病理学与病理生理学 1No[1].1

PDEF来源
已知血小板，血循环中单核细胞能产 生PDGF 除此,单核巨噬细胞激活 血管内皮细 胞，成纤维细胞 ，受损的平滑肌细 胞均可产生

39
2013-7-25
3 白细胞介素家族 （Interleukin IL）


白细胞介素是一种单核因子，可促进小鼠 胸腺细胞的PHA的有丝分裂反应，其初命 名为淋巴细胞激活因子，1979年国际统一 命名为白细胞介素 IL是细胞因子中种类最多的一组，至今已 发现12种，与ECM形成有关的IL有： IL1 ,IL6(促进作用), IL10, (抑制作用) 40
23
2013-7-25
硫酸角质素(Keratan sulfate KS)

在大的PG聚合体中，含量较高，随着聚合 体的破坏，KS下降，CS上升。
24
2013-7-25

总之，胶原、粘连糖蛋白，蛋白多糖 在细胞外形成网络状结构，与细胞密 切接触，通过细胞表面的受体、细胞 骨架、乃至细胞核相联系，提供微环 境中的信息传递，影响细胞生长、分 化等生理功能。

22
2013-7-25
硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate CS)

主要分布软骨、骨、肌膜 、韧带和血管中， CS在体内很少游离存在，而是与蛋白质共 价键形成PG大分子。

功能：CS可促进胶原纤维的形成和稳定， 除此CS有抗凝作用，保护和修复神经元， CS有抗肿瘤作用，有抗氧化自由基作用
11
2013-7-25
Ⅵ型胶原:

Ⅵ型胶原为链样大分子。电镜下Ⅵ型胶原 为细纤维，存于多数结缔组织中。 功能：在细胞和纤维性基质间起桥梁及粘 附作用 。 12

2013-7-25
、
弹力纤维
弹力纤维为无定形纤维，它与胶原纤 维互相缠绕，在大动脉可占50%，是动脉 主要成分之一，使动脉具有收缩性 .完整的弹力膜可防止LDL进入血管壁并抑 制平滑肌细胞增殖
细胞外基质与器官纤维化
Extracellulal Metrix(ECM) and fibrosis of organ
南京医科大学病理系 徐秉栋编写
1
2013-7-25
器官
实质
间质：
广泛存在于实质细胞之间，是细胞产物， 在细胞密集的组织中细胞间质较少，在细 胞较分散的组织中，细胞间质较多。通称 纤维结缔组织。


为了区分各种ECM成分的不同型别，目前 多采用免疫组化手段。 由于组织内ECM无处不在，且常多种成分 同时伴存，而基质的免疫原性又差，为避 免型 间交叉和非特异着色 。必须选用抗同 一类型抗原，采用不同抗原决定簇 的单克 隆抗体，结合适当的染色方法，才能满意 地显示， 30

2013-7-25

19
2013-7-25
透明质酸（Hyaluronic acid,HA)

பைடு நூலகம்

HA广泛存在于ECM中，是一个高度含水巨 大的蛋白多糖聚体。HA主要由间质细胞合 成 功能: (1) 促进细胞增殖，迁移参与，胚胎发生 发育过程。 (2) 在创口愈合和肿瘤发生等病理过程有 重要作用 20
2013-7-25
13
2013-7-25

二非胶原糖蛋白

Noncollagenous Glycoproteins

是一类高度交联糖蛋白，溶解度很低， 对细胞及ECM的其他成分有特异性粘 附作用。非胶原糖蛋白种类很多，目 前研究较清楚的有纤维连接蛋白(Fn) 及基膜连接蛋白(Ln)
14
2013-7-25



硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate HS）


是基膜主要成分之一， 它与多种生物效应分子（生长因子及受体， ECM蛋白，黏附分子）互相作用，参与调 节细胞增殖、分化、黏附及转移等
21
2013-7-25
硫酸皮肤素（Dermatan Sulfate DS）

DS与CS部分相似，所不同在结构上， 。 功能：主要有抗凝血和抗血酸的活性，此 外还有滋润皮肤，保护水分的作用
纤维连接蛋白fibronectin(Fn) 有多个功能区，
可分别与多种物质结合发挥效应： ① 与纤维蛋白结合，对血凝和创伤愈合是重要 的； ② 与胶原结合，尤其是与变性的Ⅰ型胶原（明 胶）亲和性最高； ③ 与肝素结合，从而连系ECM中的蛋白多糖并藉 此调节与细胞表面相接触； ④与细胞结合，主要由Fn分子的RGD（Arg-GlyAsp）氨基酸序列与细胞相应受体结合，形成细 胞内外复合体，使细胞骨架纤维与细胞外基质相 连，影响细胞游走、吞噬生长和分化。
15
2013-7-25
2、基膜连接蛋白或称层连蛋白 （Laminin,Ln）： Ln是基膜中主要的非胶原糖蛋白，Ln 与同类分子相连也可与Ⅳ型胶原和硫 酸类肝素相连 功能： 具有复杂的生物学功能，如调控细 胞粘附，增殖，分化和表型。 在体外Ln可促进轴突生长，神经元存 活及细胞移行。
三、ECM的生成细胞

