乳腺癌抗HER 耐药新机制及对策 邱福铭
ADC的耐药机制
ADC的耐药机制抗体偶联药物（ADC）是一种利用单克隆抗体选择性靶向表达特定抗原的细胞，并递送细胞毒性有效载荷的新型药物，旨在最大限度地减少化疗药物的脱靶毒性。
近年来，ADC 在乳腺癌和其他恶性肿瘤中的成功试验表明，ADC可以有效地杀伤肿瘤细胞并限制毒性，在某些情况下可以取代传统的化疗。
虽然这些药物取得了显著的成功，特别是在转移性环境中，但几乎所有接受ADC治疗的晚期患者都会产生耐药性。
潜在的耐药性机制可以根据抗体偶联药物的复杂结构进行分类。
分为抗原表达的变化、ADC的处理以及有效载荷变化的临床前和临床耐药性机制。
用这种方法对耐药性机制进行分类为未来的研究提供了方向，以进一步了解这些机制和药物开发的新靶点，从而扩大ADC的疗效。
抗原表达的变化在T-DM1的早期试验中，观察到HER2表达更高、更均匀的肿瘤更有可能对治疗产生反应。
鉴于HER2可能具有相当异质性的表达，需要一致更高HER2表达的药物在HER2水平发生任何变化时都会遇到耐药性。
这一假设的进一步证据包括观察到HER2+肿瘤在治疗后表现出较低的HER2表达，并且更多的异质性表达与更高的复发率和更低的生存率相关。
一项针对接受新辅助T-DM1和帕妥珠单抗治疗的早期HER2+乳腺癌患者的研究发现，治疗前存在的HER-2异质性与治疗反应呈负相关。
在那些具有异质性预处理活检的患者中，没有患者获得病理学完全缓解（pCR），而55%的非异质性患者在T-DM1和帕妥珠单抗的联合作用下获得pCR。
除了异常的抗原表达水平外，抗原与另一个细胞表面受体的二聚化可能能够介导对ADC的耐药性。
NRG-1β，一种已知可引发HER2/HER3异二聚化的配体，在HER2扩增的乳腺癌细胞系亚群中抑制了TDM-1的细胞毒性活性。
这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来克服，帕妥珠单抗是一种阻断HER2/HER3二聚化和下游信号传导的单克隆HER2抗体。
TDM-1和Pertuzumab的组合在体外和体内肿瘤异种移植物研究中均显示出协同作用。
乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展
乳腺癌内分泌治疗耐药的研究进展摘要：内分泌治疗已成为激素敏感性乳腺癌治疗的最有效治疗方式之一。
目前辅助内分泌治疗常用药物分为三类：选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂及选择性雌激素受体下调剂。
肿瘤细胞可对内分泌治疗产生耐药性，成为限制乳腺癌治疗成功的一个主要障碍。
在雌激素受体和生长因子之间存在复杂的通路，包括基因组和非基因组因素，被认为是导致内分泌治疗耐药的主要原因。
关键词：乳腺癌；药物耐药；内分泌治疗；雌激素受体乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤，是导致女性死亡的重要原因。
乳腺癌患者中大约75%的激索受体状态表现为阳性。
雌激素及其受体在乳腺癌的病因及进展起关键作用，因为在这类患者中雌激素作为肿瘤作用的启动子。
临床观察、实验研究及其它研究表明雌激素及其受体可能会影响抗肿瘤药物的治疗效果，基于此出现了-种阻滞雌激素及其受体作用的治疗方式[1]。
研究表明雌激素状态、雌激素和相关基因突变以及调控生长因子的复杂通路可能导致内分泌治疗耐药。
1内分泌治疗的常用药物目前治疗主要是三类药选择性雌激素受体调节剂，选择性雄激素受体下调剂及芳香化酶抑制剂。
选择性雌激素受体调节剂是一类合成分子。
它们通常与雌激素受体结合，具有雌激素激动或拮抗的作用。
它们是通过与受体结合拮抗雌激素来预防乳腺肿瘤细胞生长，来避免雌激素的有害影响。
选择性雌激素受体调节剂三苯氧胺是首先使用在临床上治疗雌激素受体阳性乳腺癌的药物，能够成功阻止乳腺癌的复发。
英国学者研究表明：继续服用TAM治疗10年组，乳腺癌复发率、死亡率低于5年组。
然而，由于三苯氧胺在子宫内起到的雌激素激动剂作用，使得罹患子宫内膜癌风险增加。
这一副作用限制了三苯氧胺在乳腺癌患者中的使用。
氟维司群属于一类称为选择性雌激素受体下调剂类药物，相比于选择性雌激素受体调节剂，其与雌激素受体有更强的亲和力。
作为纯ER拮抗剂，氟维司群能完全消除雌激素敏感的基因转录，并且无雌激素样作用。
几项临床前研究表明，氟维司群具有在细胞水平抑制ER蛋白和抑制ER诱导细胞增殖的能力。
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究
雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的研究一、本文概述乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗策略一直受到广泛的关注和研究。
在乳腺癌的治疗过程中，化疗药物的应用对于控制病情、提高患者生存率具有重要意义。
然而，乳腺癌细胞对化疗药物的耐药性问题一直是困扰临床治疗的难题。
