氯霉素合成工艺(1)
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
氯霉素的合成路线
2. 不对称分子与非对称分子
（1）不对称分子 不具有任何一种对称元素的分子（对称 轴、对称面、对称中心及交错对称轴）成为不对称分子。
CH3 HO
C6H5 H
D
Br
H
H
Cl
F
F
D
CCC
e.e.=[(E1-E2)/(E1+E2)]×100%
e.e.代表对映体过量百分率；E1和E2代表两个对映体，假定E1
的量大于E2，则对映体E1过量的百分数称为E1的对映体过量，以e.e. 来表示。
5. 比旋光度
α代表测定的旋光度数值；λ代表测定时单色光的波长；t代表测定时 的温度；L代表样品管的长度（dm）；ρ代表测定时的样品浓度 （g.mL-1）。
6. 立体专一性和立体选择性
（1）立体专一性 不同立体异构体的底物，在相同条件下与同一种 试剂反应，分别得到不同立体异构体的产物，即每一种立体异构体只 给出相应的立体产物，成为立体专一性，该反应称为立体专一性反应。
（2）立体选择性 同一反应物在特定反应中能生成两种或两种以上 立体异构的产物，其中某一种异构体较多的生成称立体选择性，这一 反应称为立体选择性反应。
化工厂的管路为了便于安装、检修和操作管理 ，多数是明线敷设的。管路布置应考虑到减少 基建投资、保证生产操作安全，便于安装和检 修、节约动力消耗，美观整齐等。
二、必备知识
（一）基本概念
1.外消旋化 旋光物质转化成无旋光性的物质的过程称为外消旋化。 外消旋化途径： （1）长期放置，如（+）-α-溴代苯乙酸室温放置3年后，其
2．螺纹连接
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线哎呀，今天咱们聊聊一个挺有意思的话题：以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线。
听起来好像很高大上的样子，其实呢，这个过程就像是做一道家常菜一样简单易懂。
咱们一步一步来吧！咱们要了解一下乙苯是什么。
乙苯是一种有机化合物，它的结构有点像一个长长的葫芦，里面有很多小分子。
这个葫芦里装的是什么呢？其实就是氯霉素的前体物质。
氯霉素是一种抗生素，可以用来治疗各种细菌感染。
那么，我们怎么把这个前体物质变成氯霉素呢？这就需要用到化学反应了。
接下来，咱们要说说合成氯霉素的过程。
这个过程可以分成两个步骤：第一步是把乙苯氧化成苯酚；第二步是把苯酚和一种叫做“邻氨基苯甲酸”的物质反应，生成氯霉素。
这两个步骤看起来好像很复杂，其实呢，就像是做家常菜一样简单。
第一步，咱们要把乙苯氧化成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加点调料一样。
具体怎么做呢？咱们要把乙苯和一种叫做“过氧化氢”的物质混合在一起。
过氧化氢就像是一把锋利的小刀，可以把乙苯切割成很多小分子。
然后，这些小分子会被一种叫做“羟基化剂”的物质带到另一个反应器里。
在那里，它们会和氧气发生反应，生成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加了点香料一样，让它变得更加美味可口。
第二步，咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸反应生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上最后一道调味品一样。
具体怎么做呢？咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸混合在一起。
然后，它们会发生一个叫做“缩合”的反应，生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上了最后一道美味的调味品，让它变得更加完美无缺。
好了，经过这么一番折腾，咱们终于把乙苯变成了氯霉素。
这个过程就像是做家常菜一样简单易懂。
当然啦，实际操作过程中可能会遇到一些困难和挑战，但是只要我们勇敢面对，努力学习，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线虽然看起来很高大上，但是实际上呢，就像是做一道家常菜一样简单易懂。
只要我们用心去学，用心去做，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线1. 引言嘿，大家好！今天咱们来聊聊一个听起来有点“高大上”的话题——用乙苯合成氯霉素。
别担心，我不会让你觉得这像是在看一部枯燥的化学教材，而是想让你轻松了解这门“化学魔法”。
大家都知道，氯霉素是一种重要的抗生素，而乙苯就像是它的“好朋友”，在合成过程中扮演了重要的角色。
走吧，跟着我一起探索这条神奇的工艺路线吧！2. 乙苯的基本信息2.1 乙苯的特点首先，咱们得了解一下乙苯。
它是一种无色液体，闻起来有点像汽油的味道，别小看了它，这玩意儿可是很多化学反应的“明星”。
它的分子式是C8H10，听起来是不是很酷？而且，它还在工业上被广泛用作溶剂和原料，真是个多才多艺的小家伙。
2.2 乙苯的来源说到乙苯的来源，大家可能会问：“它是从哪里来的呢？”其实，乙苯主要是通过苯和乙烯的反应合成的。
这就像你跟朋友一起做饭，得先准备好材料，才能做出美味的菜肴。
没有乙苯，就没法进行下一步的合成反应哦！3. 合成氯霉素的步骤3.1 步骤一：氯化反应好啦，接下来我们进入正题！首先，乙苯要经过氯化反应，这个过程就像给它穿上了一件“新衣服”。
在适当的温度和氯气的参与下，乙苯会转变成氯乙苯。
这个步骤是至关重要的，因为后面的反应都离不开这个“新朋友”。
3.2 步骤二：氨化反应紧接着，我们要进行氨化反应。
这个反应有点像“调味”——我们加入氨气，让氯乙苯转化为氨基苯乙醇。
这一步就像是给菜肴加盐，不然就少了点味道。
别小看氨基苯乙醇，它可是合成氯霉素的关键中间体，起到至关重要的作用。
3.3 步骤三：环化反应最后一步，咱们进入了环化反应。
这一步就像是把所有的材料都拌在一起，做成一个完整的“菜品”。
在适当的条件下，氨基苯乙醇会和其他的化合物发生反应，最终生成氯霉素。
啊！这就像是看着一道美味的佳肴从锅里冒出来，心里那个激动呀！4. 工艺路线的小贴士4.1 注意反应条件在整个合成过程中，反应条件非常重要。
温度、压力、催化剂的选择，都是不能忽视的细节。
第七章 氯霉素的合成
Delepinė反应
