第十二章-抗癌药物

②苯醌类乙撑亚胺类
醌类化合物可以干扰酶系统的氧化－还原过程，能够抑 制肿瘤细胞的有丝分裂；连接亚乙基亚胺，氮原子电子云密 度降低，毒性降低。得到多种临床药物。如：
O O O N O O O CH3
N O 三亚胺醌 Triaziquone N H
H3C
O N
N
亚胺醌（癌抑散） Solaziquone
ClCH2CH2 N ClCH2CH2
CH2CHCOOH NHCHO
氮甲
美法伦 NH2
化学名： N-甲酰-对-【双(2-氯乙基)氨基】苯丙氨酸 对精原细胞瘤的疗效较为显著。选择性较高，毒性较低。 左旋体作用强于右旋体，临床上用消旋体，因为机体对 L-苯丙氨酸是主动吸收的。
嘧啶是核酸的重要组成部分，所以用嘧啶衍生物作为 载体。
芳香氮芥烷基化亲核反应（SN1）：
CH2CH2Cl N CH2CH2Cl Cl慢
+ CH2CH2
Ar
Ar
N
CH2CH2Cl
X
-
快 Y-
CH2CH2X Ar N CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
Cl-
CH2CH2+ Ar N CH2CH2X
Ar N
X、Y分别代表细胞成分的亲核中心
③应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织 的药物浓度。如氮甲(Formylmerphan)。
第十三章 抗肿瘤药物 Antineoplastic Agents
肿瘤： 细胞或异变细胞异常增殖，形成的肿块。 良性肿瘤（Benign neoplasm） 恶性肿瘤（malignant neoplasm） 抗肿瘤药物： 又称抗癌药，是对癌症细胞具有少灭作用的药物。 抗肿瘤药物分类： 以作用原理分：①直接作用DNA药物－破坏DNA结 构和功能；②干扰核酸合成，影响蛋白质合成药物。 以来源分：①烷化剂；②抗肿瘤金属铂配合物； ③ 抗肿瘤抗生素； ④抗代谢抗肿瘤药； ⑤抗肿瘤植物药 有效成分。
乌拉莫司汀
多潘
氟多潘
④氮芥基团磷酰化：
CH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH 2 Cl
O NH (ClCH2CH2)2N P O (CH2)n
特点： a、 体外无活性的前药。
b、磷酰基的吸电子作用，N电子云密度降低。 c、筛选出环磷酰胺类抗癌药物(Cyclophospha mide) 是目前广泛应用的氮芥类药物。
Cl CH 2 CH 2 N R CH 2 CH 2 Cl
此类药物由于 β- 氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易 通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中 枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓 抑制。
作用机理： N-NO的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳 定，在生理pH条件下发生分解，破坏DNA的结构。
烷化剂： 属 于 细 胞 毒 类 药 物 ， 又 称 生 物 烷 化 剂 （ Bioalkylating Agengts ） , 在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性 基团的化合物；进而与细胞中的生物大分子（DNA，RNA， 酶）中含有丰富电子的基团（如氨基，巯基，羟基，羧基、 磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生 断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。 毒副作用： 这类药物在抑制增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较 快的正常细胞例如骨髓细胞，肠上皮细胞等也同样产生抑制， 有较严重的毒副作用；例如恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等， 临床上多采用合并用药。 分类： 氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及多元醇类、亚硝基脲类、 三氮烯咪唑类和肼类。
P-[N，N-双-（-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P氧化物一水合物。
性质； ①环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失 去结晶水即液化。 ②环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。 注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。 环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电 子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿 瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。
