肺癌的分子靶向治疗课件
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肺癌靶向治疗进展PPT课件
结论：舒尼替尼维持治疗是安全的，可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期
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谢谢
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后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用
目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期
结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显
结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者（2015年肺癌NCCN指南）
CSF-1R， Flt-1/3和PDGFRβ，对具有突变激酶依赖性的癌细胞（即FLT3）最有效。卡铂和紫杉
醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS
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多靶点药物治疗SCLC
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多靶点药物治疗SCLC
化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一 项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504（联盟）
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肺癌的靶向治疗ppt培训课件
腺癌 (65%)
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
EGFR途径药物
• EGFR单克隆抗体结合 (cetuximab） • 下游的小分子 TKIs (erlotinib和gefitinib [Iressa]).
Gefitinib上市前
• 选择性EGFR TK inhibitor
• 2003年5月快速批准用于进展期NSCLC的治 疗 起初的研究是满意的。
肺癌的靶 向治疗
Growth factors
Angiogenesis Disseminating tumour cells
靶点
Signal transduction
Invasion
Cell cycle control
Tumour vasculature
Proliferating tumour cells
• gefitinib 联合或序贯含铂方案没有提高OS、 PFS和TTP
• Phase II trials 研究了单药解救治疗的疗效， 对于 RR、疾病控制、生存期有部分效果，毒 性也适度。
Gefitinib上市后
• ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer), 安慰剂对照随机的 Phase III trial。 1,600 复治病人, 结果没有统计学上的生存期的 差异。
和3/4度皮疹 (10% vs <1%)发生率稍高.
EGFR-Targeted Therapies and Chemotherapy in Advanced Pretreated NSCLC
西妥昔单抗( C-225)
• 是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合单抗, 可以阻 断EGF 和TGFα与EGFR 的结合。这一竞争性 结合的后果是抑制了相关配体结合后的酪氨酸 激酶活性和其后的肿瘤生长。
肺癌的靶向治疗法-PPT课件
专利名称：
一种4-氯代-7-甲氧基 喹唑啉-6-醇乙酸酯的 制备方法
专利名称：
吉非替尼中间体及其 制备方法
专利名称：
吉非替尼乙二醇溶剂合 物及其制备方法和用途
伊瑞可项目成果及荣誉
伊瑞可与易瑞沙空腹和餐后用药效果对比
空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线 餐后给药组受试者平均血药浓度-时间曲线
生物利 用度
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。在CR+PR病人中症状改善为69.2%，SD病人中为70%，PD中为11.8%。女 性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。
伊瑞可与易瑞沙具有相同的体外溶出曲线
水
20
120
伊瑞可与易瑞沙在体外不用的pH 条件下具有相同释放表现。
100
Hale Waihona Puke PH 1.2溶 出 度 %
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 时间（ min） 50
易瑞沙KB467 BE批C1B1204001 C1B1609001 C1B1609002 C1B1609003
伊瑞可比易瑞沙更干净
时间/分
23
易瑞沙
伊瑞可
伊瑞可与易瑞沙相比，更“干净” ，杂质更少
伊瑞可是一款性价比高的优质药物
24
与原研品相比：生物等效，完全一致
标准严格，质量保障，安全有效
与原研品相比：价格经济，患者可及
非小细胞肺癌患者更优选择
肺癌的靶向治疗ppt课件
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范得他尼—其他研究
• 评价范得他尼联合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡铂( AUC = 6) 一线治疗ⅢB-Ⅳ期NSCLC 的初步试验结果可以 看出范得他尼可同时联合传统的化疗药物治疗 NSCLC, 没有明显增加3 /4 度的不良反应。 • 目前仍在进行的Ⅱ期临床试验有单药范得他尼治疗化 疗±放疗获得完全或部分缓解的小细胞肺癌; 启动或 即将启动的Ⅲ期临床试验有范得他尼对比艾罗替尼二 线治疗NSCLC 等。
23
EGFR靶向治疗疗效的标志
• K-ras变异〔EGFR下游的MAPK（mitogenactivated protein kinase) 信号通路〕－预后差 • 肺腺癌中，吸烟与K-ras变异有关 • TRIBUTE研究中，K-ras变异者生存期和TTP短
24
VEGF Signaling Pathway
7
靶向治疗的常见种类
6. 抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）； 7. IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541； 8. mTOR激酶抑制剂，如CCI－779； 9. 泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib； 10.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶 （HDACs）抑制剂等。
• 血管生成的作用 • VEGF (Vascular endothelial growth factor )及 其变异体 • VEGFR
25
bevacizumab
• 重组人源化VEGF单抗 • Bevacizumab与标准化疗联合首次显示了生存优势 • E4599 试验表明贝伐单抗+ 紫杉醇+ 卡铂治疗ⅢB 期 和Ⅳ期的非鳞癌与单纯化疗相比, 可使有效率从10% 提高到27% , 中位无进展生存期从4. 5 个月提高到6. 4 个月, 中位生存时间从10. 2 个月提高到12. 5 个月。 • 但在贝伐单抗治疗组15% ～25% 有不同程度的高血 压, 3% 到5%出现蛋白尿。
肺癌的靶向治疗法PPT课件
.
