化学药物合成工艺技术

NH2
NH2
1)L-(+)tartaric
TsN(C2H4Cl)2
Cl
2)40%NaOH/AcOEt Cl
i-Pr2NEt
N
N Ts30%HBr/C2H5OH
P-HOC6H4COOH
1)ClC2H4OCH2CONH2 Na2CO3/Kl/C6H5CH3 N NH
2)HCl/H2O 50℃
Cl
Cl
NN
HN NH
性 , 较难发生亲电取代 反应, 而对
亲核试剂比较活泼。具有2个仲胺
的双功能基，易溶于水，它的引入可有效地调节药
物的理化性质、改善药物的药代动力学性质，形成
多个氢键或离子键，提高药物的生物活性。哌嗪化
合物与传统的有机药物相比， 具有更好的氮平衡
对称结构。已上市的含哌嗪药物就有70多种，呈现
路线二：（以L-丝氨醋酸为原料）
O
H3CO
OH NH2
NaNO2 HCl
O
H3CO
OH OH
ZnCl2 CH3COCH3
O H3CO
O O CH3 H3C
LiAlH4
HO
O
TsCl
O CH3
H3C
TsO
OH
OH
N NH
NN HO OH
在本路线中，第一步涉及到重氮化反应，反应条件较为苛刻，后处理复杂，光 学产物产率不高，在第三步反应中，还原剂LiAlH4价格昂贵，仅适于实验室生 产，工业化成本太高。另外，此合成路线反应步骤较多，路线太长
切割方式三：
NN
O COOH
Cl
H2
Cl
C
HN NCH2CH2OH CH3COOH
路线六：以苯与对氯氯化苄为原料
Cl ZnCl2
Br Br2/hv
Cl CH2Cl
Cl
HN NCH2CH2OH Cl
N NCH2CH2OH ClCH2COONa 1,t-BuOK 2,H
HCl N NCH2CH2OCH2COOH
适应症：长年性过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、荨麻疹(上市)； 哮喘(Ⅲ期临床)
左旋西替利嗪是比利时的UCB公司开发的第三代H1受体拮抗剂， 于2001年2月在德国首次上市。左旋西替利嗪是西替利嗪的R型光 学异构体，在临床上克服了西替利嗪嗜睡、镇静等中枢神经系统 副作用，而抗组胺活性与它的混旋体相当，用于治疗呼吸系统、 眼和皮肤的过敏性疾病，适用人群广泛，并可用于孕妇和儿童， 因此在临床应用上受到欢迎。
切割方式二：
NN
O COOH
Cl
N NH Cl
OH
CH3COOH
路线四：用溴乙醛缩二乙醇合成
OH N NH Cl
NN
OH Br
CH(OC2H5)2
Cl
Cl
NN
O CH(OC2H5)2 浓HCl
Cl
Cl
NN
O COOH HCl成盐
NN
O CHO H2O2
NN
. O COOH 2HCl
Cl
Cl
优点：收率高；用双氧水作氧化剂既避免了环境污染，又经济实用；中间体不
路线三：（以L-3-氯-1，2-丙二醇为原料）
OH
Cl
OH
N NH
NN
OH
HO
本合成路线中步骤较短，更无需进行手性拆分，操作简单，原 料易得，产率可达81%，适合实验室及工业化生产。
路线四：
O
H2O
Cl
HO
Cl
OH
OH
HCl
NH2
HN
OH
HO
Cl
OH N NH
L(+)-tartaric acid
CAS： 95635-56-6
O OH
O
N
药物简介:雷诺嗪(Ranolazine)是治疗慢性稳定
型心绞痛和心力衰竭的新型心血管药物. 它可 通过酶调节作用降低心脏需氧量, 改善氧供需 间的不平衡, 缓解局部心肌缺血的症状. 此外, 雷诺嗪还可通过调节机体代谢, 在减少游离脂 肪酸氧化作用的同时加强葡萄糖氧化作用, 从 而增加心脏氧利用率． 目前, 雷诺嗪已经作为 美国心脏病学会和美国心脏学会(ACC-AHA) 推 荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药
物.
