最新1022药物设计与成药性
药物分子设计的策略_药理活性与成药性
药物分子设计的策略: 药理活性与成药性郭宗儒*(中国医学科学院药物研究所, 北京 100050)摘要: 化合物的内在活性和成药性是创新药物的两个基本要素, 活性是药物的基础和核心, 成药性是辅佐活性发挥药效的必要条件, 两者互为依存。
药物在体内的药剂相、药代动力相和药效相可概括为活性和成药性的展示过程。
成药性是药物除活性外的其他所有性质, 包括物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和毒副作用, 这是在不同层次上表征药物的性质和行为, 但又相互关联与制约。
活性与成药性由化学结构所决定,体现在微观结构与宏观性质的结合上, 寓于分子的结构之中。
先导物的优化是对活性、物化、生化、药代和安全性等性质的多维空间的分子操作, 因而具有丰富的药物化学内涵。
关键词: 分子设计; 内在活性; 成药性; 先导物优化中图分类号: R916 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2010) 05-0539-09Strategy of molecular drug design: activity and druggabilityGUO Zong-ru*(Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China)Abstract: Intrinsic activity and druggability represent two essences of innovative drugs. Activity is the fundamental and core virtue of a drug, whereas druggability is essential to translate activity to therapeutic usefulness. Activity and druggability are interconnected natures residing in molecular structure. The pharma-ceutical, pharmacokinetic and pharmacodynamic phases in vivo can be conceived as an overall exhibition of activity and druggability. Druggability actually involves all properties, except for intrinsic activity, of a drug.It embraces physico-chemical, bio-chemical, pharmacokinetic and toxicological characteristics, which are inter-twined properties determining the attributes and behaviors of a drug in different aspects. Activity and drugga-bility of a drug are endowed in the chemical structure and reflected in the microscopic structure and macroscopic property of a drug molecule. The lead optimization implicates molecular manipulation in multidimensional space covering activity, physicochemistry, biochemistry, pharmacokinetics and safety, and embodies abundant contents of medicinal chemistry.Key words: drug design; intrinsic activity; druggability; lead optimization研发有机小分子药物的药物化学模式, 大都是针对某药物靶标发现苗头化合物 (hit), 将苗头物演化成先导物 (hit-to-lead) 以确定先导物 (lead discovery), 经优化 (lead optimization) 确定候选药物 (drug candidate), 最终达到临床应用的目的。
最新第七章成药性 类药性质讲课教案
发现 苗头物
确认 先导物
优化 先导物
确定 候选物
1980年代以来的主要模式
原料药试验 制剂学试验 药效学试验 药动力学试验 安全性试验
研究阶段
I期临床
II期临床
III期临床
上市
开发阶段
新药研究与开发过程
新药研发各个环节的价值贡献度
先导物的发现与 优化约占价值链 10%,时程约35年, 但决定了后 面90%的命运
由苗头物发展成先导物的性质变化
参数
苗头物均值
分子量 174.1
氢键给体 1.7
氢键接受体 2.9
非氢原子数 12.8
先导物均值 382.8 1.7 5.6 28.5
增量 207.7 0
2.7 15.7
增量大
成药性研究则是初步判断化合物是否具有开发为药 物潜能的过程的研究。
至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t
先导物仅以活性强度作为指标，忽视其他因素不利于新药研发 相对分子质量大的先导物
