布地奈德用药比较

BDP BUD
第一个平衡：ICS的水溶性和亲脂性的平衡：
影响肺部吸收-清除的重要因素
•分子量 •电荷 •水溶性 •亲脂性 • 分解 • 溶解 • 颗粒大小 • 湿度
吸入药物肺部吸收-清除过程
① ② ③
先与气道表面液体接触 活性分子通过肺上皮细胞吸收，这个过程主要取决于生化特性（溶解率与亲脂性） 对非溶解颗粒的清除 —— 纤毛组织清除及巨噬细胞吞噬
>5hr 6min >8hr
53 935 1800
1. Edsbäcker S. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98(6):523-36. 2. Miller-Larsson et al, Clin Ther. 2003; 25 Suppl C:C28-41. 3. H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.
Ruge CA. Lancet Respir Med 2013;1:402-413.
BDP
BUD
COPD患者痰液中布地奈德的清除率 明显低于对照组
Expectorated amount,drug(% ELDD)
6
Budesonide Fluticasone
5
4
3
2
1
0 0 1 2 3 4 5 6
Time since adminstration(hours) 注：亲水性不足影响ICS的溶解，增加呼吸道的清除。由于氟替卡松脂溶性更高，更可能通过咳痰被搬运清除，经过气道 排出的氟替卡松是布地奈德的5倍。
理想的ICS能够在哮喘等慢性气道炎症疾病的防治中起到至关重要
的作用，现针对其特点对布地奈德与丙酸倍氯米松进行具体比较。
GINA updated 2014.
Contents/目录
临床药理学特性比较 临床研究比较
01 02
总 结
03
Contents/目录
临床药理学特性比较
01
理想的 ICS应该达到疗效和安全性的最佳平衡
BDP BUD
布地奈德动态亲脂性
布地奈德的亲脂性一旦进入细胞内会发生变化，增加了滞留时间1 细胞内脂肪酸的酯化作用使布地奈德在气道组织内转变为不活跃的形 式(高度酯化)，之后缓慢再生成有活性的布地奈德分子1 − 这种效应在氟替卡松或二丙酸倍氯米松中未被发现2
1.Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630. 2.Figure adapted from edsbacker S et al.Ann Allergy Asthmo Immunol 2002;88:609-616.
100 80
保留酯化反应 抑制酯化反应
气道 （%）
60
40
20 0 0 100 80 60 12 24
T1/2 >18h
体循环 （%）
T1/2=2.8h
40
20 0
一项药物动力学模型，模拟布地奈德每日一次给药后，观察稳态下布地奈德在肺和循环中的脂化反应。
0
12
24
Ralph Brattsand,et al. Clin Ther.2003;25[Suppl C]:C28-C41.
疗效/ 当前控制
受体亲和性 生物利用度 分布容积 半衰期
安全性/耐受性/ 最小化未来风险
局部抗炎作用 效力强： 受体结合率高 吸收快 延长肺部反应时间： 亲脂性 酯化作用
H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.
全身不良反应 全身反应小： 口服生物利用度低 系统清除率高/半衰期短 组织分布容积小
1.Reichmuth D Drugs Today 2001; 37:300
2.Engel T,et al. Allergy.1991;46:547-553
理想ICS临床药理学特征
科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础 局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长 全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小 稳定性和安全性：各临床研究结果 合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出
BDP BUD
第二个平衡：理想ICS血浆/组织分布平衡：
局部分布相对大、全身分布相对小
Blood
Systemic tissue
分布容积大
分布容积小
高脂溶性（如氟替卡松）
Lipworth BJ et al.Drug Saf 2000;23:11-33.
低脂溶性（如布地奈德）
布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较
给药后时间（小时）
给药后时间（hours）
一项交叉研究，纳入21例受试者（其中13例健康受试者、8例轻度哮喘患者）给予静脉和雾化吸入布地奈德和氟替卡松，静脉给药剂量：布地奈 德和氟替卡松均为200μ g 10min静脉输注；雾化给药剂量：布地奈德和氟替卡松均为100μ g bid。主要终点指标：半衰期、药物血浆和组织浓 度、分布参数。
酯化作用延长布地奈德 实际肺部停留时间 （体内试验）
一项开放标签、单次剂量、随机研究，纳入22例成人患者，给予布地奈德1000μ g（200μ g 5次）和丙酸氟替卡松1000μ g（250μ g 4次）吸入治 疗，主要终点指标：药物在肺组织中和血浆中的浓度。
Van den Brink KI, et al. Evidence of the in vivo esterification of budesonide in human airways.Br J Clin Pharmacol. 2008;66(1):27-35.
布地奈德的酯化作用具有高度肺部选择性
气管内滴注 1 nmol/rat(250g) 总药量 原型药物 酯化药物
3.1 0.7(23%) 0.9(30%)
气管
总药量 原型药物 酯化药物
390 27(7%) 315(81%)
4.7
2.1(45%)
1.6(33%)
26
4(16%)
18(72%)
1.6
1.1(70%)
布地奈德和丙酸倍氯米松 临床用药比较
广州医科大学附属第一医院 呼吸疾病国家重点实验室 广州呼吸疾病研究所 刘春丽
前
素.
言
布地奈德（ Budesonide）与丙酸倍氯米松（ Beclomethasone）
均为 糖皮质激素的一种类型，也是目前唯一可以雾化吸入的两类激
GINA2014指出：ICS为哮喘抗炎治疗的基石药物。
Mendes ES, et al. Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled glucocorticosteroids.Eur Respir J. 2003;21(6):989-93.
