药物的跨膜转运
药动学
药动学考纲三、药动学1.药物的体内过程·药物跨膜转运的方式，·药物的吸收、分布、代谢、排泄及其影响因素、·血浆蛋白结合率和肝肠循环的概念、·常见P450酶系及其抑制剂和诱导剂掌握2.药物代谢动力学药动学基本概念及其重要参数之间的相互关系：药-时曲线下面积、生物利用度、达峰时间、药物峰浓度、消除半衰期、表观分布容积、清除率等熟练掌握一、药物的体内过程药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：简称ADME系统→与膜的转运有关。
（一）药物的跨膜转运：※药物在体内的主要转运方式是：简单扩散！Ⅰ、被动转运——简单扩散1.概念：指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧扩散，以浓度梯度为动力。
2.特点：（1）不消耗能量。
（2）不需要载体。
（3）转运时无饱和现象。
（4）不同药物同时转运时无竞争性抑制现象。
（5）当膜两侧浓度达到平衡时转运即停止。
3.影响简单扩散的药物理化性质（影响跨膜转运的因素）（1）分子量分子量小的药物易扩散。
（2）溶解性脂溶性大，极性小的物质易扩散。
（3）解离性非离子型药物可以自由穿透。
离子障是指离子型药物被限制在膜的一侧的现象。
※药物的解离程度受体液pH 值的影响离子型非离子型4.体液pH值对弱酸或弱碱药物的解离的影响：※pK a（解离常数）的含义：>>是指解离和不解离的药物相等时，即药物解离一半时，溶液的pH值。
>>每一种药物都有自己的pK a。
若为弱酸性药物，则：若为弱碱性药物，则：从公式可见，体液pH算数级的变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级的变化，所以，pH值微小的变动将显著影响药物的解离和转运。
一个pK a＝8.4的弱酸性药物在血浆中的解离度为A.10%B.40%C.50%D.60%E.90%『正确答案』A『正确解析』pH对弱酸性药物解离影响的公式为：即：解离度为107.4-8.4＝10-1＝0.1。
※四两拨千斤：体液pH值对药物解离度的影响规律：◇酸性药物——在酸性环境中解离少，容易跨膜转运。
药物在体内的过程和药代
2
一、药物的跨膜转运
（一）被动转运(passive transport)：又 称下山(down hill)转运，其特点为：药物 通过脂质或孔道从浓度高的一侧向浓度 低的一侧扩散、渗透，其转运速度与膜 两侧药物的浓度差成正比，浓度差越大， 越容易扩散。当膜两侧浓度达平衡时， 扩散即停止。被动转运不消耗能量，不 需载体，无饱和性（限速），无竞争性 抑制。
A（进入循环的药量） x 100% 生物利用度(F)= D（服药剂量）
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药动学的基本概念
20
三、药动学的基本概念
（一）时量曲线(time-concentration curve)
C 吸收相 AUC
Cmax
中毒浓度 消除相 有效浓度
Tmax
t
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药动学的基本概念
（二）生物利用度(bioavailability)： 指不同剂型的药物被吸收进入体循环 的相对分量及速度，即药物的吸收速度。
14
药物的体内过程
• 肝微粒体混合功能氧化酶系统：又称肝药酶， 包括微粒体中的多种酶，加上辅酶II （NADPH)形成一个氧化还原酶系统，参与药 物的生物转化。 • 细胞色素P-450(cytochrome P-450)：是主要的 氧化酶，它与 CO结合后吸收光谱主峰在 450nm处，故名。 • 人类P-450可分为4个家族，即CYP1~4，共有 20多种同功酶，每种同功酶均有自己特异的底 物和功能。 • CYP3 和CYP2C两大家族常与临床主要的药物 代谢有关。
药物的体内过程
（三）分布(distribution): 影响药物在体内分布的因素： 1. 药物的理化性质； 2. 体液的pH和药物的解离度； 3. 细胞膜屏障：血脑屏障(blood brain barrier)和胎盘屏障(placental barrier)。