近年来，随着分子生物学的深入发展，越来越多的研究表明，雌激素受体（ER）与乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡过程之间存在密切关联。
因此，本文旨在深入探讨雌激素受体对乳腺癌细胞耐药及增殖凋亡作用的影响机制，以期为乳腺癌的精准治疗提供新的思路和方法。
本文首先将对雌激素受体在乳腺癌细胞中的表达及其调控机制进行阐述，明确雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系。
接着，通过综述相关文献和实验数据，分析雌激素受体对乳腺癌细胞增殖和凋亡过程的影响，探讨其可能的作用机制。
结合当前乳腺癌治疗的临床实践，对雌激素受体在乳腺癌治疗中的应用前景进行展望，以期为乳腺癌的个体化治疗提供新的理论依据和实践指导。
二、雌激素受体与乳腺癌细胞耐药性的关系乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生、发展与雌激素的作用密切相关。
雌激素通过与乳腺癌细胞上的雌激素受体（ER）结合，调控细胞的生长、分化和凋亡。
因此，ER在乳腺癌的发生、发展中起着至关重要的作用。
近年来，随着乳腺癌治疗的不断进步，乳腺癌细胞的耐药性逐渐成为临床治疗的难题。
研究表明，ER与乳腺癌细胞的耐药性之间存在密切的关系。
ER阳性的乳腺癌细胞通常对内分泌治疗敏感，如抗雌激素药物他莫昔芬（Tamoxifen）和芳香化酶抑制剂等。
然而，部分ER阳性乳腺癌细胞在治疗过程中会出现耐药性，导致治疗效果不佳。
这种耐药性的产生可能与ER的表达水平、ER的变异、ER信号通路的改变等多种因素有关。
ER的表达水平可能影响乳腺癌细胞的耐药性。
高表达的ER通常意味着乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性更高。
然而，随着ER表达的增加，乳腺癌细胞也可能通过上调其他生长因子受体的表达，如胰岛素样生长因子受体（IGF-1R）和表皮生长因子受体（EGFR），从而绕过ER信号通路，产生耐药性。
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
RAS
MAPK
精品课n件ucleus
mTOR
Protein sythesis
ER target gene transcription
ER ERE
Proliferatio n Survival Invasion
Anti-Estrogen therapy leads to RTKs
activation Growth factor
乳腺癌内分泌治疗耐药机制 及临床应对
精品课件
临床医师面临的内分泌治疗耐药的挑战
乐观结局： 约70% BC激素受体阳性，可从内分泌治疗中获益： Tamoxifen、Ais、Fulvestrant
面临挑战： 大约30%原发内分泌治疗耐药，有效者中30% １0年继发耐药 内分泌治疗耐药机理未完全明确
破解之道： 针对内分泌治疗耐药的不同机理，新药已进入临床试验或获批进入临床 识别适合选用这些新药的亚组人群
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
精品课件
临床对策概括（一）
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimu Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway
(MEK inhibitor AZD6244） AMPK activator （metformin, AMPK是mTOR的负调控分子)
精品课件
1、PI3K-Akt-mTOR （PAM）通路抑制剂 临床研究进展
精品课件
（1）PI3K inhibitors
Generic name
PI3K inhibitors Pan-PI3K inhibitors
γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗研究进展
γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗研究进展
邱福铭;李忠朋;黄建
【期刊名称】《浙江大学学报（医学版）》
【年(卷),期】2010(039)004
【摘要】γδT细胞是介于获得性免疫与天然免疫之间的特殊免疫细胞类型,具有抗原特异性识别功能而无MHC限制.目前,已从外周血及肿瘤等组织中分离到
Vγ9Vδ2T细胞,并发现其γδTCR与非肽磷酸抗原结合可激活该细胞,在IL-2刺激下出现扩增,并在体外呈现出杀伤多种肿瘤的功能.动物实验发现,激活的Vγ9Vδ2T细胞回输可抑制淋巴瘤、乳腺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤生长.以Vγ9Vδ2T细胞为基础的免疫治疗已在晚期肺癌、肾癌、前列腺癌等Ⅰ期临床研究中已显示出良好效果.文中从γδT细胞的抗原识别与活化、体外研究、体内研究和临床研究几个方面,对γδT细胞为基础的抗肿瘤免疫治疗进行综述.
