(优选)从药物机理看晚期乳腺癌内分泌治疗策略

目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
ER+ 转移性乳腺癌治疗策略
- 无/局限的内脏转移 - 进展缓慢 - DFI长
内分泌治疗
一线 应答
二线 应答
三线
ER+转移性乳腺癌
- 危及生命的内脏转移
- 进展迅速 - DFI短
- 难治性 - 快速进展
化疗
一线 二线 三线
AF1
LBD
AF2
ESR1-突变导致持续激活ER -> SERD 比AI 或 SERM更加敏感
ESR1-突变率
原发
早期转移性乳腺癌 晚期转移性乳腺癌
Robinson, DR et al. Nature 2013; Jeselsohn et al, CCR 2014
事件发生率 (%)
AI 无
EFECT研究 SOFEA研究
Poly I
AF1
Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825
拮抗作用 激动作用 部分激动/拮抗作用
芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素 并不直接作用于雌激素或雌激素受体
雌激素 SERM
他莫昔芬 SERD
氟维司群
绝经前
GnRH 激动剂 下调LHRH 受体
选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD)
转录改变 ER基因转录
他莫昔芬
AF2
AF2
AF2
AF2
T
ER
AF2
T T
AF1 AF1
TT
RNA
-Poly
EARF1EAF1
I
共活化因子1
AF1
协同抑制因子 1
氟维司群
AF2
AF2
F
AF1
AF2
AF2
AF2
F
F
ER
F
F
AF1
RNA-
AF1
AF1
ERE
雌激素受体结构及作用机理
雌二醇
转录
E
AF2
ER
AF1
AF2
AF2
E E
AF1 AF1
CoRepressor
2
AF2 Co-activator 2
AF2
E
E
EARF1E AF1
RNAPoly I
共活化因子1
CoRepressor 1ຫໍສະໝຸດ Baidu
HSP90
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
2002年之前的MBC内分泌治疗
辅助治疗
他莫昔芬
转移性疾病
许多RCT
非甾体类AI
- N>1S年A氟I)v或s维TA司M 群(辅助ET后
Fulv250 v-s ANGS/AMI或A (辅助ET后<1年)
TAM的RCT显示疗效
相当 (研究0020/0021)
依西美坦
氟维司群
Fulv250 vs Exe的
（优选）从药物机理看晚期乳 腺癌内分泌治疗策略
目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
雌激素受体结构及作用机理
ER结构
通过磷酸化调节 在雌激素反应部位与DNA相互作用
E2-已调节 (构象改变)
AF1
LBD
AF2
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
促性腺激素 (FSH + LH)
卵巢
E
肾上腺
绝经后
芳香化酶 抑制剂
E
E
TE
ER
ER ER
E
ERE
F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6
存在的问题：氟维司群R2C5T0证m明g疗是效否相当已经是最优的一线选择？
(EFECT, SOFEA)
氟维司群
依西美坦
氟维司群剂量效应
清楚的剂量效应显示：氟维司群剂量>250 mg时，下调ER更加有效
J Robertson et al, Cancer Res 2001； DeFriend DJ,. Cancer Res. 1994
氟维司群作用机制
创新机制：
精准靶向雌激素受体 结合力是三苯氧胺的100倍 降解ER受体，对AI耐药的患者依然有效
全面阻断信号传导通路，抑制肿瘤生长
John F. Robertson et al. CANCER RESEARCH 61, 6739–6746 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45.
目录
➢ 雌激素受体结构及作用机理 ➢ 内分泌药物作用机制 ➢ 晚期乳腺癌内分泌治疗策略
内分泌治疗原则
SERD 氟维司群
雌激素 SERM
他莫昔芬
ERE
E E
TE
ER
E
ER
ER
E
绝经前: GnRH 激动剂
(+/- AI) 绝经后: 芳香化酶抑制剂
1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.
氟维司群500mg疗效优于AI
二线治疗，氟维司群500mg 优于250mg (CONFIRM研究)
Di Leo et al. J Clin Oncol 2010
一线治疗， 氟维司群500 是否优于阿那曲唑1mg? – III期研究正在进行中(FALCON)
Robertson, et al. SABCS 2013
现在的MBC内分泌治疗
辅助治疗
AI (+/- 他莫昔芬)
AI
氟维司群500mg
他莫昔芬
存在的问题：AI互换是否是好的选择？
MA
AI
氟维司群500mg
他莫昔芬
AI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于 雌激素而激活，对AI产生耐药
ER
通过磷酸化的 配体非依赖性活化
LBD的突变 共调节蛋白变化
对阿那曲唑 或来曲唑耐药
依西美坦(AI) 能有效否？
TTP 3.7个月
TTP 3.4个月
100
BOLEMO2主要研究终点
HR = 0.43 (95% CI: 0.35–0.54) 80