盐酸莫雷西嗪-PPT
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• 该药属Ⅰb类抗心律失常药物。与利多卡因 相似，动物试验在离体犬心肌传导纤维上 可降低电位0相除极最大上升速率，加速2 相及3相复极化(与剂量相关)，缩短动作电 位时间。与利多卡因不同之处是不影响心 肌传导纤维4相自发除极坡度。
莫雷西嗪的电生理作用
• 不影响窦房结的自律性，轻度抑制窦房、 房内、房室结、希氏束及心肌的传导功能。 • 本品可使PR间期延长约20%，QRS间期延 长19%，但QTC无明显改变。 • 对正常窦房结影响甚小，但在有窦房结病 变者中可引起窦性心动过缓，窦房结恢复 时间延长。
莫雷西嗪的电生理作用
• 国内浦介麟等对12例预激伴室上速患者静注本药 后进行电生理研究表明： • 本药明显抑制旁道传导功能，延长有效不应期， 对正常房室传导系统影响较小，对窦房结和心室 复极功能无影响。本药终止和预防诱发的心动过 速有效率分别为75%和42%。 • 本药的电生理作用是通过阻断细胞膜上Na通道， 抑制了快速内向Na+流及影响Na+-Ca2+变换，故 有人认为属于ⅠC类抗心律失常药物。
徐济民，等 静注乙吗噻嗪治疗快速心律失常．新药与临床，1988；7(2)：75 程瑛，等．抗心律失常新药乙吗噻嗪的临床观察．中国循环杂志，1986;2:78
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 国内报道43例扩张型心肌病室性心律随访4年发 现： • 持续应用莫雷西嗪能有效的减少近期(1 ～2 年) PVC 数量，但远期(3～4 年)效果，其不仅不能 使PVC 数减少，且能使PVC 数增加，这可能与 其致心律失常有关。 • 在死亡的14 例中，有9 例为恶性室性心律失常 的直接结果，莫雷西嗪的应用并未使心律失常性 猝死减少，相反能使心力衰竭性死亡增加，这可 能与其潜在的负性肌力有关。
迟(晚期)后除极
• delayed after depolarization • 细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接 近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。 • 诱发迟后除极的因素有强心甙中毒、心肌 缺血、细胞外高钙等
抗心律失常治疗
• 降低自律性 • 减少后除极 • 消除折返
莫雷西嗪的电生理作用
触发活动
• 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后 产生一个提前的除极化，称为后除极(after depolarization), 后除极的扩布即会触发异 常节律，发生心律失常。
图7 早期后除极与延迟后除极触发导致冲动发生异常（触发激动）
早期后除极
• （early afterdepolarization) • 一种发生在完全复极之前的后除极，常发 生在2，3相复极中，APD过度延长时易于 发生。 • 早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型 心动过速常见。
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 张麟等对103例近期起病房颤患者的随 机对照研究发现：口服莫雷西嗪能有效 预防近期阵发性房颤的发作, 3天内效果 明显优于口服普罗帕酮(600mg/d), 3天 后至4周两组间无明显差异。
孤立性房颤
• 56 例患者,男42 例、女14 例,年龄52 ±18. 5 岁 • 经心电图和Holter 证实为阵发性房颤,且无器质性心 脏病者 • 用药前3 天停用各种抗心律失常药物,然后给予莫雷 西嗪,剂量从450 mg/ d 开始,无效者每隔2～3 天剂量 增加至800 mg/ d ,分3～4次口服 • 疗效判定:显效为用药后房颤消失或发作次数较用药 前减少90 %以上,有效为房颤发作次数较用药前减少 50 %以上,无效为达不到上述标准。 • 有效者出院后继续用药,每个月复查,观察疗效和不良 反应,随访6 个月
莫雷西嗪的药代动力学
• 本药与西咪替丁合用时，因后者抑制肝微 粒体酶，可使本药半衰期延长1倍，故二者 合用时，应调整本药剂量，但西咪替丁不 影响其疗效。 • 在肾功能正常者中，与地高辛合用时，二 者血浆浓度均无显著改变。提示二者间无 明显的相互作用。与华法令或心得安合用 时，亦无明显的药物间相互作用。
Biollaz J, Shaheen O, Wood AJ．Cimetidine inhibition of ethmozine metabolism．Clin Pharmacol Ther. 1985 Jun;37(6):665-8. Kennedy HL．et al. Drug interaction with ethmozine (Moricizine HCl)．Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):79F-82F. Review.
