急性肝衰竭的血液净化治疗2017 PPT

血球
血脂
大 分
免疫球蛋白
子 免疫复合物
白蛋白
内毒素
细胞因子
中 炎性介质 分 化学药物 子 胆红素
小 分
维生素 尿素氮
子 肌酐
糖
电解质
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
血球
血脂
大 分
免疫球蛋白
子 免疫复合物
白蛋白
内毒素
细胞因子
中 炎性介质 分 化学药物 子 胆红素
• 内毒素和其结合蛋白形成复合物与巨噬细胞表面的受体结合，激活巨噬细胞释放 各种肝损伤因子和细胞因子。
• 内毒素可诱导中性粒细胞向肝内聚集，并激活中性粒细胞，促使其黏附于血管内 皮细胞，加重肝脏的炎症反应。
• 内毒素可上调共刺激因子CD80与CD86在肝细胞表面表达，参与导致大块肝细胞坏 死的炎症过程。
急性肝衰竭的血液净化治疗
---从理论到实践
肝衰竭病因
1. 肝炎病毒：甲型、乙型、丙型、丁型、戊
型肝炎病毒（HAV、HBV、HCV、HDV、HEV）
2. 其他病毒：巨细胞病毒（CMV）、EB病毒
（EBV）、肠道病毒等
3.药物及中毒：对乙酰氨基酚、抗结核药物
（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等）、抗代谢药、
抗肿瘤化疗药物、部分中草药（如土三七）、
2.血液净化技术和理念的发展
• 1977年，Kramer等将CAVH应用于治疗急性肾衰竭 • 1979年，Bischoff和Doehr应用CVVH治疗心脏手术后ARF患者。 CAVH
CVVH
• 1982年，美国FDA批准CAVH在ICU应用。此后相继衍生出CAVHD、动静脉缓慢连 续超滤(CAVSCUF)，连续性动静脉血液透析滤过(CAVHDF)等技术
随着重症医学的不断发展成熟，血液净化在重症的救治过程中起到了越来越重要的作用，并逐渐烙上了重 症医学的理念和特征，我们称之为重症血液净化。 它将血液净化技术与重症医学的救治理论和监测技术有机结合起来（监测、治疗同步性），表现出与传统 血液净化不同的特点。
CRRT是重症血液净 化的基本技术
重症血液净化包含 更多的内容
双滤过血浆置换时，丢弃的球蛋白部分通常被浓缩5倍，故 需要补充置换液量仅为分离血浆量的1/5,特别适用于巨球蛋白 血症及家族性高脂蛋白血症的治疗。
双滤过血浆置换
重症血液净化离不开 个体化的血液净化方案
杨荣利,陈秀凯王小亭,等.重症血液净化：从连续肾脏替代治疗到集成技术[J].中华医学杂志,2013,93(35):2769-2771
集成血液净化
（ Hybrid blood purification ,HBP）
CPFA
CHDF
CRRT+HP
指将两种或两种以上血液净化技术同时或先后 用于同一个患者身上的治疗方法。 是将不同原理、不同方式的血液净化技术组合 或结合起来的技术统称。
• 1.减少产生：肠道菌群（维护肠道屏障功能）/糖皮质激素/产内毒 素少的抗生素等
• 2. 血液净化
血浆灌流治疗肝衰竭
血浆灌流治疗后患者血 浆内毒素水平明显下降； TNF-α和IL-1β也有显著 性改变，二者平均分别 下降16.3%和37.1%。 相比之下，血浆灌流治 疗前后IL-6无明显改变
血浆置换治疗肝衰竭
细胞因子与肝损伤
• 细胞因子是参与肝衰竭、肝细胞坏死发生过程的主要分子。 • 细胞因子又是构成抑制肝细胞再生细胞外环境的重要分子。 • 目前已证实与肝衰竭发生有关的细胞因子，包括TNF-α 、INF-
γ、IL-1、IL-6等。 • 近年来，由内毒素诱导的以TNF-α为核心的炎症反应在肝衰竭
肝损伤中的作用受到高度重视
CRRT CBP MOST的演变
只要有尿，就不做血液净化的治疗理念已经成为历史 体现了MODS治疗策略上消极到积极与主动
CBP的治疗理念在发生转变
单一的治疗模式将由集成式的治疗模式所 取代
序贯治疗与个体化治疗模式 将逐渐受到推广
更为细化的亚病种治疗模式 将得到不断发展
重症血液净化（ critical care blood purification ,CCBP）
小 分
维生素 尿素氮
子 肌酐
糖
电解质
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
血球
血脂
大 分
