氯霉素的生产工艺

氯霉素的生产工艺

班级：09级药学

姓名：张晓敏

学号：180112009053

§1 概述

一、药物名称及结构式

药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）

化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）

分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2

分子量：323.13

结构式：

二、理化性质

物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。注射液为无色或微带黄色的澄明液体。熔点149~153℃。在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。比旋度25[D

]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。

化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。 三、药理性质

1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。

敏感菌：

①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；

②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；

③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；

④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；

⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。

2、不良反应：

①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；

②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。及早停药，尚可完全恢 复）；

③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以

及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向

力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；

④过敏反应较少见。可致各种皮疹、日光性皮炎、血管神经性水

肿（一般较轻，停药后可迅速好转）；

⑦二重感染，可致变形杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、

真菌等的肺、胃肠道及尿路感染；

⑧胃肠道症状、口部症状：胃肠道反应主要有腹泻、恶心、呕吐、

食欲不振，口部症状有舌炎、口腔粘膜充血、疼痛、糜烂、口角炎等；

3、临床应用及注意事项：临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人必须定时检查白细胞、网织细胞与血小板，若出现白细胞减少应立即停药。婴幼儿应用氯霉素应十分谨慎，有条件时可进行血药浓度监测。

§2 氯霉素的研究进程

1947年，人类发现了氯霉素——人类认识的第一个含硝基的天然药物、人类历史上被发现的第一个广谱抗生素，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas）产生，并被第一次实验性地用于玻利维亚和马来西亚的斑疹伤寒的治疗并取得成功；

1948年Woodward等首次报告用氯霉素治疗肠伤寒，这个药把肠伤寒病人的发烧期从35天减少到3.5天。当年氯霉素用于治疗斑疹伤寒及伤寒；

1949年正式用于临床——第一个用于临床的广谱抗生素；

50年代发生致死性再生障碍贫血和灰色综合症；

80年代出现耐氯霉素菌株，加之其他广谱抗药菌的陆续出现，国内外的应用普遍减少；

1999年9月13日中华人民共和国农业部发布了《动物性食品中兽药最高残留限量》的通知，规定了氯霉素在所有食品动物的可食用组织中不得检出；

中国农业部将氯霉素从2000年版《中国兽药典》中删除并列为禁药；

2002年1月FDA禁止在进口动物源性食品中使用氯霉素。

由于氯霉素的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定的限制。但由于氯霉素的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品有片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等剂型。

§3 合成路线及选择

氯霉素的基本骨架：苯基丙烷

氯霉素的功能基：苯环上的硝基，C1、C3的羟基，C2上的二氯乙酰氨基

氯霉素的化学结构特点：分子中C1和C2是两个手性中心，它的光学异构体共有4种。药典收载的本品为D-（—）-苏型，其他三种立体异构体均无疗效。所以研究合成路线时必须同时考虑空间构型问题。

可能的合成路线：

①苯甲基+引入2C+其他基团

②苯乙基+一个C+其他基团

可推测原料：

①具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛

②具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯针对手性，需注意的问题：

①采用刚性结构的原料或中间体：具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体。

②利用空间位阻效应

③使用具有立体选择性的试剂

下面分别按照上述2种基本骨架的组合方式，讨论氯霉素的合成路线。一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的路线

（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的台成路线

1、对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线

合成路线：

路线特点：

①第一步两个分子的对硝基苯甲醛与甘氨酸缩合时，不仅形成了基本骨架，同时引入了C—1与C—2上所需的经基和氨基；

②利用一分子对硝基苯甲醛与氨基生成Schiff碱的空间位阻效应，使另一分子对硝基苯甲醛的碳基与缩合物的次甲基进行加成时形成的2个手性中心几乎全是苏型结构，经D—酒石酸拆分得到单一异构体。

优点：

①合成步骤少；

②所需物料品种与设备少。

缺点：

①缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体；