• 解剖性折返 发生的决定 因素 1.存在解剖学 环路 2.环路中各部 位不应期不 一致 3.环路中有传 导性下降的 部位
自律性异常
• 当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞 受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加， ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ房结以外的起搏传导系统心肌纤维自律 性增高 • 原来没有自律性的心房、心室肌在缺血缺 氧条件下可出现异常自律性，且它们形成 的冲动频率超过窦房结，这种异常自律性 向周围组织扩布可产生早搏或心动过速
心律失常发生机制
• 折返 • 自律性异常 • 触发活动
折返(reentry)
• 折返reentry:一次冲动下传后，又可顺着环路折 回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型 心律失常的重要机制之一. • 解剖性折返 房室结折返性室上性心动过速 房室折返性室上性心动过速 房扑、房颤 • 功能性折返 心肌梗死后疤痕区与正常组织间细胞间藕联 改变所导致的折返型室性心动过速
LV Rosenshtraukh. Electrophysiologic aspects of Moricizine HCl．Am J Cardiol，1987；60：27 LV Rosenshtraukh. Effect of ethmozine on the automatic function of the AV node and sinoatrial conduction in the patients with normal and impaired function of the sinoatrial node．Kardiologiia，1983；23：47
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 张云等在对67例非瓣膜病心房纤颤予口服 莫雷西嗪研究发现，心功能Ⅰ~Ⅱ级转律成 功34/47例(72.34%)，与心功能Ⅲ级7/20例 (35%)比较差异有非常显著性(P<0.01)，其 次与病程有关，房颤维持时间<1年者21/29 例(72.41%)转为窦性心律，>1年者仅为 20/38例(52.6%)。两组比较差异有显著性 (P<0.05)。而与心脏病类型、左房内径大小、 患者年龄无相关性。
孤立性房颤
• 56 例显效24 例(42. 8 %) ,有效14 例(25 %) ,总有效率67. 9 %; • 38 例有效患者中,服用450 mg/ d 者15 例, 服用600mg/ d 者20 例,服用800 mg/ d 者3 例。 • 用药前后心电图检查无明显变化。 • 肝肾功能在用药后无异常。
Howric DL，et a1. Disposition of moricizine(ethmozine) in healthy subjects after oral administratian of radiolablled drug．Eur J Clin Pharmacol，1987；32： 607 Woosley RL，Moganroth J. Pharmacokinetics of moricizine HCl. Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):35F-39F. Review. Morganroth J，et al．Abstracts of the 54th Scientific sessions: clinical research cardiovascular drugs antiarrhymics．Circulation，1981；64(4)Supp Ⅳ:263
抗心律失常药物治疗
莫雷西嗪的基础与临床
moricizine
朱文青
莫雷西嗪的临床与基础
• 莫雷西嗪(Moricizine，又名乙吗噻嗪 Ethmozine)是常见的抗心律失常药物之一。 该药属吩噻嗪类衍生物，化学结构为
莫雷西嗪的临床与基础