【总页数】6页(P424-429)
【作者】邱福铭;李忠朋;黄建
【作者单位】浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009;浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009;浙江大学医学院,附属第二医院肿瘤科,浙江,杭州,310009
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.CD4+T细胞在抗肿瘤过继性免疫治疗中作用的研究 [J], 曹水;于津浦;任秀宝;刘虹;张澎;郝希山
2.CD4+T细胞在抗肿瘤过继性免疫治疗中作用的分析 [J], 胡文静
3.γδT细胞的抗肿瘤免疫治疗研究进展 [J], 王佳林;云升;邱英
4.γδ T细胞的生物学特征及在抗肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 刘义;王慧;马春玲
5.T细胞介导性抗肿瘤免疫治疗的研究进展 [J], 何维
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乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展
乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展1. 乳腺癌新辅助化疗简介乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，新辅助化疗作为乳腺癌综合治疗的重要组成部分，已经在临床实践中取得了显著的疗效。
新辅助化疗是指在手术之前对乳腺癌患者进行的系统性化疗，旨在缩小肿瘤体积、降低病理分期、评估治疗效果以及指导手术方案的选择。
新辅助化疗的主要目的是通过药物的作用，使癌细胞的生长和扩散受到抑制，从而提高手术切除的成功率和减少复发风险。
随着乳腺癌研究的不断深入，新辅助化疗的药物选择和治疗策略也在不断优化。
常用的新辅助化疗药物包括蒽环类、紫杉醇类、多柔比星类、环磷酰胺等。
这些药物可以通过不同的作用机制，如阻断DNA合成、干扰微管功能、诱导细胞凋亡等，抑制癌细胞的生长和扩散。
针对新辅助化疗耐药性的研究也取得了重要进展，耐药性是指肿瘤细胞在接受化疗药物作用后，出现对药物的抵抗现象，导致化疗疗效降低甚至失效。
新辅助化疗耐药性的产生可能与多种因素有关，如基因突变、信号通路异常、表皮生长因子受体(EGFR)变异等。
研究乳腺癌新辅助化疗耐药性的机制和靶点对于提高治疗效果具有重要意义。
针对新辅助化疗耐药性的研究主要集中在以下几个方面：一是寻找新的耐药靶点，如开发针对耐药性肿瘤的新药物；二是研究耐药性肿瘤的基因表达谱，以便为个体化治疗提供依据；三是探索联合用药策略，以提高化疗药物的疗效和降低耐药性的发生率；四是研究免疫治疗在乳腺癌新辅助化疗耐药性中的作用，以期为患者带来更多的治疗选择。
1.1 定义和作用乳腺癌新辅助化疗耐药性研究进展主要关注在乳腺癌治疗过程中，针对新辅助化疗药物的耐药性进行研究。
新辅助化疗是指在手术切除肿瘤之前，使用药物对肿瘤进行治疗，以缩小肿瘤体积、减轻手术难度、提高手术切除率以及评估患者预后等目的。
耐药性是指肿瘤细胞对化疗药物的抗药性，即化疗药物无法有效杀灭或抑制肿瘤细胞生长的能力。
乳腺癌新辅助化疗耐药性的研究对于提高治疗效果、延长患者生存期具有重要意义。
晚期乳腺癌内分泌药物耐药后应对策略
OS** HR = 0.89 (95% CI, 0.73-1.10) 对数秩检验 P = .14 Kaplan-Meier 中位数 EVE+EXE: 30.98 月 PBO+EXE: 26.55 月
删失时间
风险患者的数量
EVE+EXE 48547144842941439937334733031129227926624823221619615411891 58 39 23 11 1 0 PBO+EXE23923222021120119418217016215314513012011310910298 77 56 41 28 18 8 5 1 0
• 跨膜酪氨酸激酶受体通路
- 表皮生长因子受体 (EGFR) - 胰岛素样生长因子受体 (IGFR) - 成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)
• 细胞内第二信使通路
- PI3K/AKT/mTOR信号通路
• 细胞周期蛋白激酶通路
- cyclinD1-CDK4/6信号通路
Musgrove EA,et al. Nat Rev Cancer. 2009 Sep;9(9):631-43
1:1
来曲唑 2.5 mg QD
N=99
aSchedule 3/1
浙江省肿瘤医院
PALOMA-1: 无进展生存(ITT人群): 队列1和队列2
无进展生存期概率 (%) 无进展生存期概率(%)
队列 1 事件数量 (%) PFS中位数, 月 (95% CI) 风险比 (95% CI) P值
100
PAL + LET (N=34)
浙江省肿瘤医院
ESR1突变主要与早期AI的治疗相关