在不同器官产生ECM的生成细胞不尽相同。 ECM产生不仅来原于实质细胞，更重要是 间质细胞 .(主要是成纤维细胞.，单核巨噬 细胞，肥大细胞，效应细胞 如肝—星状细 胞，肾—系膜细胞，血管—平滑肌细胞等)。
31
2013-7-25
四、纤维化形成中的重要调控 因子

在正常情况下,ECM有合成过程，也有降解过程. 在ECM 合成过程中， 有些因子起着促进作用,有 些因子起着抑制作用,这些 调控ECM合成或降解 的因子有二类 （一） 细胞因子 （二）蛋白酶细胞外基质逆转: 基质金属蛋白酶（MMP）及基 质金属蛋 白酶抑制剂（TIMP）。

Ⅱ型胶原存在于软骨内。
9
2013-7-25
基膜胶原 (Ⅳ型胶原)

Ⅳ型胶原大多存在于基膜内。Ⅳ型胶 原的聚合成网状以及柔顺易弯的特性。 Ⅳ型胶原与ECM的另一些成分层连蛋 白（Ln)及硫酸肝素共同组成的基膜 结构。
10
2013-7-25
细胞外胶原
V型胶原: V型胶原为细纤维，组织内分布广泛， 与其他胶原伴存. ， 功能： 1.有连接其它胶原的作用；使纤维长度 和宽度增加，并提高其抗降解力。 2.V型胶原围绕细胞作为其外骨架； 3.在内皮细胞表面则有抗凝血作用。

7
2013-7-25
根据胶原的形态和结构特点 及 分布，
一般可分为三类
① 间质胶原又称纤维胶原 ② 基膜胶原即Ⅳ型胶原 ③ 细胞外胶原

8
2013-7-25
间质胶原又称纤维胶原
分布于细胞和组织之间，以多聚的纤 维束形式存在，作为组织和器官的主 要支架。 Ⅰ、Ⅲ型胶原广泛分布于多种组织结 缔组织中为器官内主要胶原。
27
2013-7-25
28
2013-7-25
二 ECM检测方法



ECM的检测方法 很多 1.免疫组化:可以针对ECM各种成分的抗体 作免疫组化染色 2.原位分子杂交:用相应肽类成分的核酸探 针，标以同位素或非同位素（如地高辛配 基生物素）作原位分子杂交，结合光镜及 电镜观察，作出ECM的细胞及亚细胞水平 的定位 3.细胞体外培养:组织可经梯级离心,把检 测组织分离出各种细胞，分别作体外培养。 29 2013-7-25
5
2013-7-25
胶原基本结构
胶原基本结构单位是原胶原分子，后 者由三条相同或不相同的a肽链组成， 具有一段螺旋结构。 肽链的氨基酸序列G-X-Y重复顺序， 其中G（甘氨酸）约占1/3，与形成 螺旋结构有关；另二种（X和Y）以 脯氨酸和羟脯氨酸为多（附图1）。

6
2013-7-25
图1
胶原结构模式
三、蛋白多糖
（protoglycam PG）

蛋白多糖是由一个核心蛋白作骨架与 胺基多糖(Glycosaminoglycan,GAG) 侧链共价结合形成的生物大分子物质， 它们与胶原一起分布于细胞外基质和 基底膜上，同时也分布于细胞膜上。
18
2013-7-25
蛋白多糖包括
透明质酸（Hyaluronic acid,HA) 硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate HS） 硫酸皮肤素（Dermatan Sulfate DS） 硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate CS) 硫酸角质素(Keratan sulfate KS)
2
2013-7-25
第一节
细胞外基质（Extracellular Matrix,ECM）的组成及其代谢 和功能
3
2013-7-25
ECM
结构：是由蛋白质和碳水化合
物组成的复合物。 细胞外基质一般包括胶原、非 胶原糖蛋白及蛋白多糖
ECM
功能：不仅起支架作用，而
且对调控细胞粘附，增殖，
分化和表型。在创口愈合和肿瘤发生
37
2013-7-25
2、血小 板源性生长因子 （PDGF）



PDGF生物学特性： 1 促进间质细胞分裂和增殖 2 对间质细胞有趋化反应，对损伤组织的 修复有重要作用 3 诱导ECM 的成分的合成 除此对组织的修复,,胚胎的发育和发生， 肿瘤形成,动脉粥样硬化都有重要影响 38
2013-7-25
2013-7-25
促ECM生成细胞因子: 促ECM生成有关的细胞因子很多 1.白细胞介质（IL） 2.肿瘤坏死因子（TNF） 3.各种生长因子（转化生长因子(TGF-β)，
血小 板源性生长因子(PDGF)，纤维细胞生长 因子(FGF)，VEGF，IGF，EGF等
35
2013-7-25
1 转化生长因子β 1 （ TGFβ1

主要由血小板单核巨噬细胞和淋巴细胞,在 组织中主要来自非实质性细胞,(如成纤维 细胞，肝脏Kupffer细胞，肾脏的系膜细胞， 肺泡巨噬细胞等)，特别在炎症和细胞坏死 情况下转录增强。