5
NSCLC的治疗方法
常常是指药物治疗，药物通过血液循环在全身
各个器官发挥抗肿瘤作用，包括化疗、靶向 治疗、生物治疗等。
全身治疗
局部治疗
是指针对肿瘤的局部或其周边组织进
行的治疗，包括手术、放疗等。
靶向治疗能有针对性地杀灭肿瘤细胞，能避免误伤人体正常的组织细胞，是目前治疗NSCLC的比较有效和安全的方式。
小细胞肺癌患者用
药前检测EGFR突
变
美国FDA批准吉非替尼用于 EGFR敏感突变晚期NSCLC的一 线治疗，同时批准伴随诊断试
剂盒
剂量评估研究
二线治疗
一线治疗 .
维持治疗
优化疗效 11
国内外权威指南推荐
吉非替尼临床疗效确切，应用经验丰富，被国内外权威指南一致推荐用于EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗
.
l 选择性地破坏带有基因突变的癌细胞，而不 会破坏正常细胞；
l 在有效杀死肿瘤细胞的同时，不会严重影响 患者的生活质量，为患者免去“化疗之苦”；
l 分子靶向治疗又称“可区分敌我的生物导 弹”，传统化疗则称为“不分敌我的导弹”。
9
吉非替尼是靶向治疗NSCLC的首选药物
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肺癌的靶向治疗法
点击开始吧
.
1
目录
1
肺癌概况
2
什么是靶向治疗法？
3
伊瑞可靶向治疗NSCLC
.
2
肺癌概况
第一章
肺癌概况
肺癌危害
.
NSCLC的治疗方法
3
肺癌概况
肺癌靶向治疗ppt幻灯片
20XX.3.2日CT
阿帕替尼不良事件
不良反应
手足综合症 蛋白尿 高血压 疼痛
中性粒细胞 减少
胆红素升高 转氨酶升高
疲劳感
黏膜炎 血小板减少
总发生率 （%）
52.6 50.6 42.1 31.6
23.7
18.4 18.4
15.8
15.8 13.2
3级发生率 （%） 10.5
5.3
21.1
2.6
2014.11.15开始
予以TC方案化 PD
疗2程（艾素 140mgd1+波贝
633mgd1）
20XX.1.20开始 予以NO方案 化疗2程（盖 诺47mgd1,8+
奥沙利铂
240mgd1）
PD
20XX.4.15开始 予以TP方案化 疗2程(力扑素 240mgd1+顺铂
46mgd1-3）
病例介绍
20XX.6.16温岭市第一人民医院查CT示：“右侧中央型肺癌 伴右肺多发转移，伴右侧胸膜多发转移，伴纵膈及右肺门淋巴结 转移。附见:肝顶部多发肿块。临床评价进展，患者后拒绝继续化 疗，自服中药治疗。
不良反应
血尿 厌食症 头晕
发烧
总发生率 （%） 10.5
7.9
7.9
5.3
3级发生率 （%） -
2.6
-
-
2.6
腹泻
5.3
-
-
皮肤溃疡
5.3
2.6
2.6
呕吐
2.6
-
2.6
心室性心律 失常
2.6
-
2.6
呼吸困难
2.6
-
-
20XX-04-06日CT
肺癌最新的靶向治疗ppt课件
02 03
信号转导通路异常
肺癌细胞中存在多种信号转导通路的异常，如PI3K/Akt/mTOR、 Ras/MAPK等。这些信号转导通路的异常可以导致细胞生长、增殖和转 移等过程的异常。
免疫逃逸
肺癌细胞可以通过多种机制逃避机体的免疫攻击，如表达免疫抑制分子、 诱导免疫细胞凋亡等。这些机制可以降低机体的抗肿瘤免疫反应，促进 肺癌的发展和转移。
一线治疗研究进展
针对EGFR基因突变
针对表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，如L858R突变和19号外显子缺失突变，已 有多种靶向药物如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼等获得批准。这些药物显著提高了患
