中国心血管药物市场研究报告

1.1. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）研究热点

本世纪在心管药理学方面最重要的发现之一，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的发现与合成，从1977年合成第一个口服的ACEI Captopril至今，已发展到第三代已有二十几种ACEI制剂应用于临床，该类药物对现化心血管医学的重要性日益明显，它在高血压，充血性心衰，心室肥厚，心梗，糖尿病紧病等的治疗中有无以伦比的优越性，另外，它在治疗缺血性心脏病，介入治疗后血管再狭窄（RS），动脉粥样硬化（AS）诸方面也显示了极大的潜力。

1.1.1. 第一代以开博通(capt)

为代表的第一代ACEI是一种特异性、竞争型制剂。结构中含有巯基，口服吸收迅速，半衰期不到3h，24h内95％经肾排出。capt能减少外周动脉阻力，增加心输出量，增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。对立位、卧位有相同降压作用，对高血压和心力衰竭病人都是非常有效的药物。据金庆华等报道观察21例原发性高血压病人，发现血浆及红细胞中脂质过氧化物含量与红细胞超氧歧化酶活性均显著高于健康对照组。服用capt四周血压明显下降，血中脂质过氧化物也显著降低。提示capt不仅抑制血管紧张素转换酶使血管扩张，血压下降，增加心输出量，防止心室肥厚，改进心衰症状，还能降低血中脂质过氧化物。

1.1.

2. 第二代以依那普利为首的一批不含巯基的前体药物

在体内分解为有活性的二元酸抑制血管紧张素转换酶，特点是起效慢，作用时间长。口服每日1-2次。

依那普利(enalapril依那林)：该药是以苯丙胺取代capt结构上的巯基而成。口服60％被吸收，食物不影响其生物利用度，T1／2为llh，主要由肾排出。可用于治疗原发性高血压，肾型高血压，心力衰竭。作用比卡托普利强4倍。章友华等对12名心力衰竭病人心率变异性的观察表明依那普利能明显增加心率变异性的时域和频域指数。提示可改善心衰患者的心脏自主神经功能。

培哚普利(perindopril雅施达)：口服吸收达60％-80％o c，T1／2达30h，血管紧张素转换酶抑制作用比依那普利强2倍，持续达48h，主要用于中老年高血压及心力衰竭。邹广涛等曾对培哚普利对老年原发性高血压患者血小板活化及纤溶性做了观察，认为其降低血管紧张素(Angll)水平，也是抑制老年高血压患者血小板活化、改善纤溶性的机制之一。

苯那普利(benazepil洛汀新)：口服迅速被吸收，不受进食影响，无积蓄作用，终末半衰期约22h，前体与代谢物都有血管紧张素转换酶抑制作用，其代谢物的活性是母体的1000倍。主要经肾和胆汁消除。

群哚普利(trandopril)：口服40％-60％迅速被吸收，血管紧张素转换酶抑制作用大约是依那普利的10倍，可持续24h以上，具有高亲脂性，能很好地穿透心肌和血管壁，在局部发挥作用，有利于逆转左室肥厚和血管结构异常。

1.1.3. 第三代目前报道较多的有赖诺普利，福辛普利

它们的特点是作用时间更长，水溶性强，对细胞的亲和力大大超过第一、二代ACEI，而作用更优，副作用更少、更轻。

赖诺普利(Usinopril捷赐瑞)：直接发挥血管紧张素转换酶抑制作用，服药7h左右达血浆峰值，维持72h，半衰期为12．6h，不受食物影响，以原型经肾排泄。动物实验表明本药很难通过血脑屏障。研究表明赖诺普利在未增加副作用的情况下能维持相似的抗高血压效果。并提供了每日用药一次的方法。节约药费是赖诺普利的优越性，并已使它成为ACEI中用量最大的品种。有报道赖诺普利是美国用量最大的ACEI处方药，到1998年9月超过了480万份，几乎占全国ACEI用量的20％t。

福新普利(fosinopril)：是一种结构上含有次磷酸的钠盐，亲水性强，是唯一的双通道平衡消除途径的ACEI，其血管紧张素转换酶抑制作用是卡托普利的3倍。有报道选择意大利16个中心的285例前壁心肌梗死病人，经溶栓治疗(r-TPA)后将病人分为两组，142例为安慰剂组；143例为福辛普利组。治疗至3个月时对病人做了超声心动图检查，结果显示早期服用福辛普利对溶栓后左心室正常的心肌梗死病人具有治疗作用。长期效益主要是使充血型心力衰竭发生率降低。虽然前壁心肌梗死溶栓治疗后左心室容积无明显增加，但早期短程应用ACEI可长期显著改善病人的预后(ml。福辛普利还可改善因其它ACEI引起的咳嗽。

目前上市的还有雷米普利(ramipril)，奎那普利(quinapril)，地拉普利(delapril)，依达普利(imidapril)，阿拉普利(alacepfil)，西拉普利(cilazapfil)及methioprilo其中部分产品目前在我国还没上市，临床报道也很少。