BDP BUD
ICS起效时间比较
单剂布地奈德引起FEV1%的快速改善2
理想ICS临床药理学特征
科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础 局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长 全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小 稳定性和安全性：各临床研究结果 合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出
常见ICS药理学特性的对比
水溶性1 (ug/ml) 二丙酸倍氯米松 布地奈德 丙酸氟替卡松 0.13 16 0.14 脂溶性 2 (log P) 4.40 3.24 4.20 溶解时间1 相对受体亲和力3
*吸入治疗4,5,6,7,8,9h后 布地奈德vs安慰剂 P＜0.05
不同ICS起效时间表1
布地奈德 1600 µg 安慰剂
75
FEV1 % 预计值
布地奈德 丙酸氟替卡松
3小时 12小时
* *
70 65 60 55
* *
*
*
二丙酸倍氯米松 3天内 莫米他松 7小时
0123456789
时间 (小时)
一项随机、双盲研究，纳入30例哮喘稳定期患者，随机吸入布地奈德1600μ g或安慰剂， 测定吸入前和吸入9h内的肺功能变化情况（包括FEV1,FVC,PEF,MEF75,MEF50,MEF25）
血浆
2(12%)
1.1
0.7(70%)
18
12(68%)
1.1
肌肉注射 1 nmol/rat(250g)
Miller-Larsson et al, 1999a
O： Ex vivo bronchial brush □： Central lung
∆： Peripheral lung
+ ： Intercostal muscle
BDP BUD
ICS吸入后在血浆和组织中的累积
布地奈德 氟替卡松 250 组织 血浆
Aav
250 200 药物剂量(µg) 150 100
Aav
200
药物剂量(µg)
150 100 50 0
组织 血浆
50 0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108
0
12 24 36 48 60 72 84 96 108
10-1 20分钟
2小时 吸入后时间
6小时
Miller-Larrsson,et al.Drug Metab Dispos.1998;26:623-630.
BDP BUD
布地奈德支气管血管收缩作用较 氟替卡松、倍氯米松更明显
氟替卡松 倍氯米松 布地奈德 * P<0.05
研究共纳入10例轻度哮喘稳定患者和10例无哮喘 史或其他呼吸道疾病的健康志愿者。研究第1-3天， 受试者在3天内随机给予倍氯米松1680μ g，氟替 卡松880μ g或布地奈德1000μ g吸入治疗，观察气 管收缩情况、FEV1、血压、心率。研究第4-6天， 受试者随机给予三种激素中的一种，倍氯米松剂 量：420，840，1680和3360μ g，氟替卡松剂量： 220, 440, 880 and 1,760μ g，布地奈德剂量： 200, 400, 800 and 1,600μ g，观察血压、心率、 气管收缩情况FEV1。
Dalby C.Respir Res 2009;10:104
布地奈德肺内酯化作用
O
=
-C-(CH2)nCH3
布地奈德酯化作用
− 延长了抗炎作用时间
− 增加了呼吸道的选择性
Atp,adenosine triphosphate;CoA,coenzyme A. Tunek A et al.Drug Metob Dispos 1997;25:1311-1317;Miller-Larsson A et al.Drug Metab Dispos 1998;26:623-630.
药代动力学比较
药代动力学特性的不同导致了不同的治疗结局
口服生物 利用度 ，%
布地奈德 氟替卡松 倍氯米松 11 <1 15
蛋白结合率， 清除率， % l/h
88 90 87 84 69 230
分布容积， L
183 318 20
半衰期，h
2.8 14.4 0.1
H.Derendorf,et al, Eur Respir J.2006;281042-1050.
BDP BUD
动物实验显示布地奈德在气道中的滞留时间 较丙酸氟替卡松和倍氯米松更长
布地奈德 vs. 丙酸氟替卡松和 倍氯米松 ：P=0.002
Hale Waihona Puke Baidu
布地奈德
10 组织内平均放射活性 (pmol/g/nmol)
丙酸氟替卡松 倍氯米松
25.1%
I
7.1%
5.0%
一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸 入布地奈德、丙酸氟替卡松、倍氯米松。吸入剂 量分别为丙酸氟替卡松：0.36±0.07nmol/kg或 3.7±0.3nmol/kg；布地奈德： 0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯 米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指标：糖皮质激 素在组织和血浆中的内放射活性。
药理学特性
理想ICS临床药理学特征
科学的分子结构：安全、有效的抗炎基础 局部的作用强度：局部抗炎效力强、作用时间长 全身的影响程度：口服生物利用度低、组织分布小 稳定性和安全性：各临床研究结果 合理的药物颗粒：保证有效雾粒输出
BDP BUD
化学结构比较
布地奈德
CH2OH C=O HO O H C C3H7 O
二丙酸倍氯米松
CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
HO
CL
O H
O H
16 α 和17α 位加入亲脂基团1
16 α 和17α 位加入亲脂基团2
-17位丙酸，21位也是丙酸，一定要脱21位丙 酸，如果脱17位，就不能起到局部作用。
- 16位与17位的双羟基转化为缩醛、缩酮结构后，
则其抗炎作用加强，局部作用加强，脂溶性加强。
21位加入羟基基团
-22R构型的活性约为其差向异构体22S构型的2倍。 - 9位加CL，加入卤素可能导致药物在全身分 布如脂肪组织中增加甚至透过血脑屏障。 独特的酯化作用和亲水性
1. 2.
Pedersen S et al.Allergy 1997;52:1-34; Teng XW et al.Int J Pharm 2003;259:129-141.