与靶标的结合力强，活性一般高于低分子量的化合物 结构中往往有“冗余”的原子或基团，不利吸收、过
膜和代谢等 过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的
基团。 单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避
免错误的导向。
2）理化性质：溶解度、通透性、化学稳定性
3）ADME
4）PK特征：清除率、半衰期、生物利用度
5）毒性：LD50、DDI、hERG、遗传毒性，等
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
AstraZeneca公司选择苗头并演化成先导的标准
先导物的质量判断与保障
1). 先导物应有较大的化学空间进行优化
医药化学中的药物合成与设计
医药化学中的药物合成与设计医药化学是一门综合性强的学科，其研究对象主要是药物的合成、性质、结构和作用等方面。
在医药领域中，药物的合成与设计显得尤为关键。
药物合成的目的是生产出高效、低毒、高选择性的化合物，而药物设计则是针对特定的靶点进行合理的结构设计。
本文将阐述医药化学中药物合成与设计的相关内容。
一、药物合成药物合成的目标是在尽可能短的时间内合成目标药物，并尽可能提高药物的产量。
药物的合成可以通过天然产物合成、半合成和全合成三种方式进行。
全合成指从非生物来源或简单的化学物质出发，通过化学合成方法制备目标化合物。
半合成则是在天然产物的基础上进行所需结构的修饰，以改善其疗效或生物利用度。
在药物合成的过程中，选择合适的合成路径和反应条件至关重要。
常见的反应有亲核取代反应、加成反应、氧化还原反应、羟化反应等。
此外，在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、催化剂、溶剂种类和比例等。
二、药物设计药物设计是指根据疾病的特点和药理学机制，选择最佳的分子结构，以达到预期的疗效。
药物设计的过程中，需要对靶标分子进行深入的研究，确定活性位和分子的关键部分，结构分析和计算机模拟技术也成了不可缺少的手段。
药物设计的成功在很大程度上取决于药物分子与靶标分子之间的相互作用。
药物设计主要分为配体设计和基础设计两种。
配体设计根据药物分子与靶标分子间非共价力的特点，以小分子有机化合物为药物分子。
而基础设计则是以靶标分子的生物大分子如蛋白质、DNA作为药物分子。
这两种方法各有优劣，应根据具体情况酌情选择。
三、药物合成与设计的结合药物合成和设计并不完全独立，两者相互作用，共同推动药物科学的发展。
药物合成的相关研究和发展，为药物设计提供了更多实际应用的资源，药物设计则进一步推动了药物合成技术的发展和提升。
药物合成和设计的相互作用，深刻影响到药物领域的发展。
总之，药物合成与设计是医药化学学科的核心内容之一，也是研究药物的关键工作。
药物的合成需要控制不同反应的条件，最终得到高效、低毒的化合物；药物的设计则是对靶标分子的深入研究后，寻找合适的分子结构，以达到理想的疗效。
新型药物分子设计与合成研究
新型药物分子设计与合成研究第一章：引言在当今医学领域，新型药物的研发一直是一个热门话题。
随着科技的不断发展，药物分子设计与合成研究变得尤为关键。
本文将介绍新型药物分子设计与合成研究的意义和挑战，以及当前研究的新进展。
第二章：药物分子设计2.1 分子设计基础药物分子设计是指通过对分子结构进行合理的设计，以达到特定药理活性的一种方法。
在药物分子设计中，我们需要考虑到分子的性质、结构和活性。
2.2 药物分子设计方法目前，常用的药物分子设计方法有结构同源性建模、配体药效关系、基于药物靶点的设计以及计算机辅助分子设计等。
这些方法在不同的研究领域中都得到了广泛的应用。
第三章：药物分子合成3.1 药物合成基础药物合成是指通过一系列的化学反应，将目标分子合成出来的过程。
药物分子的合成需要考虑到合成路线的选择、合成方法和合成步骤的优化等。
3.2 药物合成方法目前，常用的药物合成方法包括有机合成、绿色合成和多步合成等。
这些方法在药物分子的合成过程中发挥着重要的作用。
第四章：新型药物分子设计与合成研究的意义4.1 治疗慢性疾病的需求随着人口老龄化的加剧，慢性疾病的发病率也在不断增加。
传统的药物已经无法满足对慢性疾病治疗的需求，因此需要开展新型药物的研究与合成。
4.2 高效低毒的药物研发传统药物研发过程中，往往需要大量的试验和研究，耗时耗力。
而新型药物分子设计与合成的研究则可以提高药物研发的效率，减少对动物实验和临床试验的依赖。
第五章：新型药物分子设计与合成研究的挑战5.1 多因素影响在药物分子设计与合成的过程中，往往需要综合考虑多种因素，如分子结构、活性和毒性等。
这些因素之间的复杂相互关系增加了研究的难度。
5.2 多学科交叉新型药物分子设计与合成的研究需要涵盖化学、生物学、药学等多个学科领域的知识。
不同学科之间的交叉合作和交流是推动研究进展的关键。
第六章：新型药物分子设计与合成研究的新进展6.1 基于人工智能的药物设计人工智能技术的发展为药物分子的设计提供了新的思路。
新型药物制剂的设计与优化
新型药物制剂的设计与优化在现代医学领域中，药物制剂的设计与优化是一个至关重要的环节。
随着科学技术的不断进步，研发新型药物以满足人们对健康的需求变得越来越迫切。
本文将探讨新型药物制剂的设计与优化的关键因素，并介绍几种常见的药物制剂设计及其效果。
一、药物制剂设计的关键因素1. 药物性质：药物的理化性质直接影响其药物制剂的设计。
溶解度、稳定性、生物利用度等都是需要考虑的因素。
例如，对于水溶性差的药物，常采用纳米粒子制剂提高其溶解性，增加吸收率。
2. 目标生物体：不同的药物制剂对于目标生物体的选择有所不同。
