氯霉素

Cl OH
HO
H
水解性
强碱性（pH 9以上） 氯水解 强酸性（pH 2以下） 酰胺水解
O O2 N O O2 N H H HN Cl OH OH H
+
H
OH
H H
HN OH OH
H
OH Cl
-
OH
O2 N
H NH2 OH H OH
鉴别反应
酸来自百度文库解后产物与过碘酸作用，氧化生成对硝基苯甲醛，与 2，4-硝基苯肼缩合，生成苯腙
6、作用
对G-及G+都有抑制作用，对G-效力强 治疗伤寒（首选）、副伤寒、斑疹伤寒等 对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有 疗效 可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血
O
H
7、结构改造
前药—成酯 琥珀氯霉素 注射液 O N 棕榈氯霉素（无味氯霉素） 合成类似物 - 甲砜霉素
2
O2N
Cl O OH
氯霉素类抗生素
Chloramphenicol Antibiotics
氯霉素
1947年由委内瑞拉链霉菌培养液中得到 次年即用化学方法合成，并应用于临床
Chloramphenicol
O O2N H HN H Cl
Cl OH
HO
H
1、结构和化学名
D-苏式-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基对硝基苯乙基]2，2-二氯乙酰胺 （D-Threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl）-β-hydroxyp-nitrophenethyl-2，2-dichloro acetamine）
O2N
交叉诱导结晶法拆分
(±)氨基醇 消旋体的饱 和水溶液中 滤液再加入(±)氨 加入D(-)-氨基醇结 晶作为晶种，适当冷 迅速过滤 基醇消旋体，使成 适当的饱和溶液， 却，结晶成长，析出 适当冷却，析出 D(-)-氨基醇结晶 L(+)-氨基醇，过滤 后得L(+)产物。 反复多次
白色或微带黄绿色的针状、长片状 4、理化性质
OH ( + ) -threo-1-p-nitrophenyl2-acetamidopropane-1,3-diol
HCl, H2 O
O2 N
HO H NH2 .HCl H OH
15%NaOH
O2 N
HO H NH2 H
Resolution
OH ( + ) -threo-1-p-nitrophenyl2-aminopropane-1,3-diol O H Cl OH H OH Cl
NO2
CH2OH 1R, 2S (+) L-(-)-Erythro
NO2
合霉素为氯霉素的外消旋体 作用为Chloramphenicol的一半
HO H
C1 C2
H NHCOCHCl2 Cl2 CHCOHN
H
C1 C2
OH H
CH2 OH
CH2 OH
乌洛托品
3、合成
O2 N Br2 , C6 H5 Cl O2 N Br O O2 N NH2 . HCl O p-Nitro--aminophenylacetone HO H N H O O O2 N N H O (CH2 )6 N4 , C6 H5 Cl O2 N Br . (CH2 )6 N4
O2 N
H NH2 OH H OH Cl2 CHCOOCH3 , CH3 OH O2 N H HN
D-(-) -threo-1-p-nitrophenyl2-aminopropane-1,3-diol
在醛酮的α位引入-CH2OH基团的反应称为~ Eg：CH2=O + CH3CH=O →HOCH2CH2CH=O 机理：羟醛缩合 这个是亲核加成，还原是催化加氢
性状 稳定性 水解性 鉴别反应
结晶或结晶性粉末，味苦； 性质稳定，能耐热 在甲醇、乙醇、丙酮中易溶 干燥状态下可保持抗菌活性5年 在无水乙醇中呈右旋性 以上 在醋酸乙酯中呈左旋性 水溶液可冷藏几个月 煮沸5小时对抗菌活性亦无影响 中性、弱酸性（pH 4.5~7.5） 稳定
O O2 N H HN
H
Cl
H2NHN
O2 N
H NH2 OH H OH HIO4
O2 N O
O2 N
NO2
O2N
NO2 N N H
NO2
p-nitrophenyl-2aminopropan-1,3-diol
p-nitrobenzaldchyde
鉴别反应
硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物 在醋酸钠存在下与苯甲酰氯进行苯甲酰化，再在弱酸性溶液中与高 铁离子生成紫红色的络合物
Cl
8、构效关系
HO
Cl OH
H