原发乳腺癌标 本几乎没有 ESR1突变
乳腺癌治疗内分泌耐药机制
三、细胞周期正调控分子活化或上调（cyclin D1, cyclin E, Myc） 细胞周期负调控分子失活或下调（p21，p27）
四、抗凋亡因子活化或上调（BCL-XL） 促凋亡因子失活或下调（BCL2-interacting killer，caspase 9）
PK
mT
OR
Protein sythesis
Proliferation
Survival
E
ER target gene transcription Invasion
ERRE
9
三、内分泌治疗 耐药的主要临床对策
10
1、联合抑制ER通路与RTKs下游通路 Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pat Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway期乳腺癌（M0）内分泌治疗后十年进 展率超过三分之一
华西医院 1989-今 早期乳腺癌 接受内分泌治疗共4676例，其中
随访年限
随访满足随访年 疾病进展率 死亡率 限的患者总例数
内分泌治疗后三年 内分泌治疗后五年 内分泌治疗后十年
2510 1536
538
BC II AKT inhibitors
I
AKT inhibitor
II
AKT Ant i sense
ATP-competitive AKT inhibitors
Triciribine phosphate
VioQuest Pharmaceuticals / BC II AKT inhibitor
基于免疫检查点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再治疗的策略
基于免疫检查点PD-1的肿瘤免疫耐药机制及耐药后再治疗
的策略
黎钰欣;金风
【期刊名称】《肿瘤防治研究》
【年(卷),期】2022(49)6
【摘要】免疫治疗被认为是继手术、放疗和化疗后的第四种肿瘤治疗方法。
近年来随着对免疫治疗特别是免疫检查点抑制剂研究的深入,PD-1/PD-L1通路抑制剂被批准用于许多癌种的治疗,但由于肿瘤细胞通过多种耐药机制规避免疫应答,免疫检查点阻断存在整体应答率低、原发或继发性耐药等难题。
本文阐述了肿瘤免疫耐药的机制,探讨了耐药后再治疗的策略,为提高免疫检查点抑制剂的应答率、降低免疫耐药发生的概率提供理论和临床依据。
【总页数】6页(P546-551)
【作者】黎钰欣;金风
【作者单位】贵州医科大学附属医院肿瘤科;贵州医科大学附属肿瘤医院肿瘤科;贵州医科大学临床医学院肿瘤学教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
【相关文献】
1.抗PD-1免疫治疗获得性耐药机制——新的免疫检查点TIM3激活
2.免疫检查点抑制剂耐药机制及耐药后治疗策略的研究进展
3.肿瘤免疫检查点抑制剂耐药机制
及逆转耐药的相关治疗进展4.免疫检查点PD-1/PD-L1阻断剂耐药机制的研究进展5.免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂耐药机制与治疗策略的研究进展
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乳腺癌内分泌耐药
乳腺癌内分泌耐药乳腺癌内分泌耐药1.引言:1.1 背景：介绍乳腺癌的基本概念和流行病学数据1.2 研究动机：探讨乳腺癌内分泌耐药的发生机制和治疗方法1.3 研究目的：分析现有的文献和研究结果，对乳腺癌内分泌耐药进行综合评述2.乳腺癌内分泌耐药的发生机制:2.1 激素受体表达变异：探讨雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）表达变异与内分泌耐药之间的关系2.2 信号转导通路异常：研究细胞信号转导通路异常对内分泌治疗效果的影响2.3 细胞周期和凋亡的变化：分析细胞周期和凋亡异常对内分泌耐药的影响3.乳腺癌内分泌耐药的临床研究:3.1 内分泌治疗的基本原理：介绍内分泌治疗的基本原理和常用药物3.2 乳腺癌内分泌耐药的诊断方法：综合分析目前乳腺癌内分泌耐药的诊断方法3.3 乳腺癌内分泌耐药的治疗策略：探讨目前治疗乳腺癌内分泌耐药的各种方法和药物4.乳腺癌内分泌耐药的预防和干预:4.1 靶向治疗的进展：介绍目前的靶向治疗方法和药物4.2 新药研究进展：综述近年来乳腺癌内分泌耐药的新药研究进展4.3 预防和干预方法：讨论乳腺癌内分泌耐药的预防和干预方法5.结论:5.1 乳腺癌内分泌耐药的研究现状和进展5.2 存在的问题和挑战5.3 未来的研究方向和发展趋势附件：附件一：乳腺癌内分泌耐药的相关研究文献附件二：乳腺癌内分泌耐药的临床数据统计表法律名词及注释：1.ER（Estrogen Receptor），雌激素受体，一种在乳腺癌细胞表面表达的蛋白质受体，与乳腺癌的发生和治疗密切相关。
2.PR（Progesterone Receptor），孕激素受体，与乳腺癌的发生和治疗密切相关。
3.内分泌治疗：通过调节体内激素水平来治疗乳腺癌的一种方法，如雌激素阻断剂和雌激素受体拮抗剂等。