者的生存期和生活质量。
针对ALK基因重排
针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排，已有多种靶向药物如克唑替尼、色瑞替尼和 艾乐替尼等获得批准。这些药物在提高患者生存期和生活质量方面也表现出显著效果。
联合治疗策略
联合治疗的意义
联合治疗研究进展
肺癌靶向治疗中，单一药物往往难以 完全控制肿瘤进展，联合治疗可以同 时作用于多个靶点，提高治疗效果。
目前已有多个临床试验在探索联合治 疗在肺癌靶向治疗中的应用，并取得 了一定的成果。
联合治疗模式
包括靶向药物联合、靶向药物与传统 化疗联合、免疫治疗与靶向治疗联合 等模式，根据患者具体情况选择合适 的治疗方案。
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靶向治疗分类
根据作用机制，靶向治疗可分为小分子抑制剂和单克隆抗体两类。小分子抑制 剂主要通过抑制癌细胞内关键酶或信号转导通路来发挥作用，而单克隆抗体则 通过与癌细胞表面的特定抗原结合，触发免疫反应。
肺癌靶向治疗的作用机制
肺癌靶向治疗主要针对肺癌细胞中异常表达的某些基因或蛋白质，如EGFR、ALK、ROS1等。通过抑制这些基因或蛋白质的 功能，肺癌靶向治疗可有效抑制肺癌细胞的生长、繁殖和扩散。
非小细胞肺癌分子靶向药物治疗-PPT精选文档
1
以表皮生长因子为靶点的药物
• 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 易瑞沙是小分子 苯胺喹唑啉类化合物，是一种口服的专门 针对EGFR的小分子酪氨酸激酶的可逆性抑 制剂( TKI) ,通过阻断EGFR信号传导通路而 抑制肿瘤细胞的生长、增殖。 • 主要用于对亚洲女性、不吸烟、EGFR突变 的肺腺癌患者。
• 1.3 埃克替尼是一种国产的高效特异性的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKI）
• 1. 4 西妥西单抗(爱必妥) 爱必妥是一种 针对EGFR的人鼠嵌合性单抗隆IgG1抗体, 与内源性配体竞争结合EGFR，通过抑制酪 氨酸激酶的激活、促进EGFR内化等作用产 生抗肿瘤作用.研究证实,将爱必妥联合含铂 化疗方案作为表达EGFR 的NSCLC 患者的 一线治疗, 有明显疗效爱必妥的主要不良反 应是痤疮样皮疹、斑丘疹、脂溢性皮炎、 乏力等。
• 1.5曲妥珠单抗（赫赛汀）
2
以抑制血管生长为靶点的药物
• NSCLC的肿瘤血管生长受促血管生长因子 和抗血管生长因子的双重作用,因此,抑制血 管生长因子可拮抗肿瘤血管生长。 • 血管内皮生长因子(VEGF)及其受体是血管 内皮细胞增殖分化和血管生长的重要刺激 因子,VEGF可增加血管通透性,使肿瘤易于 扩散,其过度表达提示NSCLC患者预后不良。
• • • •
易瑞沙的最佳剂量为250 mg/d,PO 增加剂量不增加疗效,但其不良反应增加 该药与其他化疗药物联用亦不增加疗效。 易瑞沙的主要不良反应为皮疹和腹泻,多为 可逆的Ⅰ～Ⅱ级反应。
• 1. 2 厄罗替尼(特罗凯) 特罗凯是一种针 对EGFR的小分子TKI口服制剂,可作为化疗 失败后的二、三线治疗药物。 • 主要适用于EGFR突变、基因扩增或不吸烟 的NSCLC患者,其主要不良反应是皮疹、腹 泻、瘙痒、皮肤干燥等,皮疹的持续时间预 示特罗凯有效性的持续时间。 • 与一线化疗药物联合治疗晚期NSCLC,其疗 效并不增加,不推荐二者联用
肺癌化疗及靶向治疗PPT课件
大细胞癌 化疗，靶向治疗
鳞状细胞癌 化疗
小细胞肺癌
占肺部肿瘤15%，与吸烟密切 相关 侵袭性强 化疗
EP方案
患者的体能状态评分 PS 评分