药品生产技术《药物的跨膜转运》
细胞膜的跨膜物质转运功能既然膜主要是由脂质双分子层构成的，那么理论上只有脂溶性的物质才有可能通过它。
但事实上，一个进行着新陈代谢的细胞，不断有各种各样的物质〔从离子和小分子物质到蛋白质等大分子，以及团块性固形物或液滴〕进出细胞，包括各种供能物质、合成细胞新物质的原料、中间代谢产物和终产物、维生素、氧和二氧化碳，以及Na、K、Ca2离子等。
它们理化性质各异，且多数不溶于脂质或其水溶性大于其脂溶性。
这些物质中除极少数能够直接通过脂质层进出细胞外，大多数物质分子或离子的跨膜转运，都与镶嵌在膜上的各种特殊的蛋白质分子有关；至于一些团块性固态或液态物质的进出细胞〔如细胞对异物的吞噬或分泌物的排出〕，那么与膜的更复杂的生物学过程有关。
现将几种常见的跨膜物质转运形式分述如下：〔一〕单纯扩散溶液中的一切分子都处于不断的热运动中。
这种分子运动的平均动能，与溶液的绝对温度成正比。
在温度恒定的情况下，分子因运动而离开某一小区的量，与此物质在该区域中的浓度〔以mol/L计算〕成正比。
因此，如设想两种不同浓度的同种物质的溶液相邻地放在一起，那么高浓度区域中的溶质分子将有向低浓度区域的净移动，这种现象称为扩散。
物质分子移动量的大小，可用通量表示，它指某种物质在每秒内通过每平方厘米的假想平面的摩尔或毫尔数。
在一般条件下，扩散通量与所观察平面两侧的浓度差成正比；如果所涉及的溶液是含有多种溶质的混合溶液，那么每一种物质的移动方向和通量，都只决定于各该物质的浓度差，而与别的物质的浓度或移动方向无关。
但要注意的是，在电解质溶液的情况下，离子的移动不仅取决于该离子的浓度也取决于离子所受的电场力。
在生物体系中，细胞外液和细胞内液都是水溶液，溶于其中的各种溶质分子，只要是脂溶性的，就可能按扩散原理作跨膜运动或转运，称为单纯扩散。
这是一种单纯的物理过程，区别于体内其他复杂的物质转运机制。
但单纯扩散不同于上述物理系统的情况是：在细胞外液和细胞内液之间存在一个主要由脂质分子构成的屏障，因此某一物质跨膜通量的大小，除了取决于它们在膜两侧的浓度外，还要看这些物质脂溶性的大小以及其他因素造成的该物质通过膜的难易程度，这统称为膜对该物质的通透性。
促进药物跨细胞膜途径吸收机制
促进药物跨细胞膜途径吸收机制引言药物的有效吸收是药物治疗的关键步骤之一。
大多数药物需要通过细胞膜进入细胞内部才能发挥作用，因此了解和促进药物跨越细胞膜的途径对于提高药物吸收效率具有重要意义。
本文将探讨促进药物跨细胞膜途径吸收的机制，并介绍一些相关的研究方法和技术。
细胞膜透过机制细胞膜是由脂质双层组成的，具有高度选择性的通透性。
药物跨越细胞膜主要通过被动扩散、主动转运和细胞内泡转运等机制实现。
被动扩散被动扩散是指药物通过浓度梯度驱动自由地从高浓度区域向低浓度区域移动。
这种过程不需要能量消耗，取决于药物分子的疏水性和分子量等因素。
疏水性较好的小分子药物更容易通过细胞膜。
主动转运主动转运是指药物通过跨越细胞膜的蛋白质通道或载体蛋白，依赖能量消耗，从低浓度区域向高浓度区域移动。
这种过程可以逆转浓度梯度，使药物在体内积累。
主动转运通常与特定的转运蛋白相互作用，如ABC转运体和离子通道等。
细胞内泡转运细胞内泡转运是指药物通过细胞内泡的形成和释放实现跨越细胞膜。
这种机制常见于通过内吞作用将药物囊泡进入细胞内部或通过囊泡的外分泌将药物释放到细胞外环境。
促进药物跨细胞膜途径吸收的策略为了提高药物的吸收效率，研究人员开发了一系列策略来促进药物跨越细胞膜途径的吸收。
脂质纳米粒子（Lipid Nanoparticles）脂质纳米粒子是由生物相容性的脂质组成的纳米级粒子，可以用于包裹和传递药物。
通过调整脂质纳米粒子的性质，可以改变药物的溶解度、稳定性和细胞膜渗透性，从而促进药物跨越细胞膜。
细胞膜穿透肽（Cell Penetrating Peptides）细胞膜穿透肽是一类富含阳离子氨基酸的多肽，具有对细胞膜具有高度亲和力的特点。
这些肽序列可以与细胞膜结合并渗透到细胞内部，从而将药物引入细胞内。
载体介导转运（Carrier-Mediated Transport）载体介导转运利用具有高选择性的转运载体将药物跨越细胞膜。
