氯霉素的生产工艺

氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。

注射液为无色或微带黄色的澄明液体。

熔点149~153℃。

在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。

比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。

化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。

三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。

一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。

及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。

可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水肿（一般较轻，停药后可迅速好转）；⑦二重感染，可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、真菌等的肺、胃肠道及尿路感染；⑧胃肠道症状、口部症状：胃肠道反应主要有腹泻、恶心、呕吐、食欲不振，口部症状有舌炎、口腔粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎等；3、临床应用及注意事项：临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒。

对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。

应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。

所有应用氯霉素治疗的病人必须定时检查白细胞、网织细胞与血小板，若出现白细胞减少应立即停药。

婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，有条件时可进行血药浓度监测。

§2 氯霉素的研究进程1947年，人类发现了氯霉素——人类认识的第一个含硝基的天然药物、人类历史上被发现的第一个广谱抗生素，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas）产生，并被第一次实验性地用于玻利维亚和马来西亚的斑疹伤寒的治疗并取得成功；1948年Woodward等首次报告用氯霉素治疗肠伤寒，这个药把肠伤寒病人的发烧期从35天减少到3.5天。

当年氯霉素用于治疗斑疹伤寒及伤寒；1949年正式用于临床——第一个用于临床的广谱抗生素；50年代发生致死性再生障碍贫血和灰色综合症；80年代出现耐氯霉素菌株，加之其他广谱抗药菌的陆续出现，国内外的应用普遍减少；1999年9月13日中华人民共和国农业部发布了《动物性食品中兽药最高残留限量》的通知，规定了氯霉素在所有食品动物的可食用组织中不得检出；中国农业部将氯霉素从2000年版《中国兽药典》中删除并列为禁药；2002年1月FDA禁止在进口动物源性食品中使用氯霉素。

由于氯霉素的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。

但由于氯霉素的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。

本品有片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等剂型。

§3 合成路线及选择氯霉素的基本骨架：苯基丙烷氯霉素的功能基：苯环上的硝基，C1、C3的羟基，C2上的二氯乙酰氨基氯霉素的化学结构特点：分子中C1和C2是两个手性中心，它的光学异构体共有4种。

药典收载的本品为D-（—）-苏型，其他三种立体异构体均无疗效。

所以研究合成路线时必须同时考虑空间构型问题。

可能的合成路线：①苯甲基+引入2C+其他基团②苯乙基+一个C+其他基团可推测原料：①具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛②具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯针对手性，需注意的问题：①采用刚性结构的原料或中间体：具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。

②利用空间位阻效应③使用具有立体选择性的试剂下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。

一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的路线（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线1、对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线合成路线：路线特点：①第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C—1与C—2上所需的经基和氨基；②利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D—酒石酸拆分得到单一异构体。

优点：①合成步骤少；②所需物料品种与设备少。

缺点：①缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体；②需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。

2、对硝基苯甲醛与己醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线合成路线：路线特点：使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体，经溴水加成一次引入2个功能基(14—7)。

优点：①最终产物为符合要求的苏型；②路线的合成步骤不多，各步收率不低，是一条有发展前途的合成路线。

（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线合成路线：路线特点：最后引入硝基．这是由于缩酮化物分子中酮基空间掩蔽效应的影响使硝基利于进入对位。

优点：①起始原料廉价易得；②各步反应收率较高；③技术条件要求不高。

缺点：①合成步骤较多，产生大量的中间体和副产物；②如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对操作者和生产厂家而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废”治理的问题。

二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的路线（一）以乙苯为原料的合成路线1、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线合成路线：缺点：①工艺过程复杂，原料品种种类较多；②邻位体的综合利用仍较困难。

故与上述路线相比并没有显示多少优越性。

2、以乙苯为起始原料经过对硝基苯乙酮肟的合成路线合成路线：优点：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。