例如，对于口服药物，要考虑到胃酸的影响，可以采用肠溶胶囊控制药物的释放时间。
3. 给药途径：给药途径也是药物制剂设计的关键因素之一。
口服、注射、外用等不同的给药途径需要选择相应的制剂形式。
例如，对于注射给药，常采用含有吸附剂的缓释微球制剂，使药物缓慢释放，延长疗效。
二、常见的药物制剂设计及其效果1. 脂质体制剂：脂质体是一种药物载体，由一个或多个脂质层组成。
它可以增加药物的生物利用度，并提高药物在目标组织的滞留时间。
例如，通过将靶向配体修饰在脂质体表面，可以增强对特定肿瘤细胞的选择性。
2. 聚合物纳米粒子制剂：聚合物纳米粒子是一种常见的药物纳米载体，具有较小的粒径和大的比表面积。
它可以提高药物的溶解度和稳定性，并减少毒副作用。
例如，通过调节纳米粒子的粒径和表面电荷，可以改善药物的口服吸收性能。
3. 胶体纳米晶体制剂：胶体纳米晶体是一种药物纳米制剂，其表面具有高度有序的纳米晶颗粒。
它可以增加药物的生物利用度和稳定性，并提高药物的靶向性。
例如，利用胶体纳米晶体制剂可以克服药物溶解度低的问题，并增加对肿瘤组织的选择性。
4. 微球制剂：微球制剂是一种球形颗粒制剂，具有较大的载药能力和较长的作用时间。
它可以延缓药物的释放速度，减少给药频次。
例如，注射给药时，可以利用微球制剂实现药物的持续释放，减少药物浓度的波动。
药学研究的最新进展
药学研究的最新进展药学作为一门研究药物的学科，一直以来都在不断发展和进步。
随着科技的不断进步和人们对健康的关注度增加，药学研究也取得了许多重要的突破和进展。
本文将介绍药学研究的最新进展，包括新药研发、药物递送系统、个体化药物治疗等方面。
一、新药研发新药研发一直是药学研究的重要方向之一。
近年来，随着生物技术的发展，越来越多的生物制剂被开发出来，如单克隆抗体、基因治疗等。
这些新药的研发不仅提高了药物治疗的效果，还减少了副作用和毒性。
同时，药物的靶向治疗也成为了研究的热点，通过针对特定的分子靶点，可以更精确地治疗疾病，提高治疗效果。
二、药物递送系统药物递送系统是指将药物有效地传递到目标组织或细胞的技术。
近年来，纳米技术在药物递送系统中的应用取得了重要进展。
纳米粒子可以通过改变其大小、形状和表面性质来实现药物的靶向递送。
此外，纳米技术还可以提高药物的溶解度和稳定性，延长药物的半衰期，减少药物的副作用。
另外，基因递送系统也是药物递送系统的重要组成部分，通过将基因载体送入细胞内，可以实现基因治疗。
三、个体化药物治疗个体化药物治疗是根据患者的基因型、表型和环境因素来选择最适合的药物和剂量。
近年来，基因组学的发展为个体化药物治疗提供了重要的基础。
通过对患者基因组的分析，可以预测患者对药物的反应和药物代谢能力，从而选择最合适的药物和剂量。
此外，个体化药物治疗还可以减少药物的不良反应和药物相互作用，提高治疗效果。
四、药物安全性评价药物安全性评价是药学研究的重要内容之一。
近年来，药物安全性评价的方法和技术得到了不断改进和完善。
传统的药物安全性评价主要依靠动物实验，但由于动物模型与人体的差异，其结果的可靠性和预测性有限。
因此，越来越多的研究开始关注体外和体外的替代方法，如细胞毒性测试、组织工程模型等。
这些新的评价方法可以更准确地评估药物的安全性，减少动物实验的使用。
总结起来，药学研究的最新进展包括新药研发、药物递送系统、个体化药物治疗和药物安全性评价等方面。
药物合成的新技术及发展动态
药物合成的新技术及发展动态药物合成的新技术及发展动态一、引言药物合成是药物研发领域的重要一环，随着科学技术的不断进步，药物合成的技术也在不断更新和发展。
本文将就药物合成的新技术及发展动态做一全面评估和深度探讨，旨在为读者展现药物合成领域的最新进展和未来发展趋势。
二、传统药物合成技术传统药物合成技术主要是通过化学合成的方法来合成药物，包括有机合成、化学转化和结构修饰等过程。
这些方法在药物合成领域发挥着重要作用，但由于其过程繁杂、产物纯度不高、反应条件苛刻等缺点，传统药物合成技术逐渐显露出局限性。
三、新型合成方法的发展随着科学技术的发展，越来越多的新型合成方法被应用于药物合成领域。
其中，最具代表性的就是光催化、金属催化、生物合成等技术。
这些新型合成方法不仅能够简化合成路径、提高产物纯度，还能减少对环境的污染，成为药物合成领域的新宠。
四、光催化技术在药物合成中的应用光催化技术是利用可见光或紫外光作为能源，通过催化剂的作用来引发化学反应的一种技术。
在药物合成领域，光催化技术不仅可以实现高效合成，还可以实现对立体选择性的控制，大大提高了药物合成的效率和质量。
五、金属催化技术在药物合成中的应用金属催化技术是指利用过渡金属催化剂来促进化学反应的一种技术。
在药物合成领域，金属催化技术可以实现对分子键的选择性活化，从而实现对特定官能团的引入和选择性修饰，为合成复杂分子结构的药物提供了新的途径。
六、生物合成技术在药物合成中的应用生物合成技术是利用生物催化剂，如酶、细胞等，来实现化学反应的一种技术。
在药物合成领域，生物合成技术不仅能够实现对手性纯品的合成，还可以实现对特定官能团的高效修饰，为合成复杂药物提供了全新的途径。
七、总结与展望通过对药物合成的新技术及发展动态的全面评估和深度探讨，我们可以看到，新型合成方法的出现为药物合成领域带来了全新的发展机遇。
光催化、金属催化、生物合成等技术的应用不仅大大提高了药物合成的效率和质量，还为合成复杂分子结构的药物提供了全新的途径。
药物设计的基本原理和方法
[3] Mayr, L. M.; Bojanic, D. Novel trends in high-throughput screening. Curr Opin Pharmacol 2009,9 (5): 580-588.