作用机理： 甲磺酸酯基是良好的离去基团，生成碳正离子，与DNA 的重要组分鸟嘌呤产生交联，起细胞毒作用，阻止癌细胞 生长。－－硫酸二甲酯剧毒。
1.4 亚 硝 基 脲 类（Nitrosoureas）
基本结构： β-氯乙基亚硝基脲结构。
O Cl R N NO NH
Cl
α
H N
3
NO
2 1
N `
Cl
O
3 烷化剂抗肿瘤药按化学结构分为哪几类？ 4 写出环磷酰胺的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一 类？它的毒性为什么较其它同类药物小 ? 环磷酰胺在体内代 谢活化产生哪些具有烷化作用的代谢物。
5 写出卡莫司汀的结构式，它属于烷化剂抗肿瘤药中的那一
类？写出此类药物的基本结构。 6 抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。
7 写出化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药
的药名及化学结构式。 8 从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续 滴注给药，才能得到较好效果？ 9 甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的那一类？试说明它的作
1.7 肼类烷基化剂
H3C CH NH CO H3C 丙卡巴肼 CH 2NHNHCH 3 HCl
H3C CH NH CO H3C 烷基化剂
CH 2 N
+
N
+ H3C N
+
N
烷基化剂
本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲 基叠氮。
2 金属铂配合物
作用机理：
金属铂配合物类药物的基本构效关系
R N CH2CH2Cl CH2CH2Cl Cl快 R N
+
CH2CH2Cl
X慢 Y-
R
N
CH2CH2X CH2CH2Cl CH2CH2X CH2CH2Y
Cl-
R
N
+
CH2CH2X
R
N
CH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH 2 Cl
R 为脂肪基时，脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反 应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。 脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。
第一节直接作用DNA的抗肿瘤药物 Agents DirectDirectlyActing on DNA
主要影响DNA结构和功能，是DNA在细胞增值过程 中不发挥作用，不能复制。 直接作用DNA的抗肿瘤药物种类： 烷基化剂；
金属铂络合物；
DNA拓扑异构酶抑制剂。
1 烷化剂（Alkylating agents）
②芳香氮芥，R=芳烃基：
CH 2 CH 2 Cl Ar N CH 2 CH 2 Cl
N
CH2CH2Cl CH2CH2Cl
苯氮芥 芳香氮芥由于氮原子的共轭作用，使氮原子碱性较 弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而 是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核 中心起烷基化反应；烷化历程为 SN1 反应，反应速率取 决于烷化剂的浓度。 芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿 瘤活性较弱，毒性较低。反应如下：
缺点：毒性大，水溶性小。－－结构改造。
R1
R2
R3 N N
O O O H5 C 2 OH R3 H Et Et
CH3
R1 H
N N COO
R2 H H H
(H3C )2N C H2
喜树碱 伊立替康 SN- 38 拓扑替康
OH OH
H
改造药物水溶性，降低毒性。
4.2 作用于TopoII的药物
嵌入性抗肿瘤药物： 药 物 插 入 细 胞 DNA 相 邻 的 碱 基 之 间 ， 以 嵌 入 形 式 与 DNA双螺形成可逆结合，使DNA与Topo II形成复合物僵化， 使DNA断裂达到治疗肿瘤目的。
结构改造
3 博来霉素－抗生素类
4 作用于DNA拓扑异构酶的药物 属于直接作用于DNA的药物。
4.1 作用于TopoⅠ的药物（抗肿瘤生物碱）
H(OH) H H N N H5 C 2 （羟基）喜树碱 OH O O O
植物中提取，具有较强细胞毒性，对消化道肿瘤、肝癌、
膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好疗效。作用于DNA拓扑异 构酶I，使DNA复制、转录受阻，使DNA断裂。
1.6 三氮烯咪唑类
CONH 2 N CH3 N H N N N CH3 CONH 2 N CH 2 OH N H N MATC