• 1964年由苏联合成，美国杜邦公司于70年代从苏 联引进，1989年获得美国FDA批准。并完成4期 临床研究。我国于1980年由天津医药工业研究所 试制，并完成药理、毒理等试验，1985年开始应 用于临床。研究结果表明：该药有较好的抗心律 失常作用，对房性、室性过早搏动，房性、室性 心动过速。室上性心动过速(室上速)、预激综合 征伴室上速有效，作用快，副作用小，对心肌无 抑制。长期服用较安全，对儿童疗效亦佳。总有 效率75%～85%。
浦介麟，等．乙吗噻嗪对颓激综合征伴室上性心动过速患者的临床电生理效应。中华心血管病杂志，1988；16(6)：329 Vaucnan William EM．Classification of the antiarrhythmic action of moricizine．J Clin Pharmacol，1991；31：216
莫雷西嗪对室颤和ICD除 颤影响
• 莫雷西嗪不改变室颤诱发或ICD除颤阈值， • 肾上腺素将ICD除颤阈值从20.8J，提高到 23.7J • 莫雷西嗪对植入ICD的患者是安全的抗心律 失常药物 • 内源性肾上腺素水平升高可导致ICD除颤阈 值升高，除颤难度加大。
CAST Ⅱ研究
• CAST II研究(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II)抑制心律失常研究II • 目的：莫雷西嗪对心梗后存活者的抗心律失常作用 以及与生活质量的关系 • 随机，双盲，安慰剂对照 • 初期试验1325名患者（665人服用莫雷西嗪，660 人服用安慰剂），长期试验1155名患者（581人服 用莫雷西嗪，574人服用安慰剂）。时间：心梗90 天之内。长期试验纳入1374名患者 • 随访2周（初期试验），平均18个月（长期试验） • 治疗：莫雷西嗪200 mg一天三次（初期试验）， 增加至300 mg 一天三次（长期试验）, 或安慰剂 （所有试验）
Smetnev AS et al. Clinical, electrophysiologic and antiarrhythmic efficacy of morizine HCl. Am J Cardio1．1987;60;40F
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 徐济民等报道50例快速型心律失常患者静 注本药，50～100mg/次，总有效率86%， 显效68%。其中预激伴房颤、预激伴室上 速、室速疗效显著，对原发性室上速亦有 一定疗效，但效果不及维拉帕米静注。 • 程瑛等报道，口服600-800mg/d治疗各种心 律失常，总有效率77%。其中室早79.4%， 室早伴短阵室速77.7%，房早77%，阵发性 房速64%，对房颤复律无效。
莫雷西嗪的药代动力学
• 莫雷西嗪口服吸收良好，主要经肝脏代谢，有明 显首过效应，正常人服后仅1%的药物呈原形由尿 液排出，故代谢完全，生物利用度为34%。 • 血浆浓度达峰时间1～3h(平均1.5h)。血浆浓度与 口服剂量呈线性关系。一次口服600mg，平均峰 浓度为1.72±1.19μmol/ml，谷浓度为 0.04μmol/ml 健康人服后半衰期为3～4h，心律失 常患者为6～13h(10±3h)。心律失常患者静注本 药，半衰期为0.8～4h，较口服明显缩短。肾功能 不全者半衰期可达47.5h。
莫雷西嗪的药代动力学
• 患者一次口服本药300mg后0.5h血药浓度 迅速上升，2h达高峰，6h下降近—半。 • 平均血药峰值浓度为0.83±0.78μg/ml; • 平均达峰时间为2.84±1.38h; • 半衰期为3.01±1.35h; • 个体间差异较大，血药浓度与剂量相关性 较差。 • 原有肝功能异常者,半衰期相应延长。
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 早期应用由于剂量偏小(30～225mg/d)效果不理 想。美国于1976年开始对该药进行临床试验。将 剂量增至300-1500mg/d(8.5～11.5mg／kg)，分 三次口服。对各种早搏的疗效较好。 • Smetnev等报道：治疗室上性心动过速时，口服 15mg/kg/d，有效率40-75%，静注1.5～2.0g/kg 使72%的病人终止室上速，并能预防68%的病人 复发。 • 口服600-800mg/d能预防40%的预激综合症患者 室上速的发作。静注使66%的交界性心动过速转 为窦性心律。
莫雷西嗪的电生理作用