周期蛋白依赖激酶(CDK) 1 和 2 在细胞周期和分裂增殖方面发挥着重要作用， 是一个潜在的抗肿瘤靶点。Astex 公司采用 X-单晶衍射技术对约 1000 个类药 性片段进行了筛选，从中发现吲唑片段能够与 CDK2 结合。通过对吲唑片段 进行不断的结构改造，进一步提高整体分子的抗肿瘤活性、选择性和药代动 力学性质。目前优选出AT7517已成了临床 I 期试验，用于治疗多种实体瘤和 淋巴瘤(图 1)。
Abbott 公司对抗肿瘤靶点 Bcl-XL进行了基于核磁共振技术的片段筛选。此前，对 该靶点进行了高通量筛选，并没有发现有价值的先导物。通过基于 NMR技术的 片段筛选，发现四氢萘酚片段和联苯羧酸片段能够结合在 Bcl-XL蛋白的不同活性 口袋表面。以基于结构的药物设计为基础，采用磺酰胺基团将两个片段连接， 并进行结构改造，最终优化出ABT-263进行临床开发。目前ABT-263处于临床试验 II 期，用于口服治疗非小细胞肺癌和其它一些实体瘤(图 2)。
当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点 被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶 点的选择是新药的起点。但如何利用分子生 物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得 十分重要。
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系
中药成药性本质分析及其与重大新药创制的关系刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【摘要】Druggability is crucial in pharmaceutical drug development as the source of drug research. Druggability research will face greater challenges because Chinese materia medica (CMM) is the multicomponent drug. In this paper, ideas and methods of study on CMM druggability were mainly proposed in combination with the chemical material basis of muticomponents of CMM.%药物成药性在药物开发中至关重要,是药物研究的源头.中药是多成分药物,由于其存在复杂性,在成药性研究中必然面临更大的挑战.本文主要结合中药多成分的化学物质基础本质,提出了研究中药成药性分析的一些观点和思路方法.【期刊名称】《世界科学技术-中医药现代化》【年(卷),期】2015(017)003【总页数】4页(P434-437)【关键词】多成分药物;中药成药性;多成分配伍;重大新药创制;暴露-反应【作者】刘春;蒋煜;刘洋;王晶娟;唐明敏;白洁【作者单位】国家食品药品监督管理总局北京 100053;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;北京中医药大学中药学院北京 100102;国家食品药品监督管理总局北京 100053;北京中医药大学中药学院北京 100102【正文语种】中文【中图分类】R-28《重大新药创制科技重大专项2015 年重点内容方向》中确立了“成药性”研究的重要性，在其“核心技术”项下，提出研究包括“提高药物成药性的核心共性技术，基于细胞药物等筛选模型以及针对细胞内靶向药物的成药性评价技术”等内容。
新型药物的设计与合成研究
新型药物的设计与合成研究新型药物设计和合成研究在现代药物领域中具有重要意义。
随着生物技术的发展和对疾病机理的深入理解，新型药物研究已经成为提高药物疗效和减少副作用的关键步骤。
本文将介绍新型药物设计和合成研究的重要性，方法和挑战，并展望未来发展的一些趋势。
新型药物的设计和合成是药物研究与开发中的关键环节。
传统的药物研究方法主要通过试验和经验来寻找潜在药物，然后进行合成和测试。
然而，这种方法效率低下、费时费力，并且很难满足越来越高的药物研发需求。
因此，设计和合成新型药物的研究已经成为药物发现中的重要环节。
新型药物设计的目标是开发出具有高效、高选择性和低毒性的化合物，以满足疾病治疗中的特殊需求。
这需要通过对疾病分子机理的深入了解和对结构活性关系的研究，来设计药物分子的结构。
新型药物合成研究主要包括有机合成和生物合成两个方面。
有机合成是指通过有机反应，将原料化合物合成为药物分子的过程。
生物合成则通过利用酶、细菌或植物的代谢途径，从天然物产物或模仿天然物生物合成，合成出具有特定活性的化合物。
在新型药物的设计和合成研究中，先进的计算模型和方法被广泛应用。
通过计算机辅助药物设计（CADD），研究人员可以预测药物的各种性质，包括溶解度、生物利用度和药动学参数。
这有助于提高药物合成的成功率和效率。
然而，新型药物的设计和合成研究也面临着一些挑战。
首先，药物的多样性和复杂性使得设计具有独特药效和适应性的药物分子变得更加困难。
其次，新型药物的合成方法需要满足高纯度、高产率和环境友好等要求，这需要开发新的合成策略和技术。
此外，新型药物的设计和合成还需要充分考虑药物的毒性和不良反应，以确保药物的安全性和有效性。
综上所述，新型药物设计和合成研究是药物研究与开发中不可或缺的环节。
通过深入了解疾病机理，运用先进的计算模型和方法，研究人员可以设计和合成出具有高效、高选择性和低毒性的药物分子。
尽管面临一些挑战，但随着科学技术的进步和创新，新型药物设计和合成研究将持续发展，并为药物疗效的提高和副作用的减少做出重要贡献。
创新药物设计及合成路线改进
创新药物设计及合成路线改进药物设计和合成路线的改进是现代药物研究领域的热门话题。
随着科学技术的不断进步，药物的研发越来越注重高效性和精准性，并且更加注重对疾病的原因和机制的理解。
本文将探讨创新药物设计的重要性以及如何改进药物合成路线。
首先，创新药物设计对于人类健康具有重要意义。
随着人口老龄化的加剧和慢性疾病的增加，对创新药物的需求越来越大。
传统的药物研发模式往往依赖于大量的试错和经验积累，费时费力且效果有限。
而现代药物设计则能够利用计算机技术、结构生物学等先进工具和方法，更加精确地预测药物与靶点间的相互作用，从而提高药物研发的效率和成功率。
创新药物设计需要建立于对疾病原因和机制的深入理解之上。
只有明确了疾病的发生机制，才能准确地确定药物的靶向作用点，并设计出具有合适的药效学性质的药物分子。
研究人员可以通过结构生物学、分子模拟等技术手段分析药物与靶点之间的相互作用，优化药物分子的构象和立体排列，从而改善药物的活性和选择性。
此外，合成路线的改进也是提高药物研发效率的重要一环。
传统的药物合成往往过程繁琐、时间长、成本高，并且往往不够环保可持续。
