化学合成药物的12节

一、化学反应过程
化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应 两大类。
简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称 为简单反应。
复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为 复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应 等。
质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反应 速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积成 正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式 中各反应物的系数。
反应过程的内因（物质的性能） 反应过程的外因（反应条件）
合成药物工艺研究需要探索化学反应条件 对反应物所起作用的规律性。只有对化学反应 当内因和外因，以及它们之间的相互关系深入 了解后，才能正确地将两者统一起来考虑，才 有可能获得最佳的工艺。
化学反应的内因
主要指参与反应当分子中原子的结 合态、键的性质、立体结构、功能基活 性，各种原子和功能基之间的相互影响 及理化性质等。
NHCOCH3 HOSO2Cl
SO3H
H2SO4
NHCOCH3 SO2Cl
ASC
对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC）的收率取决于反应 液中氯磺酸与硫酸两者的比例关系。
高、收率高。
6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。
7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）
必须在符合GMP规定的条件下进行。
第二节 反应物的浓度与配料比
基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转 化为生成物分子的反应称为基元反应。
非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即 若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称 为非基元反应。
CB-x
CH3COOC2H5 + H2O
x
x
正 反 应速 度 ＝ k1[CA-x][CB-x] 逆 反 应速 度 ＝ k2x2
dx dt =k1[CA-x][CB－x]-k2x2
正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到 两个反应速度相等。
利用影响化学平衡移动的因素，使得化学反应向有利于生产 需要的方向移动。
第三章 化学合成药物的工艺研究
第一节 概述 第二节 反应物的浓度与配料比 第三节 溶剂的选择和溶剂化效应 第四节 反应温度和压力 第五节 药品质量监控和工艺研究中的过度试验 第六节 试验设计及优选方法
第一节 概述
在设计和选择了合理的合成路线后，就需要 进行生产工艺条件研究。
合成路线通常可由若干个合成工序组成，每 个合成工序包含若干个化学单元反应。这些化学 单元反应往往需要进行实验室工艺研究（小试）， 以便优化、选择最佳的生产条件，也为中试放大 作制备。
5.平行反应
平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的
化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反 应，其余称为副反应。
Cl
Cl
k1
NO2
+ H2O
ห้องสมุดไป่ตู้
+ HNO3
k2
dx dt
k1 (a
x
y)(b
x
y)
dy dt
k2 (a
x
y)(b
x
y)
Cl
+ H2O
NO2
二、反应配料比
配料比主要根据反应过程的类型来考虑： 1)可逆反应
对于任何基元反应，反应速度总是与它的 反应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水解：
d[RCH dt
2Z
]
k[RCH
2Z
][OH
]
H
OH- + H C
H
慢
Br
HH
δ－
HO
C
Br δ－
H
过渡态
快
HH
HO C
+ Br-
H
二级反应（SN2）
亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原子
形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者与 碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，所 需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应速 度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲核 试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生断 裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，生 成产物，这一过程进行的很快。
dC / dt kCACB
加成反应、取代反应、消除反应等 某些光化学反应、表面催化反应、电解反应 3.零级反应
若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它 因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常 数。
dC / dt k
4.可逆反应
k1 CH3COOH + C2H5OH
k2
t0
CA
CB
t
CA-x
化学反应的外因
反应条件，也就是各种化学反应单 元在实际生产中的一些共同点：配料比、 反应物的浓度与纯度、加料次序、反应 时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、 pH值、设备条件、反应终点控制、产物 分离与精制、产物质量监控等。
药物生产工艺研究的七个重大课题：
1)配料比 参与反应当各物料相互间物质量的比例称
为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投 料的摩尔比。
2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催
化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产 品的纯度和收率。
4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转
换等。
5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度
药物的生产工艺也是各种化学单元反应与化 工单元操作的有机组合会综合应用。
one-pot reaction(一勺烩）－即多 个化学单元反应合并成一个合成工 序的生产工艺。也称一锅法。
后处理—包括产物的分离、精制。它 是药物工艺研究的重要组成部分，只有 经过后处理才能最终得到符合质量规格 的药物。
探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论， 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其 过程。
可采取增加反应物之一点浓度（即增加其配料 比），或从反应系统中不断除去生成物之一的 办法，以提高反应速度和增加产物的收率。 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反 应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配 料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围 内。
NHCOCH3
HOSO2Cl
HOSO2Cl
例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄
dCA dt
k
CAaC
b B
反应机理
1.单分子反应 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则
称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。
dC / dt kC
热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇 型的互变异构。 2.双分子反应
当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子 反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相 当于二次方）成正比。