这些转运载体通常与特定的药物结合，并通过与细胞膜上的受体结合来实现跨越。
03章：药物代谢动力学
---是指体内药物或其代谢物排出体外 的过程，它与生物转化统称为药物消 除（elimination）。
排
（一）肾脏排泄 ：
泄 途 径
1.排泄方式
（1）肾小球滤过。
（2）肾小管被动重吸收，在远曲小管
（3）肾小管主动分泌，近曲小管（同时主动重吸 收营养物质）． 2.肾排泄药物的特点 （1）尿药浓度高，有利也有弊
无吸收 过程
肌内注射（intramuscular injection，im） 。 2. 从鼻黏膜、支气管或肺泡吸收
气体、挥发性液体药物（如吸入麻醉药）或分散在空 气中的固体药物（如气雾剂） 4.从直肠吸收
给药方式与血药浓度的关系
二 .分
布
• 分布（distribution）是指吸收入血的药 物随血流转运至组织器官的过程 • 药物的分布速率主要取决于药物的理化性 质、各器官组织的血流量与对药物的通透 性以及药物在组织与血浆的分配比。
药物在血液中的分布
1. 与血细胞结合 2. 与血浆蛋白结合 成为结合型药物
（bound drug），血浆白蛋白是最重要的
结合蛋白。药物与血浆蛋白结合是可逆的，
游离型药物与结合型药物经常处在平衡状
态之中 。
药物与血浆蛋白结合的特点
• 暂时失活性：结合后药理活性暂时消失，暂 时“储存”于血液中 • 可逆性
体内药量变化的时间过程
时量关系（time-concentration relationship）是指血浆药物浓度 （Ｃ）随时间（t）的改变而发生变化 的规律。
曲线下面积（AUC)
坐标轴与时量曲线围成的面积 反应进入体循环药物的相对量
生物利用度 （bioavailability，F）
药理学名词解释
药物：防、治、诊断疾病的化学物质。
制剂：把药物制成便于贮存、运输和使用的形式。
药理学pharmacology：研究药物学科之一，为临床合理用药、防治疾病提供基本理论的医学科学基础。
跨膜转运：药物从高浓度向低浓度通过质膜的一种物理性扩散（渗透扩散）。
特点：1不消耗能量 2顺浓度差转运 3无竞争抑制现象4扩散的能力取决于药物的脂溶性与膜的结构面积、厚度、药物在膜两侧的解离度 5无需载体主动转运：耗能的逆浓度差的转运方式。
特点：1耗能，2逆变化梯度，3有饱和、限速和竞争抑制现象转运：药物的吸收、分布和排泄的总称。
转化：药物在体内发生的化学性变化。
吸收：药物自用药部位或体外经过细胞组成的屏障进入血液的过程。
首过消除：口服用药，药物首次通过胃肠和肝脏，经过灭活代谢而使进入体循环的药量减少的现象。
分布：药物自血液分布到各组织，细胞外液和细胞内液的过程。
血浆蛋白结合率：在治疗量时对正常人测的药物蛋白结合的百分率。
特性：1可逆性；2饱和性；3竞争抑制性；4-结合性的药物活性暂失，不被消除；5和内源性的代谢产物竞争与血浆蛋白结合。
6血药浓度增加，结合总量增多，结合百分率下降肝药酶：催化药物转化的非专一性酶为肝脏微粒体混合功能酶系统，其主要存在于肝细胞的内质网中。
肝药酶诱导剂（酶诱导剂|酶促剂）：使肝药酶的活性增加，生成增多的药物。
（苯巴比妥，水合氯醛）肝药酶的诱导|酶促作用：某些药物使肝药酶的活性增加，生成增多的现象。
肝药酶的抑制|酶抑现象：某些药物使肝药酶的活性下降，生成减少的现象。
排泄：药物在体内的最终处理过程。
一级消除动力学：血浆药物浓度的消除速度与原血浆药物浓度成正比，属于恒比消除。
血浆半衰期：血浆药物浓度下降一半所需的时间。
特性：①半衰期是恒定值②单位时间内实际消除的药量随时间递减③药物活性产物与母药的活性产物不同④有个体差异性⑤肾功能明显影响半衰期的长短-链霉素-⑥半衰期公式，⑦临床用药可参考之的长短，⑧t1\2与Vd成正比，与Cl成反比单位：小时/分生物利用度：药物经肝脏首过消除以后，进入体循环的相对量和速度。
跨膜转运
第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学，简称为药动学，研究药物体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。
药物由给药部位进人机体产生药理效应，然后由机体排出，其间经历吸收、分布、代谢和排泄四个基本过程，这个过程称为药物的体内过程。