创新的合成路线不仅可以提高药物产量和纯度，还可以减少副反应产物和废弃物的产生，降低环境风险。
一种常见的药物合成改进方法是采用催化剂的使用。
催化剂能够降低反应的能垒，加快反应速率，并且催化剂可以在反应过程中被循环使用，从而减少药物合成的废弃物。
利用催化剂可以实现高效、环保和可持续的药物合成过程。
此外，连续流动合成技术也是一种有效的药物合成改进方法。
传统的药物合成往往是批量生产，过程繁琐，时间长，并且反应控制不够精确。
而连续流动合成技术可以将药物合成过程分为一系列微反应器，在不断流动的条件下进行，反应物浓度和反应温度可以更好地控制，从而提高药物合成的效率和产率。
近年来，人工智能技术在药物设计和合成路线改进中的应用也取得了一些突破。
人工智能可以利用大量的化学和生物数据，通过机器学习和模型优化等方法，从而提高药物设计的效率和成功率。
药物设计学_复旦大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年
药物设计学_复旦大学中国大学mooc课后章节答案期末考试题库2023年1.关于阿替洛尔和美托洛尔的描述正确的是：答案:具有共同的药效基团2.药物分子在体液环境下表现出特定的_______，与体内各种蛋白作用表现为_______，所有性质综合作用于生物体从而体现出_______。
答案:理化性质，生化性质，药动学性质3.下列哪一种不是CYP蛋白的抑制类型？答案:变构抑制4.下列哪一种描述不适合CYP家族蛋白？答案:个体差异不大5.下列哪一种药物代谢反应不是细胞色素氧化酶CYP家族负责的？答案:糖基化6.下列哪个不属于药物成药性研究的实验？答案:化合物的纯度测定7.以下哪一种方式不属于经典药物发现模型？答案:HERG基因表达模型8.下列作用可能引起药物安全性问题的是：答案:以上都是9.在可行性分析阶段，以________作为先导化合物优化的目标；在非临床开发阶段，以________作为候选药物评价的指标。
答案:适宜的药动学特征, 成药性10.I期临床试验淘汰率高，反映药物的________存在问题。
答案:人体耐受性和药动学性质11.口服非CNS药物，PSA 不大于_______Å2；口服CNS药物，PSA不大于_______Å2。
答案:140，9012.五倍率的适用范围包括：答案:仅适用于被动转运的情况13.下列哪个不是Lipinski五倍率 (Rule of Five) 的规则？答案:氢键受体数≤ 514.青蒿琥酯是为了克服青蒿素和双氢青蒿素_______的问题而设计的。
答案:水溶性差15.从阿替洛尔和美托洛尔的实例可以看出，_______结构是β1受体拮抗剂的药动基团？答案:苯环4-位取代基16.对接构象的选取依据中下面说法正确的是：答案:全部都是17.以下哪一位科学家所提出的侧链思想是现代药物靶点理论的雏形？答案:发明胂凡纳明的Paul Ehrlich18.以下不属于药物靶点的是答案:阿米巴原虫19.半柔性对接是指对接过程中小分子构象发生变化，受体结构看做刚性。
药物分子设计
药物设计过程中成药性问题姓名：专业：有机化学学号：2014111870 药物在生活中的使用有着悠久的历史，包括医用药物和农药两大方面。
在很长一段时间里，药物分子的设计和合成有着一定的盲目性。
然而随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
早在20世纪20年代以前，就有人开始对天然有效成分的结构进行改造，期望得到药效相当或者药效更强的先导结构。
在60年代初出现了构效关系的定量研究，药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。
总的来说，药物分子的合理设计是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
在药物设计的过程中有许多应注意的问题，例如：选择性、小分子与受体之间的结合力、成药性、合成的难易程度以及药物分子的吸收、传导、代谢等因素等问题。
在这里我就对成药性和合成的难易程度这两个方面进行讨论。
所谓的成药性，是指药物除了药理活性以外的所有其他性质，即化合物具有能够进入临床I期进行试验的药代动力学和安全性的性质。
成药性涵盖的内容非常广泛，大体归纳为四个方面，即物理化学性质、生物化学性质、药代动力学性质和产生不良反应和毒副作用的性质。
这些性质是候选药物的化学结构在不同的介质或环境中的表现行为，它们之间具有内在的联系。
成药性所包含的内容很广，在这里仅仅介绍药物的毒副作用和物理化学性质。
一、药物毒副作用和成药性的关系成药性在新药创制中占有重要地位，其中首要的是安全性这一用药前提。
药物在体内代谢的后果之一是生成有反应活性的产物，其往往为亲电性物质，可与蛋白发生共价结合，对机体产生特质性不良反应，导致药物在临床研究后期终止开发甚至上市后被撤市或严格限用。
药物设计与合成方法研究
药物设计与合成方法研究一、药物设计方法概述药物设计是指利用先进和现代的技术，结合对生物分子结构和功能的深入认识和探索，开发新颖的药物，提高药物的疗效和安全性的一项科学技术。
药物设计方法可以分为基于靶标、基于分子作用机制和基于结构活性关系等几个主要方向。
1.基于靶标的药物设计该方法的核心是对药物与靶标相互作用的认识，靶标又称受体，是指生物体内对物质的特异性结合部位。
当前，利用X-射线晶体学、核磁共振等技术，人们对生物大分子的结构已有了较深入的认识，尤其是人们借助计算机模拟技术，不断深入探索药物-受体相互作用机理，从而大大提高了基于靶标的药物设计的准确性。
2.基于分子作用机制的药物设计该方法是在对药物分子与生物体分子作用机制的深入认识下进行的药物设计。
药物分子在体内与生物分子发生特定的相互作用，从而产生预期的生物效应。
借助计算机模拟、分子为基础的组学等技术，可以对药物的作用机理进行深入研究，并在此基础上进行新药物的设计。
3.基于结构活性关系的药物设计这是一种传统的药物设计方法，早期经常采用。
它认为药物分子与靶标的相互作用是由于分子结构的特异性而导致的。
因此，设计良好的药物分子必须具有一定的分子结构特征和活性规律，从而使得药物分子能准确的与靶标相符合，从而达到预期效果。
二、合成方法的分类药物合成的方法可以分为化学方法和生物合成方法两种。
1.化学合成方法化学合成方法，是通过化学反应来完成新药物的生产制备。
这种方法通常需要选择合适的原料和条件，掌握强大的化学知识和技能，进行一系列复杂的化学反应，将原料转化为需要的药物，并进行后续的纯化和分离工作。
化学合成方法有着广泛的适用范围，同时也有着重要的局限性：产量低、制备时间长、成本高等，因此这种方法在选择适用范围较窄和制备难度较高的药物时更为常见。
2.生物合成方法生物合成方法即通过微生物或细胞进行合成的方法。
和化学合成方法不同，这种方法利用微生物、细胞及其代谢活动，从生物体内产生药物。
成药性(中药研究新思路)
