乳腺癌内分泌治疗进展优秀课件

AI的安全性特征与TAM不同
二者共有的AEs 绝经症状
TAM更多见的AEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排液
AI 更多见的AEs 肌肉关节症状 BMD 降低，骨质疏松 AI对心血管系统和血脂代谢的影响
热潮红
ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;
AIs Upfront方案临床研究结果
*HR+患者 ** 单药治疗患者
* ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%
ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 69: 60–62.
Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2.
同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。 ER受体阳性者的预后较阴性者好。 用于指导制订治疗方案。
内分泌治疗的种类
双侧卵巢切除： 降低或阻断雌激素对肿瘤的作用 手术切除或放射去势
肾上腺切除术及脑垂体切除术 内分泌药物治疗
内分泌药物治疗1
雌激素： 治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展
内分泌药物治疗的作用机制
内分泌治疗机制
芳香化酶
雄激素
雌二醇
激素受体
芳香化酶抑制剂
三苯氧胺
AI类药物的作用机制
其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻 断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的 转变。
AI的分类
TAM及其代谢产物的结构式
AI的化学结构式
ER状况与内分泌治疗的关系
ER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%； 阴性者低于10%。
关节痛
ATAC Trialists’ Group. Lancet. 2005;365:60; Thürlimann et al. www.ibcsg.org, Thurlimann et al. N Engl J Med.2005;353:2747; Coates. ESMO 2006. At: http://www.ibcsg.org/public/documents/pdf/trial_18-98_big1-98/BIG1-98_ESMO_2006.pdf;
Sequence主要研究
BIG 1-98
ABCSG 8
R
AI2年 他莫昔芬2年 他莫昔芬2年
他莫昔芬3年 AI3年
他莫昔芬3年
BIG1-98 ABCSG 8
Extended研究
MA 17
他莫昔芬5年
R
B 33
AI 5年 Placebo 5年
百度文库
AIs Upfront 方案临床研究
ATAC Trialists’ Group. Lancet 2005; 69: 60–62. Coates AS, et al. J Clin Oncol 2007; published online Jan 2.
乳腺癌内分泌治疗进展优秀课件
内分泌治疗的理论基础
乳腺癌细胞的生长受多种因子的调控:
类固醇激素:如雌激素、雄激素、孕激素 生长因子:如EGF、IGF-1
其中雌激素在乳腺癌的发生发展中起到重要 作用。
雌激素与其受体结合，通过激活雌激素敏感 基因，促进细胞生长。
ER
ER可分为ERα和ERß ERα 核受体超家族中的一员，包含595个氨
在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右， 这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有 独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌 治疗的反应与ER阳性肿瘤类似。
雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制
N ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORG JANUARY 19,2006
雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤 风险增加有关
N ENGL J MED 354:3 www.NEJM.ORG JANUARY 19,2006
雌激素的合成与分解
N ENGL J MED 344:No.4. www.NEJM.ORG JANUARY 25, 2001
雌激素在绝经前后的合成和靶器官
内分泌治疗的前提----雌激素受体（ER）
ER相关信号传导通路
基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的 转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失， 甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关
ERß 包含530个氨基酸，可与ERα 形成异 二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭 性增加，较差的预后有关
PR
PR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示 ER的功能。
ER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗 有更好的反应。
雄激素： 治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应
黄体酮类药物 甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；
肾上腺皮质激素 抑制脑垂体ACTH的生成
内分泌药物治疗2
抗雌激素药物： Tamoxifen他莫昔芬 结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争 夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量
亦直接作用于癌细胞 用于绝经前，绝经后
雌激素合成抑制剂： 肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用 芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor） 第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin） 甾体类，非甾体类 推荐用于绝经后
内分泌药物治疗3
促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-a
选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势 其作用是可逆的 主要应用于绝经前 药物主要有Goserelin等
内分泌治疗的问题----耐药
三苯氧胺耐药
耐药机制
雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢 ERα的缺失和突变 选择性信号传导通路 三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的
平衡
内分泌治疗的问题----不良反应
内分泌治疗的循证医学研究
Upfront研究 Switch主要研究 Sequence主要研究 Extended研究
Upfront研究
ATAC
R
BIG 1-98
TEAM
他莫昔芬 芳香化酶抑制剂/灭活剂
5yrs
Switch主要研究
IES 031
他莫昔芬2-3年
R
AI3-2年 他莫昔芬3-2年