其吸收、分布和排泄称药物转运，代谢和排泄合称消除(elimination)。
药物在体内虽然不一定集中分布于靶器官，但在分布达到平衡后药理效应强弱与药物血浆浓度成比例。
医生可以利用药动学规律科学地计算药物剂量以达到所需的血药浓度并掌握药效的强弱久暂。
这样可以比单凭经验处方取得较好的临床疗效。
第一节 药物的跨膜转运药物跨膜转运是指药物在吸收、分布、生物转化和排泄时多次穿越生物膜的过程。
生物膜的结构是以液态的脂质双分子层为基架，其中镶嵌着不同生理功能的蛋白质。
脂质分子以磷脂较多，并赋予细胞膜一定的流动性和通透性，极有利于脂溶性药物通过;蛋白质分子组装成物质载体和离子通道，载体参与某些药物跨膜转运，离子通道则是某些药物作用的靶位。
药物的跨膜转运方式主要有被动转运和主动转运两种：(一）被动转运被动转运是指药物由高浓度一侧向低浓度一侧的跨膜转运。
包括简单扩散、滤过和易化扩散。
1.简单扩散 又称脂溶扩散。
指脂溶性药物可溶于细胞膜的脂质而透过细胞膜，大多数药物的转运方式属简单扩散。
扩散速度除取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度外，还与药物的性质有关。
分子量小的（小于200D)、脂溶性大的、极性小的（不易离子化）药物较易通过。
药物多是弱酸性或弱碱性化学物质,它们在体液环境中可溶解生成离子型分子，这种离子型药物不易跨膜转运,并被限制在膜的一侧，形成离子障现象，而非离子型药物可自由通过。
药物的离子化程度与其pKa(弱酸性或弱碱性药物解离常数的负对数值）及其所在溶液的pH有关。
改变体液环境pH可以明显影响药物的离子化程度，进而影响其跨膜转运。
一般来说,弱酸性药物在酸性环境下不易解离，非离子型多，脂溶性大，容易跨膜转运；而在碱性环境下易解离，离子型多，脂溶性小，不易跨膜转运。
一,药物的转运方式
一，药物的转运方式被动转运：药物借助细胞膜两侧存在的药物浓度梯度，从高浓度侧向低浓度侧扩散。
（1）简单扩散：脂溶扩散，药物通过溶于脂质膜而被扩散；水溶扩散：分子量小、分子直径小于膜孔的物质借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。
影响因素：膜两侧浓度差，药物的脂溶性，药物的解离度，药物所在环境的PH。
（2）易化扩散：顺浓度差、不消耗能量、需要载体或通道介导，存在饱和和竞争性抑制现象。
主动转运：药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一侧的转运，消耗能量，需要载体，转运有饱和、竞争性抑制现象。
（1）原发性主动转运：直接利用ATP分解成ADP释放出的游离自由能来转运物质。
（2）继发性主动转运：不直接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内代谢产生的能量来进行转运。
包括协同转运和交换转运。
膜动转运：胞饮：通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。
胞吐:某些液态大分子通过胞裂外排或出胞，从胞内转运到胞外。
药物转运体摄取性转运体：促进药物向细胞内转运，促进吸收外排性转运体：将药物从细胞内排出，限制药物的吸收。
二，药物的吸收及给药途径药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。
影响吸收的因素主要有：1、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性药物可溶于生物膜的类脂质中而扩散，故较易被吸收；（2）分子量：分子量大（大于100-200Da）的水溶性药物不易被吸收，分子量小的水溶性药物易被吸收。
（3）解离度：非解离型易被吸收，解离型药物不易被吸收。
2、给药途径：吸收速度：气雾吸入>舌下给药>肌内注射>口服>直肠给药>皮肤给药。
1）口服给药：是最安全、最常用的给药途径。
影响因素：A.药物的理化性质（脂溶性、解离度、分子量等）、剂型（药物粒径大小，赋型剂种类等）、等。
B.机体：(1)胃肠内PH,胃内容物的PH值为0.9—1.5，肠内容物的PH值为4.8-8.2，胃肠PH决定胃肠道中非解离型的药量。