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基 础，必须坚持化学成分研究和药 理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直 接的学科：
中药化学
化学结构是本质
氢键接受 体、给体
分子量、 分子形状
结构
极性、静 电性、溶
解性
化学反应
中药研究新思路
• 组合化学研究
• 中药复方的组合化学研究，是以中药复 方作为天然的组合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用 能反映复方疗效的药理学指标，通过组 分或单体成分的组合筛选，找出其性最 强的组分构件，即确定复方有效分子的 构成。
中药新药的成药 性
成药性：候选药物的成药性
• 成药性：1、具有药理作用的化合物能够进入
I 期临床 2、具有适宜药代（ADME）和安全的 性质（Lipinski）
成药性是对先导物优化和候选药物的目 标
类药性：是对苗头或先导化合物的基本要
求，
体现在类药5原则 （Lipinskiˊs Rule of Five）所涵盖的
五原则来历
• 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家 Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选 类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则 的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物 体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域， Lipinski规则被用于对化合物数据库的初筛， 以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛 选的范围并降低药物研发成本。在长期的实践 过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简 化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规 则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里
血脑屏障
新型药物的设计和合成研究
新型药物的设计和合成研究近年来，随着生物技术和化学合成技术的不断进步，新型药物的设计和合成研究已成为药物研究领域的一个重要研究方向。
新型药物的研发对临床医学应用、人类健康和医疗保健产业的发展都具有极为重要的意义。
药物研究中，新型药物的研发流程主要分为以下几个步骤：药物的设计，化合物预筛选，活性物质筛选，化学结构最优化，临床前期研究和临床研究等。
其中，药物设计和化学结构最优化是最关键的两个环节。
药物的设计主要包括以下几个方面：基于生物机制的药物设计，基于结构活性关系的药物设计和基于计算机辅助设计的药物设计。
基于生物机制的药物设计主要是通过对药物与靶点相互作用的机制进行研究，从而设计出更加高效的药物。
基于结构活性关系的药物设计则是通过化学结构的调整，来改变药物的药效，从而设计出更加具有选择性和高效的药物。
基于计算机辅助设计的药物设计则是利用计算机技术对药物进行运算和模拟，从而设计出更加优秀的药物结构。
化学结构最优化是将药物的分子结构进行改造，以达到更好的药效。
常用的化学结构最优化方法包括化学合成和药物修饰。
化学合成是通过化学反应，将化合物进行改造，以达到更好的药效。
药物修饰是针对已有的药物结构进行微调和改造，以提高药效和降低副作用。
对于对新型药物的研究，首先需要对有一定代表性的靶点进行筛选和确认。
通过对靶点的研究和筛选，可以获得有关靶点的化学性质和生物机制等信息，为药物的设计和化学结构最优化提供依据。
在筛选的靶点中，不仅包括疾病的主要靶点，还包括疾病的治疗辅助靶点，以及一些具有重要作用的靶点。
基于已有的药物结构，在药物的设计和合成过程中，需要注意药物的结构和生物活性之间的关系。
药物分子的结构特征、物理化学性质和生物反应活性都是相互关联的。
化学结构最优化过程中，需要考虑生物活性的因素，如药物对靶点的亲和力和选择性等。
同时还需要考虑药物分子的理化性质，如溶解度、生物利用度、药代动力学等。
在药物的研发过程中，除了药物的设计和化学结构最优化，药物的制备也是一个至关重要的环节。
兰州大学《药物设计学》平时作业1
《药物设计学》平时作业1构建药效团时，下列哪些结构或基团不能作为药效团元素（）A: 羟基B: 芳香环C: 氮原子D: 超氧化自由基参考选项：D下列选项关于药效团模型的说法正确的是:A:构建药效团可预测新化合物是否有活性B:可研究靶点与配体结合能C:能够配合三维结构数据库搜索进行虚拟筛选D:芳香环一般不能做为药效团元素参考选项：C能够用来描述取代基疏水性的参数是：A:logPB:Hammett常数σC:Taft参数- ESD:π参考选项：D生物膜的基本结构理论是（）A: 液晶镶嵌学说B: 分子镶嵌学说C: 流动镶嵌学说D: 微管镶嵌学说参考选项：C生物膜的基本结构理论是：A:液晶态的脂质双层B:分子镶嵌学说C:流动镶嵌学说D:微管镶嵌学说参考选项：C蛋白质在pH为7的中性条件下赖氨酸残基可以和下面哪些基团形成离子键：A:羧基B:NH4+C:酰胺基D:胍基参考选项：A势能面上能量极小点的数学特征是：A:一阶导数为零，二阶导数为负B:一阶导数为零，二阶导数为正C:一阶导数为零，二阶导数有且只有一个负值D:一阶导数为正，二阶导数为负参考选项：B以下关于靶点的说法，不正确的是（）A: 靶点的可成药性druggability是靶点验证的关键所在B: 靶点理论是现代药物发现的基础C: 细胞因子也可以成为药物作用的靶点D: 靶点理论建立在通过表型发现药物的基础之上参考选项：D药物的脂溶性一般通过参数logP表示，logP小于多少，可以认为药物具有合适的脂溶性？A:5B:6C:3D:0参考选项：A药物与受体相互作用的主要化学本质是：A:分子间的共价键结合B:分子间的非共价键结合C:分子间的离子键结合D:分子间的静电引力E:分子间的立体识别参考选项：B药物与受体结合一般通过哪些作用力？A:氢键B:疏水相互作用C:共轭作用D:电荷转移复合物E:静电引力参考选项：A,B,D,E关于流动镶嵌模型，下面说法错误的是：A:生物膜的基本结构是脂质双层B:生物膜上的寡糖链总是指向膜的胞内一侧C:膜上的成分是运动的,随温度变化,脂质双层呈液晶态或凝胶态。
成药性
中药新药的研究
科学阐明中药复方的药效物质基础，必须坚持 化学成分研究和药理研究相结合。
中药新药研究中评价成药性最直接的学科： 中药化学
化学结构是本质
氢键接 受体、 给体
分子量、 分子形
状
结构
极性、 静电性、 溶解性
化学反 应
中药研究新思路
组合化学研究
中药复方的组合化学研究，是以中药复方作为天然的组 合化学库（NCCL）， 具有多靶作用机理特征为依据， 采用能反映复方疗效的药理学指标，通过组分或单体成 分的组合筛选，找出其性最强的组分构件，即确定复方 有效分子的构成。