1. 苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无 效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素， 不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、 无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用 与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH2、-NH2、-NHR、-OH 等取代时，则活性消失。 2. 苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均 下降。 3. 氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体才 显示抗菌活性。 4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。
O2N H

1
2
O O2 N H HN
NHCOCHCl2 CH2OH
H
Cl
Cl OH
HO
H
HO
H
2、结构特点
二氯乙酰氨基
对硝基苯基
O2 N H HN O
H
Cl
Cl OH
HO
H
丙二醇
立体化学
2个手性碳 NO2 NO2 仅1R，2R（-）或D（-）苏阿糖 型（Threo）有抗菌活性，临床 使用
HO H C
1 2
NO2
NO2
H NHCOCHCl2
H Cl2CHCOHN
C
1 2
OH H
H H
C
1 2
OH NHCOCHCl2
HO Cl2CHCOHN
C
1 2
H H
C
C
C
C
CH2OH 1R, 2R (-) D-(-)-Threo
CH2OH 1S, 2S (+) L-(+)-Threo
CH2OH 1S, 2R (+) d-(+)-Erythro
H H
NH Cl O O
OH
琥珀氯霉素 Chloramphenicol Succinate
O H H NH
H
Cl
Cl O O
-C15H31
OH
棕榈氯霉素 Chloramphenicol Palmitate
– 抗菌活性增强
O O S H H NH Cl OH OH O H Cl
O O2N H HN
H
林可霉素类
林可霉素（洁霉素）：链霉菌变种液中提得。 克林霉素（氯林可霉素、氯洁霉素）：是林可霉素的半 合成品，抗菌强，毒性低，常用。
H3C CH3 N CH3 R C R1 NH C H HO O OH SCH3 OH 林可霉素 A R=OH R1= H 克林霉素 R=H R1=Cl
O
性质：与酸、水和肼、高碘酸钠作用时，酰胺、苷发生水解
O
Cl
Cl
Cl
Fe
5、作用机理
主要作用于细胞核糖体50S亚基， 能特异性地阻止mRNA与核糖体结 合，阻止蛋白质的合成 –因结构与5′-磷酸尿嘧啶 核苷相似，可与mRNA分子 中的5′-磷酸尿嘧啶核苷 竞争核糖体上的作用部位， 使mRNA与核糖体的结合受 到抑制 Chloramphenicol还可抑制转肽 酶使肽链不能增长 –因转肽酶可催化键合作用
磷霉素 的合成
主要学习内容
重点药物 –氯霉素 结构、 作用、立体化学 熟悉氯霉素的结构改造
谢谢！
反应历程：
HO-
+
O
H-CH2CH=O
H2O
+
-
CH2CHO
CH3C H
+H2O --OH
=
+
-
CH2CHO
-H2O
CH3CH—CH2CHO O CH3CH=CHCHO
CH3CH——CHCHO OH H
关键点
氯霉素的不对称合成
H3C O CH2OH H Al[OCH(CH3)2]3 CH3 (CH3)2CHOH O N 2 O H3C H O O Al OCH(CH3)2 O CH2 -CH3COCH 3 H CH3 O2N O H O Al OCH(CH3)2 O CH2 H CH3 O H H2O O2N OH CH2OH H CH3 O
机制和应用
作用机制： 与细菌核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基 转移酶，从而抑制蛋白质合成。（与红霉素、 氯霉素有交叉耐药） 抗菌谱： 与红霉素相似，对厌氧菌作用好。 对G-杆菌和肺炎支原体无效。
移位酶
(-)
林可霉素类
磷霉素Fosfomycin
1967年从西班牙土壤中分 O H H OH 离得到的新霉素链霉菌 H3C P OH O 国内于1972年化学合 成成功，80年代用于 临床，后中断使用
沈 家 祥 路 线
C2 H5 OH, HCl ,H2 O
Ac2 O, AcONa
O
HCHO, C2 H5 OH pH = 2-7.5
O2 N
O
Al[OCH(CH3 )2 ]3 , HOCH(CH3 )2
O2 N
HO H H N H
O
O p-Nitro--acetamido--hydroxyphenylpropanone
O O2 N H H HN Cl OH OH H H O Cl Zn, HCl HO H N H NH Cl OH OH 羟胺衍生物 Chloramphenicol Hydroxyamine O N O HO H H NH Cl OH OH FeCl3 O HO H H O Cl N H NH Cl OH OH 3 H H
3、羟醛缩合反应
在酸或碱催化下,含有α-H的醛(酮)相互作 用,生成β-羟基醛(酮)或αβ-不饱和醛（酮） 的反应就叫羟醛缩合反应. ⑴、醛的缩合
O CH3CH + CH3CHO 稀NaOH
β
5℃
CH3CH—CHCHO OH H
α
-H2O
室温
CH3CH=CHCHO
β α
β-羟基丙醛
α,β-不饱和醛