5-2药动学
iv tt) 无吸收过程 (iv.g iA im,sc,可全部吸收
影响因素：局部血循环 药物剂型
肌内注射和皮下注射
(Intramuscular and subcutaneous injection)
被动扩散＋过滤
吸收快而全
３、呼吸道给药：肺泡吸收， 气体及挥发性药物
气雾剂—φ5 u m,肺泡吸收 喷雾剂—雾粒较大，局部
0.693 取对数后 t ½ = —— Ke
2、特点:
(1)恒比衰减 (2)时量关系:普通浓度(c)对时间描点为曲线 对数浓度(lgc)对时间描点为直线 (3) t1/2恒定 预计停药后、体内基本消除的时间 预计连续给药、达Css的时间 确定适宜给药间隔时间 (4)若需迅速达Css—首剂加倍负荷剂量 (5)多次用药、↑剂量并不能缩短达Css的时间
H+ HA A-
H+ B
BH+
HA H+
A-
B H+
BH+
离子障（ion trapping）离子型药物极性高，不易通过 C膜脂质层的现象。 而分子型药物相反：极性低，亲脂，可通过C膜
(2)药物解离度与体液pＨ和药物Pｋa关系
酸性药 ： Ka=
Ka为解离常数
[H+][A]
[HA]
pKa=pH-log
a.肾小球滤过：经肾小管再吸收后，排出剩余 药物—被动转运 b.肾小管分泌：经近曲or远曲小管分泌到肾小 管排出——主动转运(载体有限-竞争抑制) c.肾小管重吸收：经小球滤过/小管分泌→肾小 管腔→极性低、脂溶性大的药物由小管 →血浆反向扩散的过程 ①药物or代谢物性质 ②尿pＨ ③尿量 ④肾小球滤过率
(二)零级消除动力学(二级速率)： 恒量消除（zero- order elimination kinetics) 1、重要公式： -dc = KoC = Ko —— dt (∵ C 0 =1, K0零级消除速率常数） 积分：C t = C0 - K0 t
2药物体内转运 (2)
特殊转运过程主要包括载体及酶两种机制。 与被动扩散相比, 特殊转运过程具有以下特征: 1)能从低浓度侧向高浓度侧转运; 2)常需要能量; 3)转运速率有饱和性（transport maximum）; 4)对物质转运存在化学和立体选择性; 5)同类物质往往能竞争同一载体, 产生相互拮 抗作用。
口服药物小肠吸收和生物利用度 小肠吸收
1,2 – Stability + Solubility 3 – Passive + Active Tr. 4 – Pgp efflux + CYP 3A4 5 – 1st Pass in liver
口服生物利用度
• 2. 药物胃肠转运机制 通常认为弱酸性药物在胃中易吸收，而弱 碱性药物在小肠中吸收。 1）药物通过不搅动水层 肠腔与小肠上皮细 胞交界处有一个不搅动的水层, 其厚度大约 400 nm，它成为药物吸收的一个重要的屏 障。
• 一般来说，糖、氨基酸和脂肪以及大部分药物是 在十二指肠和空肠吸收的。回肠有其独特的机能， 即主动吸收胆盐和维生素B12。对于多数物质， 当它们到达回肠时，基本上已吸收完毕。因此， 小肠的内容物进入大肠时，基本上不再被吸收了。 大肠主要吸收水份和盐类。一般认为结肠可吸收 进入其内的80%的水和90%的Na+和Cl -。 • 物质在小肠内的转运时间约3-4 h, 在大肠中需要 10-12 h。通常药物通透性与吸收表面积从十二指 肠到直肠是逐渐下降的，多数药物在大肠是不吸 收的。多数药物往往存在最佳吸收部位，即吸收 窗（absorption window）。 因此，当药物在胃肠 中的释放时间大于 4 h或更长，肯定会有一部分 药物在大肠中释放。
• 3. 特殊转运过程(specialized transport process) • 葡萄糖、氨基酸和嘧啶碱等物质,既非脂溶 性, 也非小分子, 但仍能透过生物膜, 并且转 运往往是逆浓度差的, 即从浓度低侧向高一 侧转运。 • 通常有主动转运(active transport), 载体转 运(carrier--mediated transport)、受体介导 的转运（receptor-mediated transport）等 特殊转运过程。
药物的跨膜转运
• 特异性：是载体蛋白，每一种ABC转运器
只转运一种或一类底物。