O NH
N
雷诺嗪的合成
O OH
O
N
2，3
O OH
O
N NH
MeO
O
O
O NH
N
1
O
HN CH2Cl
HN
O
N N H
路线一：
NH HN
MeO
O
O
O OH
O
N NH
1. MeOH,1h,0-5℃ 2.H2O
O OH
O
N NH
O HN CH2Cl
1.K2CO3,NaI,DMF 18h,30-35℃ 2.H2O
左旋西替利嗪
a NN
OH
O
O
Cl
b
路线一
左旋西替利嗪的合成
S+ O
a 1.2equiv of LiHMDS/THF,-78℃
NH2
+ BPh3 b BEt3/Me2S.BH3
Cl
c H2NOSO3H
Cl
steps Cl
OH O
N
O
N 2HCl
上述路线的手性原料不易得，且较低的反应温度，限制了 其在工业上的应用
用硅胶柱提纯。
缺点：氧化反应过程中要严格控制反应液的pH值；反应条件难以控制，操作
十分复杂，费时。
路线五：用氯乙酸钠合成
N NH
ClCH2CH2OH
N N CH2CH2OH
Cl 1.ClCH2COONa (CH3)3COK
2. HCl
Cl
NN
O COOH . 2HCl
Cl
优点：不用硅胶柱提纯。
缺点：要用到叔丁醇钾,而叔丁醇钾具有强吸湿性和强腐蚀性,操作极不 方便;反应过程中需添加氯乙酸钠5次和叔丁醇钾4次,操作极为繁琐;要 求氯乙酸钠和叔丁醇钾过量1.66倍,使得成本过高
左羟丙哌嗪的合成
NN
OH
HO H
A
B
路线一：（用甘露醇为原料）
OH OH
HO
ZnCl2
OH
OH OH
CH3COCH3
CH3 H3C O
O
OH
O OH O CH3
H3C
NaIO4 CH3OH
OHC
O O CH3 H3C
NaBH4
HO
O
TsCl
O CH3
H3C
TsO
OH
OH
N NH
NN HO OH
该反应步骤多，总收率也相对较低。
Cl
CHO
O
Ti(OEt)4/THF
+
S
t-Bu NH2
22℃
O S NR
PhLi/AlMe3
Solvent/-78℃
O
S
N
R Cl
MgBr Cl
toluene
O S HN t-Bu
HCl CH3OH Cl
NH2 1.TsN(CH2CH2Cl)2 i-Pr2NEt
H N
N
BrCH2CH2OCH2COOEt
N NCH2CH2OCH2COOH.2HCl
Cl
Cl
优点：反应步骤少，操作简便，具有较大的产业生产优势。整个反应，以苯与对氯氯
化苄为原料，进行傅克反应，溴化，加成，缩合，精制，得到目标化合物。
左旋西替利嗪
中文名：左西替利嗪 商品名：Xyzal 化学名：(R)-(-)-[2-[4-(对氯苯基苄 基)-1-哌嗪基]乙氧基]醋酸二盐酸盐
2.HBr/AcOH/4-OH-PhCO2H
Na2CO3
Cl
Cl
Cl
O
N
O N
OEt HCl/H2O
O
O
NN
OH 2HCl
上述合成路线用到的溴乙氧基乙酸乙酯是通过重氮乙酸乙酯和 2-溴乙醇在0.1% 的辛酸铑盐催化下反应得到的，此过程相对复杂，制约了此路线的工业化应用。
线路四：用L-(+)酒石酸拆分混旋 4-氯二苯胺
路线一：用2-氯乙氧基乙酸甲酯合成
N NH
O COOCH3 Cl
NN
O COOCH3
Cl KOH
Cl
Cl
NN
O COOK
HCl成盐
Cl
NN
. O COOH 2HCl
缺点：总收率很低(约10%)，缩合产物需要用硅胶柱提纯，故一 般不采用。
路线二：用2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯合成
N NH
Cl
O COOC(CH3)3
O CN Cl
NN
O CN
Cl
Cl
1. C2H5OH/KOH 2.HCl
NN
. O COOH 2HCl
Cl
优点：收率高，本条路线的总收率为65.6%。 缺点：2-氯乙氧基乙腈没有市售,制备时要用到氰化亚铜,反应后过量的氰化亚铜很
难处理；反应中2-氯乙氧基乙腈要求过量；反应时间长;缩合产物需要用硅 胶柱分离提纯,不适合大规模生产
Na2CO3
Cl
n-C4H9OH
C6H5CH3 N(C2H5)3
Cl
H
1 ClCH2COONa t-C4H9OK
NN
OH 2 HCl/H2O
H
O
NN O
.OH 2HCl
Cl
Cl
对合成路线四的优化：用经化学拆分得到的(R)-4-氯二苯胺与二(2-氯乙基)胺 盐酸盐环合得到(R)-1-[(4-氯苯基)苯甲基]哌嗪，再与2-氯乙醇缩合，然后与 氯乙酸钠缩合，经盐酸酸化成盐反应得到左旋盐酸西替利嗪，此条路线简化 了操作，用到的试剂常见且价格较低，有很好的工业化前景。但是总收率仍 然较低仅为9.96%。
