氯霉素生产工艺

化学制药工艺学
简介
氯霉素的结构\名称
氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。 OH NHCOCHCl2 H NHCOCHCl2 C C CH2OH C C CH2OH O2 N O N
2
OH H
1R，2R（-）
H
1S，2R（+）
H
√
OH H C C CH2OH H NHCOHCCl2 O2 N
对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮 (E) 缩合物 柱状结晶
2.5.2
工艺过程
将乙酰化物加水调成糊状, pH=7,甲醇加入反应罐中, 升温至2833℃, 加入甲醛溶液, 随后加入乙酰化物及碳酸氢钠, pH=7.5.显 微镜观察结晶的形状, 确认反应终点. 反应结束后, 降温至0-5℃, 离心过滤, 得到对硝基-α -乙酰胺基 -β -羟基苯丙酮.
2.1
对硝基-α-溴代苯乙酮(A)的制备
2.1.1 工艺原理
O NO2 C CH3 + Br2
H+
O NO2 C CH2Br + HBr
对硝基-α-溴代苯乙酮
(A)
2.1.2 工艺过程
溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少 量溴素(全量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温27±1℃, 逐渐 加入其余的溴素. 加溴素时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制成氢溴酸. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37℃, 通压缩空气排除反应 液中的溴化氢. 静置半小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用.
小结：
氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。
将以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工
艺原理进行叙述。
三、 氯霉素生产工艺
生产工艺简介
C2H5 HNO3, H2SO4 [O] O NO2 C CH3 Br2 C6H5Cl O NO2 C CH2Br
α
对硝基-α-溴代苯乙酮 A
(CH2)6N4 O NO2 C CH2Br· C6H12N4 HCl, C2H5OH O NO2 C CH2NH2· HCl
OH H NO2 C H C CH2OH NHCOCHCl2
拆分
Cl2CHCOOCH3
1、对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
工艺原理
C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 O NO2 C CH3 C2H5
[O]
1.1 对硝基乙苯的制备
NO2 C2H5 b.p. 136℃ HNO3, H2SO4 NO2 242℃ C2H5 + 232℃ C2H5
化学制药工艺学
氯霉素
氯霉素的生产工艺
化学制药工艺学
氯霉素
氯霉素的生产工艺
一、氯霉素简介 二、合成路线及其选择
三、氯霉素生产工艺
四、废水处理
化学制药工艺学
简介
一、氯霉素简介
结构 名称 药理性质 理化性质 临床应用
化学制药工艺学
简介
氯霉素的结构\名称
H O2 N OH 2 NHCOCHCl2 C C 1 CH2OH H
Delepine反应
水 水洗 结晶
脱水氯苯
成盐反应 氯苯
二乙醇缩甲醛 母液 固液分离
对硝基--氨基苯乙酮盐酸盐
2.5
对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮（E)的制备
工艺原理
O C CH2NHCOCH3 HCHO, OHO NO2 C CHCH2OH NHCOCH3
2.5.1
NO2
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮 (D) 乙酰化物 针状结晶
2.1.3 生产工艺流程框图
溴素 溴化氢 对硝基苯乙酮 氯苯 溴化 脱溴 产品
水
吸收
2.2
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐（B)的制备
工艺原理
O O NO2 C CH2Br· C6H12N4 C CH2Br + C6H12N4
2.2.1
NO2
(A)
(B)
2.2.2
工艺过程
将对硝基-α -溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六
霉素的化学结构含有对硝 基苯基、丙二醇与二氯乙 酰胺三个部分，分子中还 含有氯。其抗菌活性主要 与丙二醇有关。
D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2， 2-二氯乙酰胺，D-threo-(-)-N-[a-(hydroxymethyl)-βhydroxy-p-nitrophenethyl]-2，2-dichloroacetamide
(CH3CO)2O
O NO2 C CH2NHCOCH3
主反应
O NO2 C CH2NH2
N NO2 N NO2
副反应
先加乙酸钠，再逐渐加入乙酸酐? 先加乙酸酐，再逐渐加入乙酸钠?
√
2.4.1 理
NO2
工艺原
O C CH2NH2· HCl (CH3CO)2O CH3COONa O NO2 C CH2NHCOCH3
化学制药工艺学
二、合成路线及其选择
H O2 N OH 2 NHCOCHCl2 C C 1 CH2OH H
化学制药工艺学
具有苯甲基结构的起始原料，可以是苯甲醛；而具 有苯乙基结构的，则可以是苯乙酮，对硝基苯乙酮， 苯乙烯，对硝基苯乙烯等化合物。
1、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 2、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 B
(CH3CO)2O, CH3COONa O NO2 C CH2NHCOCH3
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 C
HCHO, OHO NO2
α β
NHCOCH3
C CHCH2OH
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮 D
[(CH3)2CHO]3Al H2O, H+
对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮E
2.4.2
工艺过程
反应釜中加水, 冷至0-3℃, 加入“水解物”, 将结晶块打碎成浆 状, 加入乙酸酐, 搅拌均匀后, 再先慢后快加入38-40%的乙酸钠 溶液. 在18-22℃反应1h, 反应液冷至10-13℃, 析出乙酰化物的 结晶.