2. 协同转运（cotransport）
• 是一类由Na+-K+泵或H+泵与载体蛋白协同作用，靠 间接消耗ATP完成的主动运输方式。
动物细胞中常常利用膜两侧Na+浓度梯度来驱动。 植物细胞和细菌常利用H+浓度梯度来驱动。
• 根据物质（葡萄糖、氨基酸）运输方向与离子沿 浓度梯度的转移方向，可分为： 同向转运 与 逆向转运。
物质跨细胞膜的转运异同
区别
转运方向 转运动力 结果膜两侧 物质分布 膜蛋白参与 终止条件 能量消耗 无
扩散和渗透
易化扩散
主动转动
逆浓度或电位差 消耗细胞内的能量 差距更大 生物泵/和转运体 受“泵”的控制
顺浓度差或电位差 物质本身浓度差或电位差的势能 平衡 载体或离子通道
达细胞膜两侧浓度相等或电化学势差 ＝0时停止 不消耗所通过膜 能量，能量来自 高浓度本身势能
1.泵转运
ATP驱动泵：也称ATP酶，催化ATP水解而释放能量； 是整合膜蛋白，载体蛋白。在膜的原生质表 面有ATP结合位点。根据结构和功能特性可 分为4类：
P-型离子泵， 转运Na+,K+,Ca2+等
转运 离子 P-型质子泵， V-型质子泵， F-型质子泵， 转运H+离子，
即质子 转运小分子
和ABC超家族。
Membrane
脂质双分子层
• 构成：由双嗜性脂质分子两两相对排列成 双分子层 • 脂质以磷脂类为主(总量的70%以上)、胆固 醇(一般低于30%)和少量糖脂。 • 2. 特点：液态（同层横向移动的流动性） 稳定性（可自动形成和维持，能承受较 大张力。） • 3. 功能：屏障作用和传递信息
从而影响药物的跨膜转运
氧化、还原、水解 第一步： 药物
代谢产物
结合
第二步：药代物谢或物
结合产物 （葡萄糖醛酸）（活性消失或降低、
水溶性增加易于排出）
• 部位：肝脏 微粒体
• 主 P4要50酶en系zy：m细ati胞c s色ys素temP4）50酶系统（cytochrome
• 临床意义：
肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂
药物相互作用
药物在体内的跨膜转运方式： 简单扩散
被动转运 易化扩散 滤过扩散
主动转运
膜动转运
一、被动转运（下山转运）
特点：（1）药物顺浓度差转运
（2）不耗能
（3）不需要载体
易化扩 散除外
（4）无饱和性、竞争性。
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可明显影 响药物的解离度，从而影响药物的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离
Ｉ131在甲状腺中浓度高，治疗诊断
甲亢 氯喹在肝脏中浓度高，治疗阿米巴
肝病
体液的pH值
pH7.4
pH7.0
血脑屏障
体内屏障 胎盘屏障
血眼屏障
孕妇服药应非常慎重
三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism）
• 定义: 体内 , 化学结构和药理活性 • 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 • 步骤：
一、吸收(absorption)
给药部位 进入 血液循环
（一）胃肠道给药
方式
口服(per os)
舌下(sublingual)
直肠(per rectum) 吸收部位 口服 小肠粘膜
舌下 颊粘膜
直肠 直肠粘膜
首关消除(first pass elimination) 肝脏灭活 体循环的药量减少 药效减弱
药物代谢动力学—药物跨膜转运方式的特点和原理
滤过
水溶性扩散，水性通道（水性孔道）；
上皮细胞膜的水性通道小： 4~8Å (Å=10-10m), MW＜ 100～150
毛细血管上皮间的空隙较大： ＞40Å (60~120Å), MW=20000～30000
药物分子结合大分子血浆蛋白 (eg, 白蛋白) 不能通 过这些水性孔道。
简单扩散, 被动扩散
，并说出两者的关系。
药物代谢动力学 剂量-浓度
用药
吸收
药物在组织 中分布
药物在体循环 中的浓度
药物代谢、 排泄
分布
消除
药物在靶点的浓度
药理作用
药物效应动力学 浓度-效应
临床反应
毒副作用
药效
为什么要知道药代动力学?
合理用药以达最佳疗效!
