乳腺癌抗HER 耐药新机制及对策 邱福铭
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Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年
•曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%， 显著降低复发风险达24%
0.6
P-value = 0.8937
0.4
0.2
0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (months)
Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.
• 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：
–含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线 治疗后疾病进展; –赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;
WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.
J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7.
Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床
Diarrhea was reported for 85% of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients)
HX vs. X: 5.6m vs 8.2m
HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m
继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；
——提高了PFS，但OS不获益；
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.
曲妥珠单抗的作用机制
J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.
耐 药 机 制
Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610)
Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS
小结
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
阻断HER2下游信号通路
BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究
The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD ≥6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD ≥24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).
•曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)
Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
赫赛汀耐药的定义
• 赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：
–赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学 评估时进展; –赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;
德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
1985
1987
1989
1992
1993−1995
发现HER2/neu 基因1
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
曲妥珠单抗改变HER2+BC 患者预后 MD Anderson数据库
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8
第一个术后辅助III期临床研究--HERA
Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合
HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ，故HER2–HER3 是活性最强的二聚体；
Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.
Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究
Martin M, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3763-72.
Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究
Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33.
NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗
病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；
H=曲妥珠单抗
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS
*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月
自第一次进展起时间 (月)
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
无病生存率 (%)
100 80 60 40 20 0 0
81.3%
75.9%
75.2%
70.0%
曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76
95%CI:0.68-0.86
P<0.0001
12
3456 时间 (年)
71.2% 64.7%
69.3% 62.5%
7 8 9 10
• 既往接受紫杉类与 曲妥珠单抗治疗
• 辅助治疗6个月内或针对 转移性疾病治疗后进展
T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490)
R
治疗持续直至出现疾病进展
卡培他滨1g/m2 bid, d1-14, q3w +拉帕替尼1.25g/d qd (n=488)
• 分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 • 主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性 • 关键的次要终点：
PFS: 5.5 m vs. 5.6m
OS: 19.6m vs. 28.6m
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗
• 主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；
• 次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾
5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）
1st Line Trastuzumab for MBC (2000)
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
HER信号通路的不完全阻断
Her2仍可与其他家族成员形成二聚体 激活下游信号通路，促进增殖。
EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达
拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； ——提高了PFS，但OS不获益；
Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
– PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
阻断HER2下游信号通路
BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS
联合方案的毒副作用显著增加；
Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.
PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率
Schneeweiss A et al. Ann Oncol. 2013;24:2278-84. Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20. Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.
J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138-
CLEOPATRA: 一线加用Pertu可显著延长OS
CLEOPATRA Study
Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19.
Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂
PD
HER2阳性 未经治的LABC或者
MBC (N = 480)
1.0
来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2)
R 1:1
曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2)
Progression-free survival (%)
0.8
HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269)
拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势
Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9.
Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
• HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980)
HER-2+乳腺癌的靶向治疗
——赫赛汀治疗耐药机制及对策
浙医二院肿瘤内科 邱福铭 2016.09.25 合肥
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
源自文库
HER信号通路促进肿瘤的增殖
HER2的发现到乳腺癌的转化治疗
第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年
•曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%， 显著降低复发风险达24%
0.6
P-value = 0.8937
0.4
0.2
0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (months)
Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.
• 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：
–含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线 治疗后疾病进展; –赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;
WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.
J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7.
Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床
Diarrhea was reported for 85% of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients)
HX vs. X: 5.6m vs 8.2m
HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m
继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；
——提高了PFS，但OS不获益；
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.
曲妥珠单抗的作用机制
J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.
耐 药 机 制
Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610)
Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS
小结
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
阻断HER2下游信号通路
BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究
The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD ≥6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD ≥24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).
•曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)
Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.
赫赛汀耐药的定义
• 赫赛汀原发耐药(Trastuzumab Resistance)定义为：
–赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学 评估时进展; –赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;
德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
1985
1987
1989
1992
1993−1995
发现HER2/neu 基因1
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
曲妥珠单抗改变HER2+BC 患者预后 MD Anderson数据库
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8
第一个术后辅助III期临床研究--HERA
Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合
HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ，故HER2–HER3 是活性最强的二聚体；
Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.
Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究
Martin M, et al. Eur J Cancer. 2013 Dec;49(18):3763-72.
Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究
Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33.
NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗
病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；
H=曲妥珠单抗
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS
*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月
自第一次进展起时间 (月)
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
无病生存率 (%)
100 80 60 40 20 0 0
81.3%
75.9%
75.2%
70.0%
曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76
95%CI:0.68-0.86
P<0.0001
12
3456 时间 (年)
71.2% 64.7%
69.3% 62.5%
7 8 9 10
• 既往接受紫杉类与 曲妥珠单抗治疗
• 辅助治疗6个月内或针对 转移性疾病治疗后进展
T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=490)
R
治疗持续直至出现疾病进展
卡培他滨1g/m2 bid, d1-14, q3w +拉帕替尼1.25g/d qd (n=488)
• 分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病 • 主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性 • 关键的次要终点：
PFS: 5.5 m vs. 5.6m
OS: 19.6m vs. 28.6m
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗
• 主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；
• 次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾
5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.
曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）
1st Line Trastuzumab for MBC (2000)
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
HER信号通路的不完全阻断
Her2仍可与其他家族成员形成二聚体 激活下游信号通路，促进增殖。
EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达
拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； ——提高了PFS，但OS不获益；
Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
– PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
阻断HER2下游信号通路
BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS
联合方案的毒副作用显著增加；
Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.
PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率
Schneeweiss A et al. Ann Oncol. 2013;24:2278-84. Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20. Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.
J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138-
CLEOPATRA: 一线加用Pertu可显著延长OS
CLEOPATRA Study
Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19.
Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂
PD
HER2阳性 未经治的LABC或者
MBC (N = 480)
1.0
来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2)
R 1:1
曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2)
Progression-free survival (%)
0.8
HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269)
拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势
Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9.
Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
• HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980)
HER-2+乳腺癌的靶向治疗
——赫赛汀治疗耐药机制及对策
浙医二院肿瘤内科 邱福铭 2016.09.25 合肥
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
源自文库
HER信号通路促进肿瘤的增殖
HER2的发现到乳腺癌的转化治疗