李青：乳腺癌抗HER-2耐药后的治疗策略
李青：乳腺癌抗HER-2耐药后的治疗策略2014-07-08 肿瘤资讯作者：中国医学科学院肿瘤医院内科李青张童童来源：医学论坛网人表皮生长因子受体2（Her-2）过表达是乳腺癌患者的一个独立预后因子。
曲妥珠单抗是一种结合于Her-2蛋白细胞外域的人源化单克隆抗体，该药物在Her-2过表达的早期及晚期乳腺癌治疗中发挥了重要作用。
然而，一些患者仍对曲妥珠单抗的抗Her-2治疗产生原发性或获得性耐药。
近年来研究显示，拉帕替尼(对Her-2及EGFR活性均有抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂)、帕妥珠单抗（该抗体破坏了受体的二聚体结构）和曲妥珠单抗-DM1偶联物（T-DM1，一种细胞毒药物与曲妥珠单抗的偶联物）等药物进一步延长了Her-2过表达晚期乳腺癌患者的生存，本文对抗Her-2治疗耐药的后续治疗予以阐述。
1、保留曲妥珠单抗、调换化疗方案抗体依赖细胞介导的细胞毒（ADCC）效应是曲妥珠单抗发抗挥瘤活性的主要机制之一，体外试验发现，曲妥珠单抗通过ADCC效应，仍可杀灭对曲妥珠单抗耐药的肿瘤细胞株。
曲妥珠单抗单药治疗Her-2阳性转移性乳腺癌有一定疗效，但更多临床研究显示，曲妥珠单抗与化疗药物联合效果更好。
利用对曲妥珠单抗耐药的Her-2过表达乳腺癌移植物模型进行研究，对比曲妥珠单抗联合紫杉醇与紫杉醇单药的抗瘤作用。
结果显示，尽管肿瘤细胞已对曲妥珠单抗产生耐药性，当与化疗药物联用时，该单克隆抗体仍可提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，从而继续发挥其抗肿瘤的作用。
这一作用机制可能与肿瘤组织基因谱发生可逆性改变以及曲妥珠单抗的ADCC效应相关。
HERMINE队列研究旨在评估曲妥珠单抗在晚期乳腺癌中持续治疗效果以及其心脏毒性。
该研究共入组623名晚期乳腺癌患者，一线治疗进展后，一部分在病情进展后继续使用曲妥珠单抗30天以上，另一部分患者则在进展后即停止使用曲妥珠单抗治疗。
大多患者在应用曲妥珠单抗的同时联合应用化疗药物。
结果显示疾病进展后持续使用曲妥珠单抗患者的中位进展时间（TTP）为10.2个月，而中断治疗患者为7.1个月(p=0.0215)。
人类乳腺癌抗雌激素药物耐药基因与他莫昔芬耐药关联性的研究进展
人类乳腺癌抗雌激素药物耐药基因与他莫昔芬耐药关联性的研究进展陈萌【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2013(034)005【总页数】3页(P612-614)【关键词】乳腺肿瘤;雌激素受体调节剂;抗药性,肿瘤;综述文献【作者】陈萌【作者单位】河北省民政总医院肿瘤外科,河北,邢台,054000【正文语种】中文【中图分类】R735.7他莫昔芬在乳腺癌内分泌治疗方面有重要的作用，长期他莫昔芬治疗可以降低乳腺癌的复发转移风险［1］。
然而，并不是所有的乳腺癌患者都能从他莫昔芬治疗中获益，仅大约50％雌激素受体α（estrogen receptor-α，ER-α）阳性的原发性乳腺癌对他莫昔芬有效［2］，并且几乎所有对三苯氧胺有效果的复发或转移性乳腺癌患者最后均表现疾病复发［3］。
基因筛选技术确定了一系列预测疾病进展和确定临床治疗效果的基因，但是，通过这种方法确定的大多数抗雌激素药物耐药基因中，仅仅一少部分能作为预示疾病进展结果和确定他莫昔芬敏感性的标志物［4－5］。
2010年van Agthoven等［3］应用逆转录病毒插入诱变技术和基因库筛选技术来确定导致他莫昔芬耐药的基因，最终导致他莫昔芬耐药的基因表型被确定。
活体外转染实验表明，共有7个基因可以直接导致他莫昔芬耐药，使乳腺癌细胞株呈非雌激素依赖性生长，它们分别是AKT1、AKT2、BCAR1、BCAR3、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、表皮生长因子受体结合蛋白7（grouth factor receptor-bound 7，GRB7）和转录调控因子1（transcriptional regulating factor 1，TRERF1）。
还有另外3个候选基因，包括ERBB2、基因转录增强调节因子3（transducin-like enhancer of split 3，TLE3）和SRC。
中药逆转乳腺癌化疗多药耐药研究进展
中药逆转乳腺癌化疗多药耐药研究进展
程凯
【期刊名称】《中国中医药咨讯》
【年(卷),期】2010(002)002
【摘要】@@ 近年来,我国乳腺癌发病率不断增高,尤其是在一些大、中城市如北京、上海等,乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤.化学治疗作为乳腺癌综合治疗的一个重要部分,对提高乳腺癌的治愈率及生存率发挥了很大作用.rn1 P-糖蛋白(P-gp)的表达rnP-gp由多药耐药基因-1(MDR-1)表达调控,属于ATP依赖型转运蛋白家族, 具有1280个氨基酸, 相对分子量为170000-180000,它可降低某些化疗药物在体内的积累,作用机制可能与其复杂的膜转运功能有关.