1. 药物的选择 2. 用量 3. 给药间隔 4. 疗程
药动学内容
— 定量
Section 1
药物的跨膜转运 (Drug Transport)
转运模式
1. 滤过(Filtration) 2. 简单扩散(Simple diffusion)
被动转运 (Passive transport )
3. 载体转运(Carrier-mediated transport)
① 易化扩散(Facilitated diffusion)
② 主动转运(Active transport)
4. 内吞(Endocytosis) & 胞吐(Exocytosis)
5. 胞饮(Pinocytosis)
Mechanisms of drug permeation. Drugs may diffuse passively through aqueous channels in the intercellular junctions (eg, tight junctions, A), or through lipid cell membranes (B). Drugs with the appropriate characteristics may be transported by carriers into or out of cells (C). Very impermeant drugs may also bind to cell surface receptors (dark binding sites), be engulfed by the cell membrane (endocytosis), and then released inside the cell or expelled via the membrane-limited vesicles out of the cell into the extracellular space (exocytosis, D).
生物药剂学第二章药物的吸收综述
二、胃肠道的运动
（一）胃的运动 胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程。 （二）胃空速率：单位时间内胃内容物的排出量。 胃空速率增加，有利于胃中不稳定药物及肠溶制剂的 吸收，不利于主动转运药物的吸收。 胃空速率降低，有利于弱酸性药物的吸收。
二、胃肠道的运动
3．影响胃空速率的因素
dV K mV 胃空速率表达式： dt
1.通过不流动水层 2.通过肠上皮 3.透过细胞间隙 4.通过淋巴吸收
肠腔
不搅动水层 转运蛋白 介导转运 被动转运 膜动转运 跨细胞间隙转运
微绒毛
紧密连接
血液
第三节 影响药物胃肠道吸收的生理因素
一、胃肠道的体液环境 二、胃肠道的运动 三、胃肠道的代谢反应 四、胃肠道的血液和淋巴循环 五、食物 六、P-糖蛋白 七、病理学因素
六、P-糖蛋白
P-糖蛋白是“药物溢出泵”
七、病理学因素
1. 胃肠道运行时间的改变
2. 胃肠道吸收部位完整性的缺失
3. 胆汁分泌减少
4. 肝病及肝功能不良者
第四节 影响药物胃肠道吸收的 物理化学因素
一、药物的解离度（pKa）与脂溶性（Ko/w） 分子型 离子型
１． pH-分配假说（pH-partition hypothesis）：药物的吸收取决 于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 ２．分子型与离子型药物浓度之比是pKa与消化道pH的函数。
（四）膜动转运 （membrane mobile transport）
膜动转运是指通过细胞膜的主动变形将药物摄 入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。 膜动转运可分为胞饮和吞噬作用两种方式。胞 饮作用一般指摄取液体物质，吞噬作用一般指 摄取固体颗粒状物。 膜动转运也有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗 粒在小肠下端吸收较为明显。
《药理学》课件——药物的跨膜转运
. 分布速度越快，药物作用也越快；分布浓度越高，药 物在此部位的作用也越强。
药物的分布
影响药物分布的因素 1．药物与血浆蛋白结合 结合型药物的特点有：
. ①转运慢； . ②暂时失去药理活性； . ③与血浆蛋白结合是可逆的，当血药浓度降低时，结
合型药物可被释放出来呈游离型，发挥药理作用； . ④多种药物同时使用时药物之间存在竞争性抑制现象。
程度的重吸收，重吸收越多，排泄速度越慢。重吸收 的程度与药物的脂溶性、解离度，尿液量和尿液的pH 有关。脂溶性高、非解离型药物重吸收量多，排泄慢； 水溶性药物则排泄快。
药物的排泄