• 不影响窦房结的自律性，轻度抑制窦房、 房内、房室结、希氏束及心肌的传导功能。 • 本品可使PR间期延长约20%，QRS间期延 长19%，但QTC无明显改变。 • 对正常窦房结影响甚小，但在有窦房结病 变者中可引起窦性心动过缓，窦房结恢复 时间延长。
莫雷西嗪的电生理作用
• 国内浦介麟等对12例预激伴室上速患者静注本药 后进行电生理研究表明： • 本药明显抑制旁道传导功能，延长有效不应期， 对正常房室传导系统影响较小，对窦房结和心室 复极功能无影响。本药终止和预防诱发的心动过 速有效率分别为75%和42%。 • 本药的电生理作用是通过阻断细胞膜上Na通道， 抑制了快速内向Na+流及影响Na+-Ca2+变换，故 有人认为属于ⅠC类抗心律失常药物。
徐济民，等 静注乙吗噻嗪治疗快速心律失常．新药与临床，1988；7(2)：75 程瑛，等．抗心律失常新药乙吗噻嗪的临床观察．中国循环杂志，1986;2:78
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 国内报道43例扩张型心肌病室性心律随访4年发 现： • 持续应用莫雷西嗪能有效的减少近期(1 ～2 年) PVC 数量，但远期(3～4 年)效果，其不仅不能 使PVC 数减少，且能使PVC 数增加，这可能与 其致心律失常有关。 • 在死亡的14 例中，有9 例为恶性室性心律失常 的直接结果，莫雷西嗪的应用并未使心律失常性 猝死减少，相反能使心力衰竭性死亡增加，这可 能与其潜在的负性肌力有关。
迟(晚期)后除极
• delayed after depolarization • 细胞内钙超载时发生在动作电位完全或接 近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。 • 诱发迟后除极的因素有强心甙中毒、心肌 缺血、细胞外高钙等
抗心律失常治疗
• 降低自律性 • 减少后除极 • 消除折返
莫雷西嗪的电生理作用
触发活动
• 某些情况下，心肌细胞在一个动作电位后 产生一个提前的除极化，称为后除极(after depolarization), 后除极的扩布即会触发异 常节律，发生心律失常。
图7 早期后除极与延迟后除极触发导致冲动发生异常（触发激动）
早期后除极
• （early afterdepolarization) • 一种发生在完全复极之前的后除极，常发 生在2，3相复极中，APD过度延长时易于 发生。 • 早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型 心动过速常见。
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 张麟等对103例近期起病房颤患者的随 机对照研究发现：口服莫雷西嗪能有效 预防近期阵发性房颤的发作, 3天内效果 明显优于口服普罗帕酮(600mg/d), 3天 后至4周两组间无明显差异。
孤立性房颤
• 56 例患者,男42 例、女14 例,年龄52 ±18. 5 岁 • 经心电图和Holter 证实为阵发性房颤,且无器质性心 脏病者 • 用药前3 天停用各种抗心律失常药物,然后给予莫雷 西嗪,剂量从450 mg/ d 开始,无效者每隔2～3 天剂量 增加至800 mg/ d ,分3～4次口服 • 疗效判定:显效为用药后房颤消失或发作次数较用药 前减少90 %以上,有效为房颤发作次数较用药前减少 50 %以上,无效为达不到上述标准。 • 有效者出院后继续用药,每个月复查,观察疗效和不良 反应,随访6 个月
莫雷西嗪的药代动力学
• 本药与西咪替丁合用时，因后者抑制肝微 粒体酶，可使本药半衰期延长1倍，故二者 合用时，应调整本药剂量，但西咪替丁不 影响其疗效。 • 在肾功能正常者中，与地高辛合用时，二 者血浆浓度均无显著改变。提示二者间无 明显的相互作用。与华法令或心得安合用 时，亦无明显的药物间相互作用。
Biollaz J, Shaheen O, Wood AJ．Cimetidine inhibition of ethmozine metabolism．Clin Pharmacol Ther. 1985 Jun;37(6):665-8. Kennedy HL．et al. Drug interaction with ethmozine (Moricizine HCl)．Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):79F-82F. Review.