ECOG-WHO (ZPS5)
分级 体力状况
0
正常活动
1
症轻状，生活自在，能从事轻体力活动
2
能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床
时间不超过50%
3
肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还
喜树碱类 HCPT 羟基喜树碱
CPT-11 伊立替康
TPT 拓扑替康
紫杉碱类 PTX 紫杉醇
TXT 多西紫杉醇（多西他赛）
抗代谢类药物 S
MTX 甲氨蝶呤 5-FU 氟尿嘧啶 FT-207 替加氟 S-1 替吉奥（替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾） Xeloda 卡培他滨 GEM 吉西他滨 MTA 培美曲塞
能起床站立，部分生活自理
4
病重卧床不起
5
死完全消失，疗效持续4周以上 PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%
以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上 SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到5
0%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4 周以上 PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过2 5%，或出现新病灶
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、顺
铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自 由基破坏DNA结构。
嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔
红霉素、阿霉素等。
影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋
水仙碱、长春花生物碱类等。
鳞状细胞癌 化疗
小细胞肺癌
占肺部肿瘤15%，与吸烟密切 相关 侵袭性强 化疗
EP方案
患者的体能状态评分 PS 评分
ECOG-WHO (ZPS5)
分级 体力状况
0
正常活动
1
症轻状，生活自在，能从事轻体力活动
2
能耐受肿瘤的症状，生活自理，但白天卧床
时间不超过50%
3
肿瘤症状严重，白天卧床时间超过50%，但还
喜树碱类 HCPT 羟基喜树碱
CPT-11 伊立替康
TPT 拓扑替康
紫杉碱类 PTX 紫杉醇
TXT 多西紫杉醇（多西他赛）
抗代谢类药物 S
MTX 甲氨蝶呤 5-FU 氟尿嘧啶 FT-207 替加氟 S-1 替吉奥（替加氟 吉美嘧啶 奥替拉西钾） Xeloda 卡培他滨 GEM 吉西他滨 MTA 培美曲塞
能起床站立，部分生活自理
4
病重卧床不起
5
死完全消失，疗效持续4周以上 PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%
以上，无其他新病灶出现，疗效持续4周以上 SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到5
0%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现，疗效持续4 周以上 PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过2 5%，或出现新病灶