CONH 2
N
N CH3
达卡巴嗪
CONH 2 N
+ H3C N
N H NH2
+
N N N H N N NH CH3
+ CH 2O
本身没有活性，在体内代谢，得到活性烷基化产物甲 基叠氮。
1.3 磺酸酯类
非氮芥类，双功能烷基化剂。
CH2CH2OSO2CH3 CH2CH2OSO2CH3
白消安： 1，4-丁二醇二甲磺酸酯
化学性质： 本品加NaOH水解生成丁二醇，再脱水生成四氢呋喃。 药学性质： 本品口服吸收良好，主要用于治疗慢性粒细胞性白血 病，优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑 制。
1.1 氮芥类
氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：
CH 2 CH 2 Cl R N CH 2 CH 2 Cl
CH 2 CH 2 Cl S CH 2 CH 2 Cl
氮芥
芥子气
载体部分： 决定药物在体内 的代谢、吸收，影响 药物的毒性。
烷基化部分： 抗肿瘤活性的 功能团。
氮芥类作用机理：
作为烷基化试剂，与肿瘤细胞中活性生物物质反应，使肿瘤细胞死 亡。 ①脂肪氮芥： 氮原子碱性较强，在游离状态和生理 pH（ 7.4）时，易和β位的氯原 子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（aziridinium ion）。乙撑亚铵正 离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。
①磷酰胺乙撑亚胺类
R N P N N
为了降低乙撑亚胺基团的反应性，在氮原子上用吸电 子基团取代，以达到降低其毒性的作用
代表药物：
O N P N N N S P N N
替哌
噻替哌 Thiotepa
噻替哌： 体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定， 不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在 肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效。
OH OH H BrCH2 C C C
H C CH2Br
二溴甘露醇：治疗 白血病。
H H OH OH
OH H BrCH2 C C
H C
OH C CH2Br
二溴卫茅醇：治疗胃癌、 肺癌、结直肠癌等。
H OH OH H
O CH2
H H C C H C
O C H CH2
OH OH
双脱水卫茅醇：脂溶性好， 能通过 BBB, 是二溴卫茅醇代 谢产物，药效强3倍。
药学性质： 本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。
本品抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细 胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳 腺癌、卵巢癌、鼻 癌也有效。毒性较小。
环磷酰胺合成：
1.2 乙撑亚胺类
氮芥类由于转变为乙烯亚胺发挥作用，因此合成了一系 列乙烯亚胺衍生物。－－从代谢产物中发现药物新结构。
O NH (ClCH2CH2)2N P
O NH (ClCH2CH2)2N P O
O
(CH2)n
环磷酰胺
O ClCH2CH2NH P
来自百度文库CH2CH2Cl N O
异环磷酰胺
O (ClCH2CH2)2N P
CH2CH2Cl N O
氯环磷酰胺
代表药物：环磷酰胺 Cyclophosphamide(掌握)
ClH 2CH 2C ClH 2CH 2C H O N N P O H2 O
第二节干扰DNA合成的药物 Agents Interfering with DNA Synthesis
作业题
1 写出药物结构式和名称：氮芥、美法伦、环磷酰胺、替哌、 噻替哌 、卡莫司汀、丙卡巴肼、顺铂、5－FU、甲氨蝶呤。
2 抗肿瘤药按其作用原理和来源主要分为哪几大类？
亚硝基脲类典型药物
ClCH2CH2NCONHR NO R CH2CH2Cl
卡莫司汀 洛莫司汀
CH3
甲环亚硝脲
NH2 CH2 N N CH3
嘧啶亚硝脲
CH2 OH OH O OCH3 OH
雷莫司汀：水溶性好，毒 性较小。
1.5 多元醇类
H N
O
环氧丙烷基可以视为乙撑亚胺基的电子等排体，但抗 肿瘤活性低，因此考虑可形成环氧丙烷基前体，作为抗癌 药物前体。多元醇化合物通过环合可以起相似作用：
氮芥类典型药物
盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride）
CH 2 CH 2 Cl H3C N CH 2 CH 2 Cl
化学名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐 第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤 有效，选择性差，毒性很大。－－结构改造，降低N原 子上电子云密度。