• 解剖性折返 发生的决定 因素 1.存在解剖学 环路 2.环路中各部 位不应期不 一致 3.环路中有传 导性下降的 部位
自律性异常
• 当交感神经活性增高、低血钾、心肌细胞 受到机械牵张时，动作电位4相斜率增加， ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ房结以外的起搏传导系统心肌纤维自律 性增高 • 原来没有自律性的心房、心室肌在缺血缺 氧条件下可出现异常自律性，且它们形成 的冲动频率超过窦房结，这种异常自律性 向周围组织扩布可产生早搏或心动过速
心律失常发生机制
• 折返 • 自律性异常 • 触发活动
折返(reentry)
• 折返reentry:一次冲动下传后，又可顺着环路折 回，再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型 心律失常的重要机制之一. • 解剖性折返 房室结折返性室上性心动过速 房室折返性室上性心动过速 房扑、房颤 • 功能性折返 心肌梗死后疤痕区与正常组织间细胞间藕联 改变所导致的折返型室性心动过速
LV Rosenshtraukh. Electrophysiologic aspects of Moricizine HCl．Am J Cardiol，1987；60：27 LV Rosenshtraukh. Effect of ethmozine on the automatic function of the AV node and sinoatrial conduction in the patients with normal and impaired function of the sinoatrial node．Kardiologiia，1983；23：47
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 张云等在对67例非瓣膜病心房纤颤予口服 莫雷西嗪研究发现，心功能Ⅰ~Ⅱ级转律成 功34/47例(72.34%)，与心功能Ⅲ级7/20例 (35%)比较差异有非常显著性(P<0.01)，其 次与病程有关，房颤维持时间<1年者21/29 例(72.41%)转为窦性心律，>1年者仅为 20/38例(52.6%)。两组比较差异有显著性 (P<0.05)。而与心脏病类型、左房内径大小、 患者年龄无相关性。
孤立性房颤
• 56 例显效24 例(42. 8 %) ,有效14 例(25 %) ,总有效率67. 9 %; • 38 例有效患者中,服用450 mg/ d 者15 例, 服用600mg/ d 者20 例,服用800 mg/ d 者3 例。 • 用药前后心电图检查无明显变化。 • 肝肾功能在用药后无异常。
Howric DL，et a1. Disposition of moricizine(ethmozine) in healthy subjects after oral administratian of radiolablled drug．Eur J Clin Pharmacol，1987；32： 607 Woosley RL，Moganroth J. Pharmacokinetics of moricizine HCl. Am J Cardiol. 1987 Oct 16;60(11):35F-39F. Review. Morganroth J，et al．Abstracts of the 54th Scientific sessions: clinical research cardiovascular drugs antiarrhymics．Circulation，1981；64(4)Supp Ⅳ:263
抗心律失常药物治疗
莫雷西嗪的基础与临床
moricizine
朱文青
莫雷西嗪的临床与基础
• 莫雷西嗪(Moricizine，又名乙吗噻嗪 Ethmozine)是常见的抗心律失常药物之一。 该药属吩噻嗪类衍生物，化学结构为
莫雷西嗪的临床与基础