尿液的pH可影响弱酸、弱碱性药物的解离度，从 而也影响药物在肾小管的重吸收。 弱酸性药物在碱性尿液中、弱碱性药物在酸性尿 液中解离度增大，重吸收量减少，排泄快；弱酸 性药物在酸性尿液中、弱碱性药物在碱性尿液中 解离度减小，重吸收量增多，排泄慢。 临床可利用改变尿液pH的方法加速药物的排泄， 以治疗药物中毒。如苯巴比妥中毒时，可用碳酸 氢钠碱化尿液加速药物的排泄。
• 小肠是药物吸收的主要部位：吸收面积大、血流丰富、 蠕动缓慢、pH接近中性。
药物的吸收
口服药物经消化道吸收后经门静脉到达肝脏，再 进入血液循环。某些药物在首次经过肠壁和肝脏 时被代谢灭活，进入体循环的药量减少，药效降 低，这种现象称为首关消除，又称首关效应。 首关消除率高的药物，不宜口服给药，如硝酸甘 油等。 舌下含服和直肠给药也属于消化道吸收，其特点 是可避免首关消除，吸收较迅速，但给药量有限， 且有时药物吸收不完全。
意义：
. 药物吸收快慢、多少可影响药物作用的快慢、强弱和 维持时间长短。
药物的吸收
影响药物吸收的因素： 1．给药途径和吸收部位
第二章 药物体内转运 (2)
第二章 药物体内转运第一节 概述药物要产生药效或毒性，必须先经吸收（absorption）进入血液后，随血流分布(distribution)到组织中,部分药物还在肝脏等组织中发生代谢(metabolism)。
药物及其代谢物经胆汁、肾脏等途径排泄(excretion)出体外。
药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，统称药物体内过程，缩写为ADME。
对于静脉注射而言，因直接进入血液，不存在吸收过程。
药物在体内的过程可用图2-1形式描述，药物在体内过程自始至终都处于动态变化之中，药物在体内的命运是这些过程的综合结果。
图2-1. 药物在体内过程第二节 药物跨膜转运及其影响因素药物吸收、分布、代谢和排泄均涉及到跨膜转运问题。
因此了解药物跨膜转运机制及其影响因素是十分重要的。
一、生物膜生物膜主要由脂质、蛋白和多糖组成。
该脂膜呈液态骨架, 脂质形成一系列双分子层,蛋白质镶嵌在其中, 蛋白质多为物质转运的载体(transporter)、受体或酶, 担负着物质转运或信息传递任务。
此外, 在膜中还存在一些孔道, 使一些小分子化合物如水、尿素等通过。
生物膜的脂质特性, 使得一些药物可以溶于脂膜中, 借助于浓度差, 从膜的一侧向另一侧转运。
不同种属动物，甚至同一动物不同组织的生物膜组成往往是不同的，这是构成组织具有各自转运特性的物质基础。
二、药物的跨膜转运方式常见药物跨膜转运有以下几种类型：1. 被动扩散(passive processes, passive diffusion ) 大多数药物是通过这种方式转运的，即药物是借助于在生物膜中的脂溶性(lipid solubility)顺浓度差跨膜转运的。
这种转运方式有以下特点：1）顺浓度梯度转运，即药物从膜高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，其转运速度与浓度差成正比，无需能量。
当两侧浓度相等时，达到动态平衡。
可以Fick 定律描述药物的转运速率（d Q /dt ）。
X C A P dt dQ ΔΔ⋅⋅−=// （2-1） 式中，A 为扩散膜的面积，ΔX 为膜厚度，ΔC 为膜两侧药物浓度差，P (permeability)为通透性系数。
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载体转运
主动转运
易化扩散
•
药物的跨膜转运
• 影响简单扩散的因素有：
• 1.分子量 2.脂溶性 3.解离度
一般说药物分子越小、脂溶性越高、解离度越低
越容易转运。
•
药物的解离度
• 弱酸性药物或弱碱性药物在同性环境中解离度低
容易转运，而在异性环境中解离度高不易转运。
•
口诀：酸酸碱碱易转运，酸碱碱酸难转运
一、药物的跨膜转运
Hale Waihona Puke 被动转运 转运方式简单扩散 易化扩散
主动转运
药物的跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 简单扩散
概念：指脂溶性 药物自生物膜浓 度高的一侧向浓 度低的另一侧进 行的跨膜转运。.
特点： ①不消耗能量； ②不需要载体帮助； ③无饱和现象； ④ 不同药物之间无竞 争抑制现象；
简单扩散
。
药物的跨膜转运
影响解离度的主要因素是体液的PH值
药物
酸性环境
碱性环境
弱酸性
解离度低，脂溶性高，易转运 解离度高，脂溶性低，难转运
弱碱性
解离度高，脂溶性低，难转运 解离度低，脂溶性高，易转运
2.膜孔转运 3.易化扩散
简单扩散
载体转运
主动转运
易化扩散
（二）主动转运
主动转运
概念：指药物自 生物膜浓度低的 一侧向浓度高的 另一侧进行的跨 膜转运。.
特点： ①消耗能量； ②需要载体帮助； ③有饱和现象； ④不同药物同时转 运时有竞争性抑制 现象；
简单扩散
载体转运
主动转运
易化扩散