3、IMC-C225（cetuximab，erbitux） IMC-C225是临床较早使用的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，2004年2
月被FDA批准上市，用于结肠癌的治疗。实验研究发现C-225可使 NSCLC细胞阻止在G0/G1期，而对EGFR阴性表达的NSCLC细胞株无效。 C-225治疗非小细胞肺癌Ⅰ期临床有29例入组，其中2例PR，5例稳定， 主要不良反应为皮疹、乏力和腹泻。 Rosell等对比cetuximab 联合NP 方案（长春瑞宾/顺铂）vs单用NP方案应用于EGFR阳性表达进展期 NSCLC患者的II期随机临床研究（LUCAS研究）中，报道时治疗组和对 照组各为43例，其有效率分别为31.7%和20%，中位生存时间（MST） 分别为8.2个月和7个月，结果提示cetuximab联合长春瑞宾/顺铂能进一 步提高疗效，且皮肤的反应可预测疗效，加入cetuximab并不显著增加 NVB/DDP的典型毒副反应。Cetuximab与其它化疗药物联合如 cetuximab与多西他赛用于NSCLC的II期研究，以及cetuximab同步联合 化疗vs化疗后cetuximab序贯治疗用于晚期NSCLC一线治疗II期随机临床 研究（SWOG0342）也显示出有效率及长期生存的优势，特别是紫杉醇 ／卡铂联合cetuximab同步化疗的MST可达10个月，可作为今后类似研 究的标准。
了极其重要的作用，经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意
义的成就，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准
治疗方案的规范。 例如2003年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa）用于
紫杉醇／顺铂治疗后晚期NSCLC的治疗；erlotinib（Tarceva）在2004
年11月FDA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2006年NCCN也
1、Iressa （Gefitinib) Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗无效的晚期
NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药 物。2003年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明： 单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活 质量，且没有严重副作用。 以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2） 肯定了Gefitinib在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用， 推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床肿瘤学大会（ASCO） 上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的 44例一线治疗NSCLC结果，入组的44例中，39例为腺癌，33例为非吸 烟者，有效率为54.5%， 疾病控制率为75%；另一项IFCT0401研究观 察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为NSCLC初 治的一线治疗耐受性好，客观有效率13%，疾病控制率30%；
概述
非小细胞肺癌是一种恶性程度较高，易复发、转移的恶性肿瘤，超
过半数以上的患者在确诊时已属相对晚期，治疗必须采用针对全身兼顾
局部的多学科治疗方法（包括手术、放疗、化疗、免疫治疗及靶向治
疗）。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转
导和其它生物学途径的治疗手段。靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中发挥
4、Trastuzuman( heceptin，曲妥珠单抗，赫赛汀) 是一种针对HER2/neu原癌基因产物的人源化嵌合 单抗。美国东部肿瘤协作组[23]将Trastuzumab与 CBP/paclitaxel联合用于HER2 (十十十)的晚期 NSCLC优于单纯化疗，且未增加毒副反应。 Gatzemeier等[24]将Trastuzumab联合DDP /GEM 治疗HER2(十十十)的晚期NSCLC,结果显示联合 Trastuzumab优于单用DDP/GEM。因此， Trastuzumab联合化疗用于HER2(十十十)的晚期 NSCLC有一定的益处，但有待进一步研究。
（二）靶向治疗的主要作用方式