【总页数】1页(P23)
【作者】程凯
【作者单位】滨州医学院附属医院,256600
【正文语种】中文
【相关文献】
1.中药提取物逆转结直肠癌多药耐药的研究进展 [J], 叶嘉诺;郑坚;朱莹杰;陶丽
2.中药单体逆转大肠癌多药耐药的研究进展 [J], 徐凇
3.中药逆转胃癌多药耐药的研究进展 [J], 詹东梅;刘延庆
4.中药逆转肿瘤多药耐药性的研究进展 [J], 于海涛;付明娟
5.鼻咽癌获得性多药耐药发生机制及中药逆转作用的研究进展 [J], 何瑞源;龚小妹;欧春丽;张文玉;周小雷;缪剑华;王硕
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拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状
拉帕替尼对HER2阳性乳腺癌的靶向治疗及其耐药机制研究现状【摘要】拉帕替尼是乳腺癌靶向治疗新药，是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制表皮生长因子受体1和2的酪氨酸激酶活性。
对于曲妥珠单抗耐药的转移性HER2阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨等双靶治疗效果更好，但其疗效仍受作用阶段、患者病情、用药群体等因素制约。
目前，拉帕替尼获得性化疗耐药可能与HER2基因、差异表达基因、信号通路、特殊靶蛋白等有关。
本文对拉帕替尼的作用机制、双靶治疗以及耐药机制的研究现状进行综述，更好的理解这些机制有助于为HER2阳性乳腺癌患者提供新的治疗方案。
【关键词】 HER2阳性；乳腺癌；拉帕替尼；靶向治疗；耐药乳腺癌是女性最常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。
拉帕替尼是HER2阳性癌症的二代靶向药物，作为曲妥珠单抗耐药病人的一线治疗用药，但获得耐药性仍是晚期癌症临床管理中的一重大挑战。
目前，拉帕替尼耐药机制尚不明朗。
近年来HER2靶向治疗显著提高了HER2阳性乳腺癌患者的生存率，但仍有部分患者无法从中获益。
因此有必要提高对拉帕替尼治疗乳腺癌及其耐药性等潜在的机制的认识，为HER2阳性乳腺癌患者探寻新的治疗策略。
1拉帕替尼作用机制拉帕替尼主要干扰肿瘤细胞增殖和生长所需的信号转导途径，从而发挥抗肿瘤活性。
作为HER2阳性乳腺癌的第二代靶向药物，拉帕替尼因其不同的作用机制在抗HER2治疗及双靶向治疗中显示出了优势。
拉帕替尼可逆和竞争性地抑制细胞内激酶区域的ATP结合位点并中断下游信号，即Raf、AKT、ERK和PLCγ，以限制HER1和HER2的磷酸化。
有研究表明，拉帕替尼可能通过抑制PI3K/AKT信号通路,增强FOXO3a蛋白、Bim蛋白的表达,引起细胞凋亡。
拉帕替尼诱导癌细胞凋亡机制还与抑制p-AKT、survivin蛋白表达有关。
拉帕替尼可降低PCNA的表达,降低HER-2阳性乳腺癌细胞的增殖能力。
乳腺癌抗HER耐药新机制及对策邱福铭
乳腺癌抗HER耐药新机制及对策背景乳腺癌作为女性中最为常见的恶性肿瘤之一，已经成为威胁女性健康的重要问题。
其中，HER2（人类表皮生长因子受体2）基因突变是一种重要的乳腺癌致病因素，它可以促进乳腺癌细胞的增殖和转移。
HER2阳性的乳腺癌患者通常会接受抗HER2靶向药物治疗。
然而，一些患者出现抗HER2药物的耐药现象，这给治疗带来了挑战。
HER耐药机制HER耐药机制是一个多层次的复杂过程，其中包括：HER2信号转导通路的重构HER2阳性乳腺癌细胞的生长和转移受到HER2信号转导通路的调节。
抗HER2药物可以阻断HER2的信号传递，从而抑制乳腺癌细胞增殖。
然而，HER2阳性乳腺癌细胞可以通过重构HER2信号转导通路来逃逸治疗的抑制作用。
细胞周期调节的紊乱HER2阳性乳腺癌细胞的生长过程需要细胞周期的调节。
抗HER2药物可以阻断细胞周期，从而使乳腺癌细胞处于停滞状态。
然而，HER2阳性乳腺癌细胞可以通过突变、重组等途径来绕过细胞周期检查点，逃避抗HER2药物的作用。
免疫逃逸HER2阳性乳腺癌细胞的生长和转移还受到免疫调节的影响。
抗HER2药物可以调节免疫途径，从而增强免疫细胞对癌细胞的杀伤作用。
然而，HER2阳性乳腺癌细胞可以通过逃逸免疫监测，降低免疫细胞对其的杀伤作用。
抗HER耐药对策针对HER耐药的机制，研究人员提出了如下对策：联合用药通过联合使用抗HER2靶向药物、化疗药物、免疫调节药物等多种药物，可以同时针对HER耐药的不同机制，从而增强治疗效果。
多靶点药物设计多靶点的抗HER2药物，可以同时抑制HER2信号转导通路的多个环节，从而减少重构的可能。
此外，多靶点药物还可以同时调节细胞周期和免疫途径，增强治疗效果。
靶向HER2突变通过针对HER2突变的药物，可以阻断突变HER2对肿瘤的促进作用，从而有效治疗HER2阳性乳腺癌。
HER耐药是乳腺癌治疗中的一大难题，需要针对HER耐药机制进行深入的研究，开发出更加有效的治疗策略。
外泌体在乳腺癌中耐药机制的研究进展
外泌体在乳腺癌中耐药机制的研究进展张斌;梁爱玲;刘勇军【期刊名称】《中国医药生物技术》【年(卷),期】2018(013)002【摘要】自20世纪70年代末以来,全球乳腺癌的发病率一直呈上升趋势。
近年来,乳腺癌的发病年龄不断趋于年轻化,我国乳腺癌发病率的增长速度已经超过发达国家增长速度。
据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的乳腺癌发病数据显示:全国肿瘤登记地区乳腺癌的发病率位居女性恶性肿瘤的第一位。
鉴于此,早发现、早诊断与早治疗成为了预防和治疗乳腺癌的关键。
随着对乳腺癌生物学行为研究的不断深入,目前已经形成了手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物靶向治疗以及多种辅助治疗为一体的传统治疗方式。
化疗作为肿瘤治疗的主要手段,已经广泛应用于肿瘤的临床治疗;但是随着药物治疗的不断进行,肿瘤细胞耐药性是肿瘤治疗中亟需解决的问题。
肿瘤细胞耐药性复杂多样,基因的突变、抗凋亡机制的产生、肿瘤细胞微环境的改变均可诱发肿瘤细胞产生耐药。
【总页数】4页(P174-177)【作者】张斌;梁爱玲;刘勇军【作者单位】523808 东莞,广东医科大学生物化学与分子生物学教研室;523808 东莞,广东省医学分子诊断重点实验室;523808 东莞,广东医科大学临床生物化学教研室;523808 东莞,广东省医学分子诊断重点实验室;523808 东莞,广东医科大学生物化学与分子生物学教研室;523808 东莞,广东省医学分子诊断重点实验室【正文语种】中文【相关文献】1.micro RNA在乳腺癌化疗耐药机制中的研究进展2.外泌体在乳腺癌微环境中的研究进展3.外泌体在乳腺癌中的研究进展4.外泌体miRNAs在乳腺癌肿瘤微环境中的研究进展5.CDK4/6抑制剂在HR+/HER-2−乳腺癌中耐药机制及生物标志物研究进展因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Herceptin治疗晚期乳腺癌(附5例报道)
Herceptin治疗晚期乳腺癌(附5例报道)
陈凌翔;陈嘉;黄富麟
【期刊名称】《肿瘤基础与临床》
【年(卷),期】2005(018)005
【摘要】人表皮生长因子受体。