免疫球蛋白
子 免疫复合物
白蛋白
内毒素
细胞因子
中 炎性介质 分 化学药物 子 胆红素
小 分
维生素 尿素氮
子 肌酐
糖
电解质
3.不同血液净化模式治疗肝衰竭有何优缺点？
FPSA
．．．
CBP常用的治疗模式
炎性介质相对分子量
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
血球
血脂
大 分
免疫球蛋白
子 免疫复合物
白蛋白
内毒素
细胞因子
中 炎性介质 分 化学药物 子 胆红素
小 分
维生素 尿素氮
子 肌酐
糖
电解质
CBP清除物质范围
•血液透析 •血液滤过 •血液灌流 •血浆置换 •双重滤过 •血液吸附
抗风湿病药物、乙醇、毒蕈等
4.细菌及寄生虫等病原体感染严重或持续感染
（如败血症、血吸虫病等）
5.妊娠急性脂肪肝
AHF相关病因学统计：我国以肝炎病毒（主要HBV）为
6.自身免疫性肝病
主；欧美国家，药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要 原因，酒精性肝损害常导致慢性或慢加急性肝衰竭 。
肝衰竭分类、诊断及临床表现
• 认为血滤的疗效和机制不仅仅是“清除细胞因子效应”,而是调节机体免疫 功能
• 3.调节电解质、酸碱平衡、稳定内环境 • 4.改善血流动力学及氧代谢状态
血液滤过治疗肝衰竭：“宜多尝试”
• 优点：清除炎性介质，重建免疫内稳，维护水、电解质和酸碱 平衡，改善脑水肿，稳定血流动力学。
• 不足：治疗时间长，对红细胞、血小板有破坏，不能清除内毒 素及大部分肝衰毒素。
• 目前多作为集成血液净化治疗的一部分，利>弊，
宜多尝试！
血浆置换
血浆置换模式图
血浆置换：“看起来很美”
血浆置换最为常用： • 清除作用：清除血浆中的毒性成分，改善患者临床症状，
一个血浆容量的置换可去除66%的毒性成分 • 补充作用：可以通过置换补充患者所缺乏的多种物质如凝
血因子、白蛋白、电解质等 • 免疫调节作用：置换新鲜血浆中含有大量的免疫球蛋白，
4000
3500 3000
置换血浆总量
y = V ×x
2500
2000
1500
1000 500
实际置换血浆量
y = V + Vax (0 ﹤ a﹤ 1)
0 1 2 20 3 40 4 60 580 6100 7120 1840 1609 18010200
系列1 系列2
双滤过血浆置换
在分离出的血浆中，除了致病因子外，还含有少量人 体必须的物质，如白蛋白、凝血因子、生长因子等，需要 外源性补充，由此产生了双滤过血浆置换（double filtration plasmapheresis）.
血液滤过
• 2.重建机体的免疫内稳状态
• 从免疫角度上SIRS分为三个重要发展阶段：SIRS期，促炎介质占优势发生 不可控制的全身炎症反应，此时处于免疫过度；CARS期，炎症介质占优势， 产生免疫抑制；混合拮抗物反应综合征（MARS）期，产生免疫麻痹。
• 李宓等测定20例MODS患来自百度文库单核细胞HLA-DR的表达，治疗后单核细胞分 泌TNF-α、IL-6和IL-10均明显减少（P＜0.05）。
• 1.血液滤过 • 2.血浆置换和双滤过血浆置换 • 3.血液/血浆灌流 • 4.MARS • 5.CAPS:连续性蛋白净化系统 • 6. CPFA：配对血浆滤过吸附 • 7.普罗米修斯系统，李氏人工肝 • 8. DPMAS
血液滤过
• 1.清除细胞因子和炎症介质
• HVHF通过对流和膜的吸附作用有效地清除TNF-α、IL-1、IL6、IL-8、PAF、心肌抑制因子等炎症因子,截断瀑布效应,减轻 炎症因子对脏器的损害。
• 也有人认为血滤的重要作用，不能被归为清除细胞因子，而是 为降低体温和体温标准化、循环血细胞的调节，保护内皮细胞 等使其产生减少。
HVHF使炎性介质水平下降
单次HVHF，24小时
依据“峰值浓度假说”，CRRT通过 “削峰”作用，达到MOST
Ronco C, et al, The Rationale for Extracorporeal Therapies in Sepsis. Advances in Sepsis. 2004; 4: 2-10
碍
肝功能衰竭
氨、物质 解毒障碍
胆红素代谢障碍
凝血物质合成障 碍
肝衰竭治疗方法
降低重型肝炎 病死率