1．单克隆抗体与生长因子或受体结合，从而 竞争性地阻断信号通路的传导。 2．采用小分子化合物在细胞内阻断上述二个 关键通路的酪氨酸激酶，达到抑制和阻断信 号通路的目的。
分子靶向药物
一、针对表皮生长因子受体通路的靶向治疗 药物
二、抗肿瘤新生血管药物
一、针对表皮生长因子受体通路的靶 向治疗药物
作了同样的推荐；紫杉醇／卡铂方案基础上联合bevacizumab（Avastin，
贝伐单抗）能提高疗效，2006年NCCN对符合适应证的患者推荐优先选
择；在我国YH-16（Endostar）联合长春瑞宾／顺铂化疗也通过了SDA
的审批。
（一）分子靶点：
1．细胞信号靶点：细胞表面受体（EerB 受体家族、c-kit、胰岛素样生 长因子受体、整合素）；细胞内因子（BCR-ABL、Ras、Raf、MAP激 酶、PI3激酶、蛋白激酶C、STAT蛋白、粘附蛋白、ALK、JNK激酶）； 核转移蛋白因子（激素样受体如雌激素、雄激素受体、C/N-myc、NFkB、Bcl-2、p53等）。 2．细胞周期靶点：细胞周期依赖激酶，细胞周期素，细胞周期依赖性 激酶等。 3．凋亡靶点：Bcl-2， NF-kB， p53， TRAIL， Fas等。 4．诱导分化靶点：维甲酸， 维生素D核激素受体。 5．肿瘤新生血管靶点：VEGFR，基质金属蛋白酶，内皮素整合因子 aVB3， 新生血管抑制物，（血管抑制素、内皮抑制素），HIF-1a和 HIF-2a。 6．转移靶点：基质金属蛋白酶，化学因子受体。 7．细胞表面抗原靶点：CD20，CDE22，CD33，CD52，CD56，上皮 细胞黏附分子，C242，PSMA，MUC1等。 8．其它潜在的重要靶点：法尼基酶，蛋白酶20S，端粒酶，DNA甲基化 酶，热休克蛋白Hsp-90。
二、抗肿瘤新生血管药物
1、Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF） Bevacizumab是～种重组人源化抗血管内皮生长因子
3、IMC-C225（cetuximab，erbitux） IMC-C225是临床较早使用的抗EGFR人/鼠嵌合单克隆抗体，2004年2
月被FDA批准上市，用于结肠癌的治疗。实验研究发现C-225可使 NSCLC细胞阻止在G0/G1期，而对EGFR阴性表达的NSCLC细胞株无效。 C-225治疗非小细胞肺癌Ⅰ期临床有29例入组，其中2例PR，5例稳定， 主要不良反应为皮疹、乏力和腹泻。 Rosell等对比cetuximab 联合NP 方案（长春瑞宾/顺铂）vs单用NP方案应用于EGFR阳性表达进展期 NSCLC患者的II期随机临床研究（LUCAS研究）中，报道时治疗组和对 照组各为43例，其有效率分别为31.7%和20%，中位生存时间（MST） 分别为8.2个月和7个月，结果提示cetuximab联合长春瑞宾/顺铂能进一 步提高疗效，且皮肤的反应可预测疗效，加入cetuximab并不显著增加 NVB/DDP的典型毒副反应。Cetuximab与其它化疗药物联合如 cetuximab与多西他赛用于NSCLC的II期研究，以及cetuximab同步联合 化疗vs化疗后cetuximab序贯治疗用于晚期NSCLC一线治疗II期随机临床 研究（SWOG0342）也显示出有效率及长期生存的优势，特别是紫杉醇 ／卡铂联合cetuximab同步化疗的MST可达10个月，可作为今后类似研 究的标准。
了极其重要的作用，经过近十多年来的研究，取得了许多具有里程碑意
义的成就，有些已经按循证医学的原则进入了国际肿瘤学界公认的标准
治疗方案的规范。 例如2003年5月美国FDA批准gefitinib（Iressa）用于
紫杉醇／顺铂治疗后晚期NSCLC的治疗；erlotinib（Tarceva）在2004
年11月FDA批准其作为晚期NSCLC的二、三线治疗，2006年NCCN也
1、Iressa （Gefitinib) Iressa是美国药品食品管理局(FDA) 批准的用于治疗化疗无效的晚期
NSCLC的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，也是首个应用于肺癌靶向治疗的药 物。2003年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床研究( IDEAL1、2) 结果证明： 单独用 Iressa 可以延长患者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活 质量，且没有严重副作用。 以往全球范围的研究（IDEAL1和IDEAL2） 肯定了Gefitinib在亚裔、女性、非吸烟、病理为腺癌的患者中的作用， 推荐将其作为二，三线的治疗。2006年美国临床肿瘤学大会（ASCO） 上吉非替尼一线治疗有2篇文献值得关注，一项是由台湾研究者报告的 44例一线治疗NSCLC结果，入组的44例中，39例为腺癌，33例为非吸 烟者，有效率为54.5%， 疾病控制率为75%；另一项IFCT0401研究观 察了吉非替尼在85例肺炎型肺癌患者中的疗效，吉非替尼作为NSCLC初 治的一线治疗耐受性好，客观有效率13%，疾病控制率30%；