抗恶性肿瘤药物按作用机制分类
破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂、丝裂霉素、顺
铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自 由基破坏DNA结构。
嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔
红霉素、阿霉素等。
影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋
水仙碱、长春花生物碱类等。
分子靶向抗肿瘤药物ppt课件
1. Wellbrock, C.; Karasarides, M.; Marais, R. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5,875.
2. Garnett, M. J.; Marais, R. Cancer Cell 2004, 6, 3精13选ppt课件
45
分子靶向抗肿瘤药物——研发与上市
2016年，Nature Review专文介 绍了FDA批准的45款（16款单抗和 26款激酶抑制剂）抗肿瘤靶向药物。
Gharwan H, Groninger H. Kinase inhibitors and monoclonal antibodies in oncology: clinical implications[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(4):209.（左图为PDF文献可直接打开）
精选ppt课件
9
抗肿瘤药物——生物烷化剂
应用：是最早用于临床并取得突出 疗效的抗肿瘤药物，至今仍应用于 霍奇金淋巴瘤的临床治疗。
副作用：恶心，呕吐，静脉炎；骨 髓抑制；脱发等。
精选ppt课件
10
抗肿瘤药物——生物烷化剂
N-甲酰溶肉瘤素
前药：在体外不具有生物活性，在生物体内经 代谢产生活性物质发挥其作用。
精选ppt课件
Dhomen N.BRAF signaling and targeted therapies in melanoma.Hematol Oncol Clin North Am 2009;23:529-45, ix.DOI:10.1016/j.hoc.2009.04.001
化学药物的分类
生物烷化剂（直接影响DNA ） 抗代谢药物（干扰核酸生物合成） 抑制蛋白质合成与功能的药物 靶向抗肿瘤药物
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克唑替尼* 2011
中位生存 (月)
1970
BSC
1980
1990
2000
铂类单药化疗
双药联合化疗
2011
靶向治疗 化疗+靶向治疗
晚期NSCLC治疗的演变
1999-2006 组织学驱动的选择
2010 以致癌驱动基因
为靶点*
腺癌
NSCLC的治疗演变
非鳞癌
鳞癌
鳞癌 大细胞癌
EGFR突 变
EGFR野生型
剂量递增 未根据T790M状态预选
队列1 20 mg
队列2 40 mg
6个研究组
队列3 80 mg
队列4 160 mg
队列5 240 mg
扩大队列
根据本地检测T790M状态 结果入组后中心实验室确认
或仅由中心实验室检测
T790M+
T790M+ T790M-
T790M+
T790M1线
EGFR突变 阳性 活检 Tablet
鳞癌
2008
KRAS EGFR BRAF HER2
PIK3CA ALK MET 未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR突 变
ALK+
KRAS 突变
MET+
其他 野生型 非鳞癌
鳞癌
今天
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
目的
明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种 已经得到确立的致癌驱动基因的发生率
评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体 患者选择治疗或参与临床研究的可能
评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个 体患者的生存期(自转移性或复发疾病诊断起)
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
疾病 CML
分期 原始细胞危象
药物 伊马替尼
中位TTP
参考文献
~10月
Sawyers et al, 2002 (‘缓解持续’时间)
GIST
晚期
伊马替尼
~17月
Heinrich et al, 2004 (‘无事件生存时间’)
肺癌 肺癌 黑色素瘤
晚期 晚期 晚期
吉非替尼/ 厄洛替尼
~9-10月
Mitsudomiet al, 2009 Rosellet al, 2012
NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究
未知 29%
BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ PTENM+ 6%
EGFR M+ 40%
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
370例中国肺腺癌
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4%PTPN11GNAS 0.7% 0.7%
推荐 紫杉醇/卡铂+
贝伐单抗 或
培美曲塞/顺铂 &曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺
铂或卡铂） 或
诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
推荐
多西他赛或吉西他 滨或紫杉醇联合铂 类（顺铂或卡铂）
或 诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症
内在因素：肿瘤内遗传异质性：
ALK/ROS1/RET/HER2/KRAS/NRAS/PIK3CA/AKT1/BRAF/MEK1
外生性因素：
29%的原发耐药肺癌有HGF过表达 白介素6/JAK2/STAT3通路的激活
Ohashi K, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1070-1080.