2.4.3 生产工艺流程框图
六次甲基四胺 中间体
盐酸 盐析
乙醇
不良反应
1）引起粒细胞缺乏症 及再生障碍性贫血的 可能， 2）长期应用可引起二 重感染。 3）新生儿、早产儿用 量过大可发生灰色综 合症。
化学制药工艺学
简介
理化性质
白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性 粉末， 味苦。 熔点149-153℃。 本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中 微溶。 比旋度[α]25D+18.5-21.5°(无水乙醇)。
乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮
路线评价
优点源自文库起始原料价廉 易得，各步反应收率 较高，技术条件要求 不高。
缺点：合成步骤较多 ，产生大量的中间体 及副产物。
乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟
路线评价 优点：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出， 而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。
缺点：是工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的 综合利用仍较困难。故与上述路线相比并没有显示多少优越 性。
化学制药工艺学
简介
临床应用
临床仅用于敏感伤寒菌株引起的伤寒感染、流感杆 菌感染、重症脆弱拟杆菌感染、脑脓肿、肺炎链球 菌或脑膜炎球菌性脑膜炎同时对青霉素过敏的患者。 应用时疗程避免过长，既往有药物引起血液学异常 病史的病人应禁用。所有应用氯霉素治疗的病人在 开始治疗时必须检查白细胞、网织细胞与血小板， 并每3～4天复查一次，若出现白细胞减少应立即停 药。
(3). 产品分离
硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废酸, 用水
洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱 , 送往蒸馏岗位.将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往
高效分馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的
高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.
化学制药工艺学 1、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 • 对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料
路线评价 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量， 则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要 解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2、 以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
H C
H C CH2OH
O2N
OH NHCOHCCl2
1R，2S（+）
1S，2S（+）
四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床 使用的氯霉素
化学制药工艺学
简介
药理性质
抗菌谱
1）伤寒杆菌、 痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染； 2）对多种厌氧菌感染 有效； 3）亦可用于立克次体 感染。
2.4
对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮（D)的制备
O
NO2
C CH2NH2· HCl + CH3COONa + (CH3CO)2O
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 (C) 水解物
NO2
O C CH2NHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl
对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮 (D) 乙酰化物
加料顺序
O NO2 C CH2NH2· HCl CH3COONa NO2 O C CH2NH2
1.1.3
水 硫酸
生产工艺流程框图
乙基苯 硝化反应 水洗 脱轻馏分 精馏1 对硝基苯 精馏2
配酸
洗涤除去 酚类副产物
水 乙基苯
邻\间硝基苯
高沸物
1.2
对硝基苯乙酮的制备
1.2.1
NO2
工艺原理
C2H5 + O2
硬脂酸钴, 醋酸锰
O NO2 C CH3 + H2O
1.2.2
工艺过程
醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附 , 过滤, 干燥得到. 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴的沉淀, 洗去NO3-,干燥得到. 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分 之五. 反应温度: 升温到150℃激发反应, 反应开始后, 维持 135℃反应. 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗.
NO2
C CH2NH2· HCl + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 (C)
2.3.2
工艺过程
水解物
将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7-9℃, 搅拌下加入“成盐物”, 成盐物转化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干燥, 循环使 用. 加入乙醇, 32-34℃反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右. 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3℃, 离心分离, 得水解物.
从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺
路线评价 优点：原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。 若硝化反应采用连续化工艺，则收率高、耗酸少、生产过程安 全。 缺点：胺化一步收率不够理想。
从苯乙烯出发制成β -卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线
CH=CH2 Br2, H2O CHCH2Br OH Br NH3, 100atm O O O NH2 cat CH=CHBr HCHO, cat
H+
NH2
拆分
O
OH
OH
OH H C H C CH2OH NH2
HNO3, H2SO4
OH H NO2 C H OH H C CH2OH NH2
Cl2CHCOOCH3
NO2
C H
C CH2OH NHCOCHCl2
路线评价 优点：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少 了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
1.1.1 反应条件及影响因素
(1).温度对反应的影响
温度控制在40-45℃, 要有良好的搅拌和冷却措施. (2).配料比
乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）
1.1.2 工艺过程 (1).混酸的配制 将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35℃以下, 继 续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度. (2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28℃, 滴加混酸, 控 温30-35℃, 之后升温至40-45℃, 搅拌保温1h, 冷却至 20℃, 静置分层.
2.5.3 生产工艺流程框图
甲醇 甲醛 碳酸钠 中间体 羟醛缩合 水洗 固液分离 母液
次甲基四胺, 33~38℃反应1h.
成盐的产物无需过滤, 冷至18~29℃, 直接应用于下步反应.
2.3
2.3.1
NO2
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐（C)的制备
工艺原理
O C CH2Br· C6H12N4 + 3HCl + 12C2H5OH Delepine Reaction
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 (B) 成盐物 O