• 1964年由苏联合成，美国杜邦公司于70年代从苏 联引进，1989年获得美国FDA批准。并完成4期 临床研究。我国于1980年由天津医药工业研究所 试制，并完成药理、毒理等试验，1985年开始应 用于临床。研究结果表明：该药有较好的抗心律 失常作用，对房性、室性过早搏动，房性、室性 心动过速。室上性心动过速(室上速)、预激综合 征伴室上速有效，作用快，副作用小，对心肌无 抑制。长期服用较安全，对儿童疗效亦佳。总有 效率75%～85%。
浦介麟，等．乙吗噻嗪对颓激综合征伴室上性心动过速患者的临床电生理效应。中华心血管病杂志，1988；16(6)：329 Vaucnan William EM．Classification of the antiarrhythmic action of moricizine．J Clin Pharmacol，1991；31：216
莫雷西嗪对室颤和ICD除 颤影响
• 莫雷西嗪不改变室颤诱发或ICD除颤阈值， • 肾上腺素将ICD除颤阈值从20.8J，提高到 23.7J • 莫雷西嗪对植入ICD的患者是安全的抗心律 失常药物 • 内源性肾上腺素水平升高可导致ICD除颤阈 值升高，除颤难度加大。
CAST Ⅱ研究
• CAST II研究(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II)抑制心律失常研究II • 目的：莫雷西嗪对心梗后存活者的抗心律失常作用 以及与生活质量的关系 • 随机，双盲，安慰剂对照 • 初期试验1325名患者（665人服用莫雷西嗪，660 人服用安慰剂），长期试验1155名患者（581人服 用莫雷西嗪，574人服用安慰剂）。时间：心梗90 天之内。长期试验纳入1374名患者 • 随访2周（初期试验），平均18个月（长期试验） • 治疗：莫雷西嗪200 mg一天三次（初期试验）， 增加至300 mg 一天三次（长期试验）, 或安慰剂 （所有试验）
Smetnev AS et al. Clinical, electrophysiologic and antiarrhythmic efficacy of morizine HCl. Am J Cardio1．1987;60;40F
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 徐济民等报道50例快速型心律失常患者静 注本药，50～100mg/次，总有效率86%， 显效68%。其中预激伴房颤、预激伴室上 速、室速疗效显著，对原发性室上速亦有 一定疗效，但效果不及维拉帕米静注。 • 程瑛等报道，口服600-800mg/d治疗各种心 律失常，总有效率77%。其中室早79.4%， 室早伴短阵室速77.7%，房早77%，阵发性 房速64%，对房颤复律无效。
莫雷西嗪的药代动力学
• 莫雷西嗪口服吸收良好，主要经肝脏代谢，有明 显首过效应，正常人服后仅1%的药物呈原形由尿 液排出，故代谢完全，生物利用度为34%。 • 血浆浓度达峰时间1～3h(平均1.5h)。血浆浓度与 口服剂量呈线性关系。一次口服600mg，平均峰 浓度为1.72±1.19μmol/ml，谷浓度为 0.04μmol/ml 健康人服后半衰期为3～4h，心律失 常患者为6～13h(10±3h)。心律失常患者静注本 药，半衰期为0.8～4h，较口服明显缩短。肾功能 不全者半衰期可达47.5h。
莫雷西嗪的药代动力学
• 患者一次口服本药300mg后0.5h血药浓度 迅速上升，2h达高峰，6h下降近—半。 • 平均血药峰值浓度为0.83±0.78μg/ml; • 平均达峰时间为2.84±1.38h; • 半衰期为3.01±1.35h; • 个体间差异较大，血药浓度与剂量相关性 较差。 • 原有肝功能异常者,半衰期相应延长。
莫雷西嗪的抗心律失常作用
• 早期应用由于剂量偏小(30～225mg/d)效果不理 想。美国于1976年开始对该药进行临床试验。将 剂量增至300-1500mg/d(8.5～11.5mg／kg)，分 三次口服。对各种早搏的疗效较好。 • Smetnev等报道：治疗室上性心动过速时，口服 15mg/kg/d，有效率40-75%，静注1.5～2.0g/kg 使72%的病人终止室上速，并能预防68%的病人 复发。 • 口服600-800mg/d能预防40%的预激综合症患者 室上速的发作。静注使66%的交界性心动过速转 为窦性心律。