标准内科治 疗方案的优
化研究
病因学治疗
人工肝个体 化治疗新方
案
混合型人工 肝和干细肝 移植等的治
疗方法
目前肝衰竭的治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗，针对不同病因 采取相应的综合治疗措施，并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后，应进行病情评估， 进行重症监护病房和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗。视病情进行肝移植前准备。
血浆置换治疗后患 者血浆内毒素水平 下降显著 但治疗后血浆TNFα、IL-1β和IL-6含量 无明显下降。
肝衰竭后发生了什么？
多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功 能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为 主要表现的一组临床症候群。
蛋白质合 成功能障
赵攀等，实用肝脏病杂志，2014：17，63-64 郭永红等，检验医学，2014：29，274-278
罗光成等，ＨＢＶ 相关慢加急性肝衰竭患者血清细胞因子水平与疾病预后的关系研究，检验医 学，2014：29，26-30
肝性脑病 与炎性介质
Mechanisms of neuroinflammation in hepatic encephalopathy.
Jayakumar AR, Neuroinflammation in hepatic encephalopathy: mechanistic aspects. J Clin Exp Hepatol 2015
我们可以清除内毒素/细胞因子吗？
• 内毒素来源：在严重创伤、感染等应激状态下，全身网状内皮系统 功能障碍，免疫机能下降，肠道来源的内毒素过多而超过机体清除 能力；胃肠道粘膜缺血、坏死、屏障破坏，大量内毒素释放入血； 肠道吸收的内毒素因肝功能障碍由侧枝循环直接入体循环；某些组 织、器官的感染引起外源性内毒素入血。
直接改善患者的体液免疫功能
血浆置换缺陷
➢潜在感染 ➢丢弃综合征 ➢过敏反应：大都出现但严重程度不等 ➢枸橼酸盐中毒（代谢性碱中毒） ➢治疗后水钠潴留可能导致脑水肿的发生
新鲜冰冻血浆的胶体渗透压20mmHg﹤体内血浆胶 体渗透压25-30mmHg ➢置换血浆量与实际置换血浆量有差异 ➢资源紧缺！
血浆置换量效时间函数
• 内毒素作用于肝窦内皮细胞及微血管，激活内凝系统，引起肝微循环障碍，导致 缺血、缺氧性肝损伤，并可致大量自由基形成，造成肝损伤进一步加重。
内毒素(LPS)诱导的促炎介质的级联反应(Cascade)
内毒素作用于巨噬细胞释放TNF, TNF 诱导巨噬细胞释放IL-1, 后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞 释放 IL-6 和 IL-8, 促炎介质少时只产生局部作用,量大时足以产生败血症休克
目录 • 理论基础： • 1.肝衰竭是如何发生的？ • 2.血液净化技术和理念的发展 • 3. 不同血液净化模式治疗肝衰竭的评价 • 临床实践： • 4. 血液净化模式的组合/序贯应用举例 • 5. 血液净化顺利实施的几个要点 • 6.如何提高救治成功率？ • 问题与展望
1.肝衰竭是如何发生的？
• 1995年，第一届国际CRRT学术会议，CRRT被正式定义 • 2000年，CRRT已大量用于治疗非肾脏疾病，南京军区肾病研究所建议将CRRT
命名为：Continuous Blood purification (CBP)
• 2002年，Ronco C等提出Multi-Organ Support Therapy (MOST)
• 大量的研究说明机体免疫反应的参与在肝衰竭的形成中起着至关 重要的作用：
• 1.内毒素与肝损伤 • 2.细胞因子与肝损伤 • 3.多器官功能衰竭与肝衰竭
内毒素与肝损伤
• 内毒素可降低肝脏腺苷酸和ATP/ADP值，使肝脏能量代谢发生障碍。
• 内毒素可下调巨噬细胞表面的清道夫受体的表达降低巨噬细胞的吞噬功能，致使 内毒素滞留于体内，导致肝脏发生微循环障碍。