缺点：①工艺过程复杂；②原料品种种类较多；③邻位体的综合利用较困难。

故与上述路线相比没有多少优越性。

（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线1、从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线合成路线：优点：①原料苯乙烯价廉易得；②合成路线较简单且各步收率较高。

若硝化反应采用连续化工艺，则收串高、耗酸少、生产过程安全。

缺点：胺化一步收率不够理想。

2、从苯乙烯出发制成β—卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线合成路线：优点：①合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应便可得到氯霉素（14-1），与从乙苯出发的路线比较少了三步；②合成路线前四步中间体均为液体，节省大量固体中间体分离、干燥及运送设备，减轻了劳动强度，有利于实现连续化、自动化和提高劳动生产率。

缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。

§4 生产工艺原理及其过程一、对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程（一） 对硝基乙苯的制备1、工艺原理在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸做硝化剂。

混酸中硫酸的作用：①使硝酸产生硝基正离子N 2O ，，后者与乙苯发生亲电取代反应； ②使硝酸的用量减少至近于理论量；③浓硫酸与硝酸混合后，不再与铁发生作用，故硝酸反应可在铁制的反应器中进行。

注意事项：①硝酸用量不宜过多（乙苯与硝酸的分子比为1:1.05），硫酸的脱水值（DVS ）不能过高，控制在2.56；②需要良好的搅拌及冷却设备。

2、工艺过程配料比：乙苯：硝酸：硫酸：水=1:0.618:1.219:0.108混酸的配置：注意加料顺序、控制温度、酸配比先加乙苯 后加混酸 控制温度 硝化罐——旋浆式搅拌， 一小时安全问题：①浓硝酸是强氧化剂，遇有纤维、木块等立即将其氧化，氧化产生的热量使硝酸激烈分解引起爆炸。

浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性，应注意防护。

②在配制混酸以及进行硝化反应时，因有大量稀释热或反应热放出，故中途不得停止搅拌及冷却。

如发生停电事故，应立即停止加酸。

③精馏完毕，不得在高温下解除真空放人空气，以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸。

3、反应条件及影响因素①温度对反应的影响一般温度升高，反应速度加快。

但乙苯硝化反应中，若温度过高会生成大量副产物，严重时有发生爆炸的可能性。

乙苯的硝化为激烈的放热反应，温度控制不当，会产生二硝基化合物，并有利于酚类的生成。

所以在硝化过程中，要有良好的搅拌和冷却，及时把反应热除去，以控制一定的温度使反应正常进行。

②配料比对反应的影响硝酸的用量不能过多，以避免产生二硝基乙苯，。

③乙苯质量对反应的影响应严格控制乙苯质量，乙苯的含量应高于95％，其外观、水分等各项指标应符合质量标准。

乙苯中若水分过多，色泽不传，则使硝化反府速度变慢，而且产品中对位体含量降低，致使硝化收率下降。

（二）对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理副反应： 反应为游离基反应由于次甲基比甲基易被氧化，因此对硝其乙苯分子中乙基在较缓和的条件下对硝基乙苯 分层 水洗 残留碱 碱洗 酚类 水洗碱 残留 减压 蒸发 减压精馏 减压 蒸馏乙苯 水 塔底高沸物邻硝基乙苯 下一步氧化时，次甲基转变为碳基而生成对硝基苯乙酮(14—10)；但是在激烈的条件下进行氧化，则生成对硝基苯甲酸。

这两个反应并不是截然分开的，在对硝基乙苯氧化过程中，注意控制反应条件，尽力减少对硝基苯甲酸的生成。

2、工艺过程配料比：对硝基乙苯：空气：硬脂酸钠：醋酸锰=1：适量：5.33×10-5：5.33×10-53、反应条件与影响因素①催化剂的作用·硬脂酸钴催化性能好，选择性高，产物对硝基苯乙酮含量高，副产物含量低；·催化剂用量少、反应温度低、反应速度快、周期短、反应平稳易控制，产品质量好、收率高。