2（HER-2）是由原癌基因编码的HER-2受体，是一种酪氨酸激酶受体。
近年来研究发现25％～30％乳腺癌患者中有HER-2受体的过度表达，HER-2阳性状态与乳腺癌预后差相关，包括无复发率和存活率下降。
HER-2的扩增／过度表达与临床预后较差之间的联系提示，HER-2阳性状态可能是乳腺癌发病机制的一个重要因素。
罗氏制药公司经过近10年的研究，【总页数】3页(P370-372)
【作者】陈凌翔;陈嘉;黄富麟
【作者单位】江苏省肿瘤医院,江苏,南京,210009;江苏省肿瘤医院,江苏,南
京,210009;江苏省肿瘤医院,江苏,南京,210009
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51;R737.9
【相关文献】
1.Herceptin联合化疗治疗Her-2过表达的晚期转移性乳腺癌疗效观察 [J], 郭守俊;曾春生;康昭洵;曾红学
2.Herceptin联合化疗治疗Her-2过度表达的晚期乳腺癌疗效观察 [J], 闵震宇
3.单克隆抗体Herceptin免疫疗法治疗乳腺癌--在治疗转移性乳腺癌方面的新进展[J], 管敬东;乔福元;胡国清
4.Herceptin对晚期乳腺癌疗效甚佳 [J], 相洪琴
5.欧盟已批准赫赛汀(Herceptin)作为胃癌晚期HER2阳性患者的治疗药物 [J],因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗获得病理完全缓解的影响因素
Her-2阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗获得病理完全缓解的影响因素肖晶晶;黄美玲;延常姣;魏洪亮;凌瑞【期刊名称】《实用医学杂志》【年(卷),期】2022(38)5【摘要】目的探讨Her⁃2阳性乳腺癌新辅助化疗联合靶向治疗获得病理完全缓解(pCR)的影响因素。
方法回顾性分析185例初次确诊并接受新辅助化疗联合靶向治疗的Her⁃2阳性乳腺癌患者的临床病理资料,分析获得pCR的相关因素。
结果患者总体pCR率为53.5%。
雌孕激素受体状态、Her⁃2阳性确诊方式、靶向治疗方案是影响pCR率的独立相关因素(P<0.05)。
激素受体阴性比阳性更容易获得pCR(OR=4.829,95%CI:2.399~9.721,P<0.001),Her⁃2免疫组化2+且FISH阳性较Her⁃2免疫组化3+更不容易获得pCR(OR=0.430,95%CI:0.191~0.971,P=0.042),双靶治疗比单靶更容易获得pCR(OR=2.203,95%CI:1.147~4.232,P=0.018)。
结论激素受体阴性、Her⁃2免疫组化3+、接受双靶治疗的Her⁃2阳性乳腺癌患者更容易在新辅助化疗加靶向治疗中获得pCR。
【总页数】5页(P542-546)【作者】肖晶晶;黄美玲;延常姣;魏洪亮;凌瑞【作者单位】空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.对比三阴和HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗中病理完全缓解率的荟萃分析2.对比三阴和HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗中病理完全缓解率的荟萃分析3.体重指数与HER-2阳性乳腺癌新辅助化疗病理完全缓解的关系4.HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗腋窝病理完全缓解的预测因素分析5.HER-2阳性乳腺癌患者新辅助化疗联合曲妥珠单抗治疗的影响因素及预后分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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PFS: 5.5 m vs. 5.6m
OS: 19.6m vs. 28.6m
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗
• 主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；
• 次要终点：与曲妥珠单抗的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾
Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610)
Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂
Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.
LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS
拉帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势
Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9.
Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
• HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980)
阻断HER2下游信号通路
BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS
联合方案的毒副作用显著增加；
HX vs. X: 5.6m vs 8.2m
HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m
继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；
——提高了PFS，但OS不获益；
von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006. von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.
小结
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
阻断HER2下游信号通路
BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究
The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD ≥6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benefit rate (CBR; CR, PR, or SD ≥24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).
4 针对耐药机制——免疫机制及其他
HER信号通路的不完全阻断
Her2仍可与其他家族成员形成二聚体 激活下游信号通路，促进增殖。
EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达
拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； ——提高了PFS，但OS不获益；
Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43. Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43
Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.
PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率
Schneeweiss A et al. Ann Oncol. 2013;24:2278-84. Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20. Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.
• 赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：
–含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线 治疗后疾病进展; –赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;
WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.
PD
HER2阳性 未经治的LABC或者
MBC (N = 480)
1.0
来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2)
R 1:1
曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2)
Progression-free survival (%)
0.8
HR (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269)
病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；
H=曲妥珠单抗
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS
*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月
自第一次进展起时间 (月)
Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.
Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.
曲妥珠单抗改变HER2+BC 患者预后 MD Anderson数据库
Dawood S, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-8
第一个术后辅助III期临床研究--HERA
– PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS
Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.
Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合
HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点 ，故HER2–HER3 是活性最强的二聚体；
Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.
Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究
曲妥珠单抗的作用机制
J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.
耐 药 机 制
Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2
针对耐药机制——信号通路冗余
3 针对耐药机制——下游通路激活
无病生存率 (%)
100 80 60 40 20 0 0
81.3%
75.9%
75.2%
70.0%
曲妥珠单抗1年 (n=1702) 观察 (n=1697) HR=0.76
95%CI:0.68-0.86
P<0.0001
12
3456 时间 (年)
71.2% 64.7%
69.3% 62.5%
7 8 9 10
0.6
P-value = 0.89370.4Fra bibliotek0.2
0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (months)
Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclitaxel plus trastuzumab arm.
德国前瞻性观察研究：一线治疗进展后继续曲妥珠单抗治疗
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS
Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.
GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨
HER2基因被克隆2 乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白3
抗HER2单克隆 老鼠抗体研发成功5
开始曲妥珠单抗的 临床研究
1984
1985
1987
1989
1992
1993−1995
发现HER2/neu 基因1
HER2过表达与侵袭性 程度更高的表型相关4
抗HER2单克隆大鼠 抗体被人源化：曲妥珠单抗6
1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418−425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924. 3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364−366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987; 237:178-182.
Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.
第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年
•曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%， 显著降低复发风险达24%
HER-2+乳腺癌的靶向治疗
——赫赛汀治疗耐药机制及对策
浙医二院肿瘤内科 邱福铭 2016.09.25 合肥
汇报提纲
1
HER2靶向药物的耐药概述
2