出广泛的生物活性。
含哌嗪化合物的作用机制
作用于 α受体
作用于黑
皮质素受 体（MC4R）
其他
雷诺嗪、 磷酸西他 列汀
盐酸西替利 嗪、左旋西 替利嗪
作用于产
生镇痛作 用的受体
含哌嗪 化合物
作用于神
经激肽受 体
作用于多 巴胺受体
作用于 5-HT受 体
作用于 H1受体
作用于气 管、支气 管C-纤维 外周
左羟丙哌嗪
哌嗪类化合物的合成讨论
组员: S1210282 朱 甜 S1210284 吴婷婷 S1210285 徐莉莉 S1210286 田雪玲
目录
一、背景介绍 二、部分哌嗪类化合物合成路线
1、盐酸西替利嗪的合成 2、左旋盐酸西替利嗪的合成 3、左羟丙哌嗪的合成 4、雷诺嗪的合成
三、总结
背景介绍
哌嗪简介
分子式: C4H10N2 性质：哌嗪环是药物化学研究中 常用的一类氮杂环化合物，弱碱
哌嗪类药物
抗过敏药：盐酸西替利嗪、左旋盐酸西替利嗪等 镇咳药：左羟丙哌嗪等 抗癌药：甲磺酸伊马替尼 心血管药物：雷诺嗪 抗菌药物：环丙沙星、利福平、泊沙康唑等 抗糖尿病药：磷 酸 西 他 列 汀 抗精神病类药物：癸氟奋乃静、 三氟拉嗪等
哌嗪类药物
CH2 N N
. O COOH 2HCl
Cl
Cl
盐酸西替利嗪
NN
OH
HO H
L(+)-tartaric acid
NaOH 的质量 分数为45%
NN
OH
OH
NN
OH
HO H
以苯胺、环氧氯丙烷为原料制得消旋体后,用拆分的方法来制备 左羟丙哌嗪,原料易得,无特殊设备要求,操作简便,易于工业化生 产,三废处理容易,并且收率 有所提高。
雷诺嗪
英文名：Ranolazine 中文名：雷诺嗪
NN
O
. OH 2HCl O
左旋盐酸西替利嗪
NN
OH
HO H
左羟丙哌嗪
O OH
O
O
NH NN
雷诺嗪
合成路线
盐酸西替利嗪
通用名：盐酸西替利嗪 英文名：Cetirizine Hydrochloride 化学名称为： (±)-2-[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐 其他名称：斯特林、西可韦、仙利特
Cl 2
1.C2H5OH/KOH 2.HCl Cl
Cl
NN
. O COOH 2HCl
NN
O COOC(CH3)3
7
优点:化合物2与2-氯乙氧基乙酸叔丁基酯缩合反应最大收率可达 96%；反应 总收率为57%
缺点:化合物7水解酸化成盐步骤繁多、费时，结晶时需外加晶种。
路线三：用2-氯乙氧基乙腈合成
N NH
3.HCl,Me2CO,Me2CHOH
O OH
O
N
O N H
Cl Cl
O HCONH2
Cl
H N H HCl
O
NH2 (ClCH2CH2)2NTs
N TsΒιβλιοθήκη NHBrNH N
Cl
Cl
Cl
路线二
Cl
POCl3 Cl
O
O
Cl AlCl3
Cl
OH Zn/NaOH
Cl
Cl
Cl
NH
NH
N NH
原料易得，反应条件较温和,后处理比较方便,且收率较高，目 前最常用的合成路线
盐酸西替利嗪的的合成
路线二
CHO TIPBSA Ti(OEt)4
O S NR
Cl
1.PhMgBr toluene
2.HCl/MeOH
THF,r.t Cl NH2
+ Cl
NH2 Cl
上述合成路线需要制备格氏试剂，在工业上不宜采用，且得 到的手性中间体光学纯度不高
路线三
CHO
O Ti(OEt)4/THF
+
S
Cl
t-Bu NH2 22℃
是新一代的H1受体拮抗剂，最早是由比利时化学联合公司（UCB） 开发，1987年首次在比利时上市，它作为长效的选择性口服强效 抗变态反应药物，临床上已广泛用于治疗呼吸系统、皮肤和眼部 过敏性疾病，并可用于儿童
切割方式一：
NN
O COOH
Cl
N NH Cl
O COOH
中间体的合成
路线一
PhCOCl
左羟丙哌嗪
英文名： Levodroproprizine 中文名：左羟丙哌嗪
CAS： 99291-25-5
NN
OH
HO H
药理作用：左羟丙哌嗪作为一种外周镇咳药，其不仅对支气管 C一纤维具有选择性抑制和支气管平滑肌的松弛作用，还可以 抑制咳嗽，减低气道高反应性，松弛支气管平滑肌，在控制气 道炎症和哮喘方面有一定的作用
O
. OH 2HCl O
Cl
优点： 拆分收率 31.6%，光学纯度达到 99.9%，制得的目标产物光学纯度较高 缺点：路线整体生产周期较长，且总收率较低，仅为 8.05%。如果能够缩短生产周
期，提高总收率，那么此路线将有很好的工业化应用前景。
路线五：
H NH2
. HN(C2H4Cl)2 HCl
H N NH ClCH2CH2OH