1.2. 高血压药研究热点

1997年美国高血压全国联合委员会第6次报告（JNC－V1），1999年世界卫生组织/国际高血压协会（WHO/ISH）相继公布了高血压防治指南，我国也于1999年推出中国高血压防治指南，从而全世界对高血压的诊断标准，预防和治疗方法基本上取得了共识。指南推荐利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶（ACEI）抑制剂以及血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂（AT1受体拮抗剂）可以作为第一线降压药应用，并主张在单用1种药物效果不理想时，可采用2种或3种不同类型的降压药联合应用，以提高疗效。近年来还研制出一系列长作用降压药制剂，包括钙拮抗剂、ACE抑制剂及AT1受体拮抗剂，

目前在下列几类降压药万面正在进行深入研究，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），血管紧张素Ⅱ1型（AT1）受体拮抗剂，醛固酮拮抗剂，中性内肽酶（NEP）抑制剂、NEP-ACE抑制剂、内皮素受体拮抗剂、钾离子通道开放剂、腺苷受体激动剂以及β阻滞剂。其中以NEP-ACE抑制剂，ACE抑制剂及AT1受体拮抗剂3类药物的研究最为活跃。

1.2.1. NEP－ACE抑制剂

这是一种对NEP及ACE具有双重抑制作用的制剂。NEP抑制剂结构类似ACE 抑制剂，可抑制心房钠利尿肽（ANP）的代谢，使血管扩张，尿钠排泄增加，醛固酮分泌减少。NEP－ACE抑制剂既可使有血管扩张作用的ANP在血循环中的水平升高，又可阻滞肾素—血管紧张素系统（RAS），使可引起血管收缩的血管紧张素Ⅱ（AugⅡ）生成减少，使具有血管扩张作用的缓激肽水平增高。目前正在对这类药物（例如 omapatrilat，sampatrilat）在高血压及心力衰竭（心衰）患者进行临床试验，初步研究表明，omapatrilat与其他降压药相比，具有更为优良的降压效果。另一项试验（IMPRESS）证实该药在改善心衰患者的运动耐力方面优于赖诺普利。人们对这类药物寄予很大期望，认为这类药物的问世，是高血压药物治疗的重要进展。

1.2.2. ACEI抑制剂

这类制剂在临床上应用已近20年，目前已成为治疗高血压及心衰的基石，其临床疗效已为许多大规模前瞻性随机对照临床试验所证实。随着对这类药物的研究不断深化，对它的药理学作用有了进一步了解。①ACEI抑制剂对RAS的抑制作用不完全。既往认为ACE抑制剂通过阻滞ACEI使AngⅡ生成减少，血循环中水平下降，缓激肽水平升高，从而使血管扩张，出现降压作用，并引起其他一系列效应的发生。近年来的研究证实，ACEI并非生成AugⅡ唯一的酶，AugⅡ也可由AugⅠ经其他酶如胃促胰酶（chymase，此酶在心脏、血管及其他器官中大量存在）、cathepsin G（此酶由血管周围炎症部位的中性粒细胞释放）、及chymostatin敏感性AngⅡ生成酶作用生成。此外，AngⅡ还可直接由血管紧张素原经组织纤溶酶原激活物（t－PA）、cathepsin G，紧张素（tonin）及弹力酶（elastase）作用生成。可见ACE抑制剂仅可阻滞由ACE介导的 AngⅠ转化为AngⅡ，而不能阻滞由非ACE依赖的其他酶途径介导的AngⅡ生成。因而它对RAS 的阻滞作用是不完全的。这一发现可以解释何以长期应用ACE的患者其AngⅡ水平间歇地回升至接近正常的水平。②ACE抑制剂引起的缓激肽增多既有益又有不利作用。ACE与激肽酶Ⅱ（kininaseⅡ）是同一物质，可使缓激肽及其他激肽类物质降解为无活性代谢产物。ACE抑制剂阻滞ACE后，导致缓激肽水平增高，缓激肽是一种直接血管扩张物质，可刺激内皮生成并释放一氧化氮（NO）、C－GMP、PGE2及PGI2。因此，缓激肽积聚被认为是ACE抑制剂产生血管扩张和降压作用的重要机制之一。缓激肽还有抗增生作用，在器官保护中起重要影响，这是它对患者有益的一面。应用ACE抑制剂的患者较常出现的一种令人烦恼的不良副作用是咳嗽，为一种顽固性干咳，其严重程度常需停药，发生率可达5％～20％，这一副作用是由ACE抑制剂引起缓激肽与P物质积聚，致支气管反应性增高而产生的。

1.2.3. AT1受体拮抗剂

是近十年来推出的一类新型抗高血压药物。这类药物的若干制剂如氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）、伊贝沙坦（irbesartan）、肯特沙坦（candesartan）和特米沙坦（telmisartan）已被美国食品与药物管理局（FDA）批准可用于治疗高血压。迄今已有40余项随机临床试验，超过1 1000名高血压患者证实单用推荐剂量可使血压下降，其降压效果与其他几类降压药相似，而耐