氯霉素生产工艺流程

文件编号：SOP-MF-301-01 XXXX药业有限公司现行文件

氯霉素生产工艺流程

起草人：起草日期：年月日

审阅人：审阅日期：年月日

审核人：审核日期：年月日

批准人：批准日期：年月日

执行日期：年月日

分发部门：生产技术部: 2 份

设备部: 2 份

质量保证: 2 份

目录

1.产品概述 (4)

1.1. 产品名称 (4)

1.2产品化学结构 (4)

1.3执行标准 (4)

1.4理化性质 (4)

1.5药理作用 (4)

1.6包装规格 (4)

2.物料的规格和质量标准 (5)

3.化学反应和工艺流程图 (8)

3.1化学反应式 (8)

3.2工艺流程简图 (9)

4.工艺过程 (12)

4.1配料比 (12)

4.2 工艺操作过程 (12)

4.3重点工艺控制点 (13)

4.4异常现象的处理和有关注意事项 (13)

5.中间体和半成品质量标准和检验方法 (13)

6.技术安全说明书 (14)

6.1安全防护制度 (14)

6.2危险品防护救治 (16)

7.综合利用与“三废”治理 (20)

8.操作工时与生产周期 (20)

9.劳动组织与岗位定员 (20)

10.设备一览表及设备生产能力 (20)

11.原辅料、动力消耗定额和技术经济指标 (21)

12.物料平衡 (21)

生产工艺规程

1.产品概述

1.1产品名称

中文名称：氯霉素拼音名：Lümeisu

英文名称1：chloroamphenicol 化学名称2：chloromycetin

1.2产品化学结构：

结构式：分子式：C11H12Cl2N2O5

分子量：323.13

1.3执行标准

中国药典2005年版二部第776页

1.4理化性质

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。

本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

熔点本品的熔点（附录ⅥC）为149 ～153 ℃。

比旋度取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并稀释成每1ml中含50mg的溶液，依法测定（附录ⅥE），比旋度为＋18.5°至＋21.5°。

1.5药理作用

主要抗菌谱包括肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、布氏杆菌、败血出血巴斯德杆菌、白喉杆菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和些厌氧菌。其中肺炎链球菌、脑膜炎球菌、流感嗜血杆菌、较易发生耐药。金黄色葡萄球菌部分敏感。肠杆菌科的一些菌，如沙门菌、肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等大部分菌株对本品敏感。但耐药菌日见增。沙雷杆菌、普鲁威登菌、吲哚阳性变形杆菌、绿脓杆菌的多菌株对本品耐药

1.6包装规格

包装规格：20㎏/桶

包装材料：纸板桶

储藏：遮光，密闭，在阴凉（不超过20度）干燥处。

2.物料的规格和质量标准

3.化学反应式和工艺流程图

3.1主反应:

辅助反应:

副反应:

3.2工艺流程简图

4.工艺过程

4.1配料比

（1）乙苯：硝酸：硫酸：水=1 ：0.618：1.219：0.108（质量比）

（2）对硝酸乙苯：空气：硬脂酸钴：醋酸锰=1:适量:0.000533：0.000533 （质量比）

（3）对硝酸乙苯酮：溴：氯苯=1:0.96：9.53 （质量比）

（4）溴化物：六亚甲基四胺= 1 ：0.86(质量比）

（5）成盐物：盐酸：乙醇=1：2.44：3.12（质量比）

（6）水解物：乙酸酐：乙酸钠=1：1.08：3.8（质量比）

（7）乙酰化物：甲醛：甲醇=1：0.51：1.25（质量比）

（8）缩合物：铝片：异丙醇：三氯化铝：盐酸：水：10%NaHo=1：0.23：3.62：0.19： 4.76：1.25：适量（质量比）

（9）精制D-氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇=1：0.75：1.61（质量比）

4.2 工艺操作过程

（1）.对硝基乙苯制备

先加入92％以上的硫酸，在搅拌及冷却下，以细流加入水，控制温度在40℃～45℃之间。加毕，降温至35℃，继续加入96％的硝酸，温度不超过40℃。加毕，冷至20℃。

对硝基乙苯

先加入乙苯，在28℃滴加混酸，加毕，升温40℃~45℃，继续保温1h ，使反应完全。

然后冷却至20℃，静置分层。用水洗去残留酸，用碱洗去酚类，最后用水洗去残留碱液。

连续减压分馏压力为5.3×103Pa以下，在塔顶馏出邻硝基乙苯。从塔底馏出的高沸物再经一次减压蒸馏得到精制对硝基乙苯，由于间硝基乙苯的沸点与对位体相近故精馏得到的对硝基乙苯尚含有6％左右的间位体

（2）对硝基苯乙酮的制备

将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定程度时停止反应，稍冷，将物料放出。

根据反应物的含酸量加入碳酸钠溶液，使对硝基苯甲酸转变为钠盐。冷却、过滤，干燥，便得对硝基苯乙酮。

（3）成盐制备

将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴代罐中，加入少量的溴（约占全量的2%~3%）。保持反应温度在26℃~28℃，逐渐将其余的溴加入。溴滴加完毕后，继续反应1h，然后升温至35℃~37℃，静置0.5h后，将澄清的反应液送至下一步成盐反应。（4）.对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐制备

将经脱水的氯苯加入干燥的反应罐内，加入干燥的六次甲基四胺，加入上一步的反应液，33℃~38℃反应1h，然后测定反应终点。(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。

2）盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃加入对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐。当转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。

3）加入乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。再加入适量水搅拌冷至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐。

（5）1 DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的制备

将1.21g化合物5溶解于10ml乙醇中,加入5mol/L盐酸溶液4ml ,回流6至8 h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8-9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g。

4.3重点工艺控制点