五原则来历
类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年 提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好 的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而 也更有可能成为口服药物。在药物研发领域，Lipinski规则被用于对化合物 数据库的初筛，以期摒除那些不适合成为药物的分子，缩小筛选的范围并 降低药物研发成本。在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作 出简化，形成“四规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被 称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后 的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受 体数量的限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设 计的有效指导原则。
成药性与类药性的关系
优化
先导物
候选药物
类药性
成药性
类药5原则：化合物的类药性
类药性（lead-like）是Lipinski从总多口服吸收药物中 归纳出的经验规律：
新药设计之成药性
物化性质是药物与介质作用的表现
物理形态：无定形，结晶态，多晶性。 水溶性：于水介质的行为。低:<10μg/mL； 中:10-60μg/mL；高:>60μg/mL。 脂溶性：于脂相介质的行为。 分配性：于两相介质中呈平衡作用的行为。 离解性：于介质中的荷电状态。 化学稳定性：于O2或其它介质中的可变性。
药物对靶标结合力与实现的频度
药 物 出 现 的 频 度
亲和力的-log Overington JP, Al-Lazikani B and Hopkins AL. How many drug targets are there? Nature Rev Drug Discov, 2006, 5:993-996
血脑屏障 胃酸分解 肝脏I,II相代谢 门静脉血中代谢
血浆结合蛋白
血循环中代谢
转运蛋白外排
小肠黏膜代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用
药代动力学
药效和毒理学
药物对机体的作用
药物对机体的作用
是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。 发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。 产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。 这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
机体对药物的作用
药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。
智慧树答案计算机辅助药物设计知到课后答案章节测试2022年
第一章1.电影《我不是药神》中的神药“格列宁”是用于治疗答案:白血病2.计算机辅助药物设计的应用可以加快靶点发现的速度,答案:提高靶点发现的准确度3.目前计算机辅助药物设计存在的问题答案:设计的分子能否进行化学合成;受体-配体相互作用的方式问题;蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题;药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题4.计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型, 从而达到药物设计之目的答案:对5.目前已经可以纯粹依靠计算机设计出一个分子即成为新药。
答案:错6.先导化合物是通过各种途径、方法、手段获得的具有某种药理学或生物学活性的化合物。
其不一定为实用的优良药物,可能因其药效不强、特异性不高、毒性较大等而不能直接药用,需要进行结构修饰和改造,使之成为实用的高效、低毒、可控的优良药物,这一过程称为先导化合物的优化.答案:对第二章1.地西泮具有以下哪类结构母核答案:苯并二氮卓类2.阿司匹林解热作用机制是答案:抑制环氧酶，减少PG合成3.地西泮何处的水解开环是可逆的答案:4、5位4.药物作用的靶点包括答案:离子通道;受体;内源性小分子物质;酶5.受体都有其内源性配体，如答案:自体活性物质;激素;神经递质6.受体具有哪些特征答案:饱和性;特异性;高亲和力;可逆性7.药物作用的特异性，取决于药物分子也就是配体, 与其受体结合的专一性答案:对8.现代药物发现策略也面临诸多挑战，如所选“靶点”的成药性问题及可能发生的“脱靶效应”。
答案:对9.体内能与受体特异性结合的物质，称为配体或配基答案:对10.能够与药物结合产生相互作用，发动细胞反应的大分子或大分子复合物的物质称为受体答案:对第三章1.建立QSAR模型，最常用的就是答案:偏最小二乘法2.下列哪些是定量构效关系CoMFA方法用到的参数答案:结构参数;立体参数;指示变量;电性参数3.分子场分析法假定配基与受体的结合是共价的，两者的亲和力或配基的生物活性与配基分子周围的空间立体场或静电场有关。
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药理强度 选择性 多靶标作用
成功药物的两个必需条件
活性强度选择性来自安全性新颖 性物化
生 化 药 代
内在活性是核心，成药性是载体，两者互为 依存，和谐共处于分子结构之中。
新药创制的木桶效应
物化 药效
性质
安 全 性
药代
生 化 性 质
忌讳和杜绝短板
类药性和成药性
先导化合物发现－类药性 优化
候选药物的选择－成药性
BMCL和BMC发表的139篇文章中，统计了
3566个有活性的目标化合物的物化性质。
分子量：350-500个
亲脂性：log P: 3.0-5.0
氢键接受体：3-6个
氢键给体：0-3个
极性表面积：40-100Å2
可旋转键：5-8个
Roughley SD and AM. The Medicinal Chemist’s Toolbox: An Analysis of Reactions Used in the Pursuit of Drug Candidates. J Med Chem, 2011, 54: 3451-3479
类药5原则的扩展： ➢极性表面积<140Å2，或氢键给体 与接受体总数<12 ➢可旋转性键<10 Veber DF et al. J Med Chem. 2002, 45:2615-2623.