克唑替尼 Vemurafenib
~10月 ~7月
Camidgeet al, 2011 Sosmanet al, 2012
EGFR-TKIs耐药的原因
药物暴露不理想：未达最佳生物治疗剂量 新生的EGFR耐药基因：外显子20 (插入/T790M) 凋亡诱导失败：原发肿瘤BIM低表达与EGFR-TKI治疗后更短的PFS相关 其他可能的机制：
MET
MET-TKI+EGFR-TKI MET-MAB+EGFR-TKI
其他
抗HGF AB+EGFR-TKI 不可逆EGFR-TKI+C225
HSP90抑制剂
局部治疗 放疗，手术
T790M耐药：第三代EGFR-TKI
研究
野生型EGFR
突变型EGFR EGFR“门卫” 耐药突变(T790M)
吉非替尼& 厄洛替尼
一线应用EGFR-TKI的疗效分析
IPASS研究： EGFR野生型患者一线治疗，TKI治疗的有效率仅有1.1%
80%
70%
总 60% 体 缓 50% 解 率 40% (%)
30%
20%
10%
0%
(n=132) 71.2%
(n=129) 47.3%
吉非替尼 卡铂/紫杉醇
EGFR突变OR (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
法国生物标志物研究 (8000)
CUSTOM(7513)
9% 1%
EGFR HER2
27%
KRAS
55%
BRAF
4% 2% 2%
PI3KCA ALK融合
unknown
迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究
KRAS
25%
EGFR
36%
ALK重排
HER2扩增
作用机制： 一种口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂(属
Text
小分子化合物)。对于EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长，转移 和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。 分子式：C22H24ClFN4O3 分子量：446.9024 临床应用： 目前Gefitinib主要用于治疗肺腺癌。
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能竞争性地与ATP结合 位点结合，从而阻断配体激活EGFR。他们的小 分子结构使其能轻松进入肿瘤并且能通过口服给 药。
优势人群的选择
最初应用未检测优势人群 东方，女性，不吸烟，腺癌 EGFR的相关检测 EGFR的4个外显子的突变检测
EGFR突变类型
突变集中在EGFR基因的18、19、20、21外显子， 其中外显子19和外显子21的突变率达90%以上。
Chemotherapy / radiotherapy resistance
Gene transcription
G1
M
S
G2
Angiogenesis
MAPK
Survival (anti-apoptosis) Metastasis
酪氨酸激酶抑制剂
酪氨酸激酶（TK）抑制剂是一种靶向作用于细胞 内酪氨酸信号通路的小分子物质。
++
+++
-
阿法替尼& Dacomitinib
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+++
++
AZD9291 & CO-1686 +
+++
+++
对活化突变有效 剂量限制性毒性 但耐药性增加 阻止了剂量递增
以抑制T790M
AZD9291治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC的临床活性
研究设计及主要入组标准： • 既往EGFR-TKI连续治疗期间影像学疾病进展，对既往EGFR或全身治疗方案次数无限制 • EGFR突变型肿瘤或根据Jackman标准获益于EGFR-TKI • 剂量扩展：在最近一次治疗(EGFR-TKI或化疗)疾病进展后取新的活检样本并确认肿瘤T790M突变状态(+/-) • 允许入组稳定且无症状的脑转移患者(至少4周不需要激素治疗) • 主要终点：EGFR-TKI难治性患者(亚洲/西方)的安全性与耐受性 • 次要终点：定义MTD，药代动力学和初步疗效
19外显子上的突变主要是缺失突变（E19del）,包 括单纯的缺失突变或缺失突变合并错义突变，占 EGFR基因突变的45%。
21外显子上的突变均为错义突变，多数突变为发 生在858位的L突变为R（L858R），占EGFR基因 突变的40%-45%。
吉非替尼（Iressa，Gefitinib，易瑞沙）
生存率
5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)
1.0 0.8
0.6 0.4
0.2 0.0
0
ALK (n=73)：中位4.3年 双重突变(n=32)：中位2.0年 EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年 EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年 KRAS (n=231)：中位2.4年
EGFR-TKI获得性耐药的治疗策略
EGFR TKI
EGFR突变型 NSCLC
耐药
-T790M -MET扩增 -HGF过表达 -其他
AXL表达
T790M突变
MAPK1扩增 HER2扩增
SCLC
PIK3CA Met扩增
新药
T790M
不可逆EGFR-TKI 突变特异性TKI
化疗
持续EGFR-TKI +化疗
Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PTEN
PI3-K pY
pY GRB2