来自天然产物的药物例外
Clardy J, Walsh C: Lessons from natural molecules. Nature, 2004, 432:829-837.
类药5原则：化合物的类药性
➢ 类药性(lead-like)是Lipinski从众多口服吸 收药物结构中归纳出的经验性规律，当
➢ 分子量 > 500 ➢ Clog P > 5 ➢ 氢键给体 > 5 ➢ 氢键接受体 > 10 ➢ 难以成口服药物。
Lipinski CA et al. Adv Drug Deliv Rev, 1997, 23:3-25
20111022药物设计与成药性
• 郭宗儒，1938年生，河北省正定县人。1958年毕业于北京医学院药 学系，同年分配到中国医学科学院药物研究所工作至今。
• 1979－1981年作为教育部派遣的访问学者, 赴美国加州Pomona College 化学系Hansch教授实验室，从事计算机辅助药物研究和合成 工作。
➢这些都是药物的特异性表现，是药物分子 的个性行为，是由微观结构所决定。
药理作用是药物的个性表现， 由微观结构所决定
➢ 体现在药物(小)分子与生物(大)分子的物理和 化学作用；
➢ 从原子和基团水平上考察，是靶标活性部位 的某些原子、基团或片段与药物分子中的某 些原子或基团在三维空间中的结合。
微观结构：药效团概念
• 1983～1996年先后在德国Borstel 研究所、法国Sanofi研究所、法国 巴黎第五大学化学系、日本德岛大学药学部、日本大正综合研究所、 英国King's College药学院等单位合作研究。
• 与恒瑞合作的艾瑞昔布（恒瑞第一个一类新药，研发了10年时间）于 2011.6月国内上市，真正的ME TOO,ME BETTER创新药物。
➢ 机体在长时期的进化中，面对结构多样性的外来 物质，形成了具有共性的处置方式，遵循一般的 原则。省力最小原则。
➢ 共性行为表现在吸收、分布、一定程度上的生物 转化、排泄途径、与血浆蛋白的结合、组织贮集 等。
➢ 机体对药物的处置，是从整体的分子及其性质出 发，在宏观性质上作时间与空间、物理与化学的 处置，一般而言，不拘泥分子的细微结构。
药物-机体的相互作用
机体对药物的作用 药代动力学
药效和毒理学 药物对机体的作用
药物对机体的作用
➢是与体内的生物大分子(靶标)相互作用的结 果，药效与毒理之所在。
➢发生物理的或化学的变化，直接导致生理 功能的改变；或通过级联反应、信号转导 或网络调控而间接产生生理效应。
➢产生所希望的生理效应，就是药效学；不 希望的作用为不良反应或毒副作用。
➢药物呈现特定生物活性所必需的物理化学特 征及其在空间的分布；
➢是药物与受体结合部位的互补性结合中，对 药物分子的最重要的结构要求；
➢反映的是药物分子与受体结合的微观特征； ➢是对受体结合重要位点的映射，药物个性行
为的载体； ➢ 是模拟创新(follow-on)药物设计的依据。
机体对药物的作用
➢ 药物作为外源性物质，机体对其进行物理的和化 学的处置。
动 物 效 果 与 人 体 差 异
先导物的优化内容
化学结构 物化性质 药代性质 安全性 药效性质
分子量
溶解性
氢键给体 溶出速率
氢键接受体 脂溶性
极性表面积 pKa
可旋转性键 离解性
环-链兼顾 化学稳定性
过膜性 口服利用度 血浆稳定性 代谢稳定性 血浆结合率 清除速率 外排作用
肝脏毒性 肾脏毒性 中枢毒性 心脏毒性 致敏性 致突变型
药物的宏观性质
➢分子量：是影响先导物的质量和化合物成 药性的重要因素；
➢水溶解性：对体外筛选和体内吸收和呈现 活性都非常重要；
➢脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂 学、药代动力学和药效学都有贡献；
➢亲脂性和亲水性的均衡与和谐 ； ➢极性表面积：适度的极性表面积。
物理化学参数的分布
➢辉瑞、GSK和阿斯利康近期在JMC、
药代动力相
靶标作用强度 选择性 与非靶标作用 细胞毒性 致突变作用 胚胎毒性 遗传毒性 心脏毒性
药效相
机体对药物的屏障: 成药性的阻力
肝脏I,II相代谢 转运蛋白外排
血脑屏障 胃酸分解 门静脉血中代谢
小肠黏膜代谢
血浆结合蛋白 血循环中代谢
怎样实现 活性与成药性的共存与和谐？
宏观性质与微观结构的统一 怎样理解宏观性质，微观结构？
多参数优化目标：获得稳 定候选药物 性
药 代 性 质
药 效 强 度
先导化合物
稳安药物选药 定全代化择效 性性性性性强
质质 度
参差不齐 ，需要调整
先导物优化
结多分
构参清
变数主
换 影 响 整 体
()
维 度 调 整
次 忌 顾 此 失
彼
安 全 性
选 择 性
理想的候选物
难 求 最 佳 但 希 平 衡
成药性：候选药物的必须品质
➢ 定义：具有足以使活性化合物能够进入临床I 期试验的ADME性质和安全性质。
➢类药性是对苗头或先导物的要求；成药性是对 先导物优化和候选药物的目标。类药性≠成药 性。
药物在体内过程： 内在活性与成药性的地位
剂型崩解 有效成分溶出 溶解速率 溶解度 化学稳定性
药剂相
生物利用度 首过效应 主动转运 外排泵作用 I相II相代谢 血浆蛋白结合 血脑屏障