2. 工艺过程 将经脱水的氯苯或成盐反应的母液加入干燥的反应罐内，在搅拌下 加入干燥的六次甲基四胺（比理论量稍过量），用冰盐水冷至 5℃~15℃，将除净残渣的溴化液抽入，33℃~38℃反应1h，然后测定 反应终点。（14-27）无须过滤，冷却后即可直接用于下一步水解反应。 将盐酸加入搪玻璃罐内，降温至7℃~9℃搅拌下加入（14-27）。继 续搅拌至（14-27）转变为颗粒状后，停止搅拌，静置，分出氯苯。然 后加入甲醇和乙醇，搅拌升温，在32℃~34℃反应4h。3h后开始测酸 含量，并使其保持在2.5%左右（确保反应在强酸性下进行）。反应完 毕，降温，分去酸水，加入常水洗去酸后，加入温水分出二乙醇缩甲 醛。再加入适量水搅拌冷，至-3℃，离心分离，得到对硝基-α-氨基苯 乙酮盐酸盐（14-12）。 分出的氯苯用水洗去酸，经干燥后，循环用于溴化及成盐反应。
第二节合成路线及其选择
第三节对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
一、对硝基乙苯的制备
1. 工艺原理 在生产上，乙苯的硝化采用浓硫酸与硝酸配成的混酸作硝化剂。 混酸中硫酸的作用为：① 使硝酸产生硝基正离子NO2+，后者与 乙苯发生亲电取代反应；② 使硝酸的用量减少至近于理论量；③ 浓硫酸与硝酸混合后，对铁的腐蚀性很小，故硝化反应可以在铁 制反应器中进行。故反应产物以邻位和对位的硝基乙苯为主，同
局部溴素过多，则能产生二溴化物（14-26），它不能与六次甲基四 胺成盐。故在下一步成盐反应后二溴化物仍留于溶剂氯苯中。经研究 发现二溴化物（14-26）在溴化氢的催化下能与（14-10）进行反应， 生成2mol的对硝基-α-溴代苯乙酮（14-11）。
在生产上可反 复套用溶剂氯 苯。
当有大量溴化氢 产生且红棕色的 溴素消失时，表 示反应开始。
氯霉素生产工艺
D-苏型-N-[α-(羟基甲 基)-β-羟基-对硝基苯乙
基]-2,2-二氯乙酰胺
NO2
D-苏型(1R,2R)
2
5.1 概 述
3
5.1 概 述
• 第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒 杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用 于立克次体感染。
• 长期使用可损害造血功能，引起再生障碍 性贫血。临床应用受到一定的限制。
应的路线
18
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线
19
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 ➢ 原料廉价易得，各步收率较高。 ➢ 技术条件要求不高，在化学合成上巧妙地利
用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性 合成。 ➢ 步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有 “三废”治理的问题。
第五章 氯霉素生产工艺
5.1 概述 5.2 合成路线及选择 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其
过程 5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙
酮的生产工艺原理及其过程 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程
1
5.1 概 述
O2N
OH H 2N
1
Cl Cl
3
O
OH
CH2OH Cl2HCOCHN 1 H
20
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
21
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线 ➢ 对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后
经Neber转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代 替了之前路线中的氧化、溴化、Delépine(德 尔宾)三步反应。 ➢ 优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对 位体沉淀析出。 ➢ 缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。
氯霉素合成工艺的工艺流程
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在进行氯霉素的合成之前，需要进行一系列的准备工作。
第九章-氯霉素生产工艺第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
第一节 概述 第二节 氯霉素的工艺路线的设计与 评价 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其 过程
1
第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
问题1：如何方便 构建三个碳原子的 链状烷烃结构？
问题2：如何构建 手性中心以得到D苏型产物？
2
★苯基丙烷骨架的构建方式
✓优点：第一步缩合时所得产物几乎均为苏型，可拆分得到单 一异构体。 ✓缺点：需使用过量对硝基苯甲醛。
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（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式二：以对硝基苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：合成步骤不多，各步收率不低。
7
（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式三：以苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：最后引入硝基，硝化 反应收率高。 ✓缺点：硝化反应需低温进行。
✓优点：原料苯乙烯便宜易得，合成路线简单。 ✓缺点：胺化反应收率不理想。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
✓优点：前四步的中间体均为液体，反应操作方便，效率高。 ✓缺点：氨解反应需要使用高压和高真空蒸馏设的化合物为起始原料 方式一：以乙苯为原料
9
（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
方式一：以乙苯为原料 ✓优点：原料廉价易得，各步反应收率高，技 术条件要求不高。本方法是氯霉素合成的经典 工艺路线。 ✓缺点：合成步骤较多，有大量的中间体、副 产物和“三废”的产生。
10
（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
3
★手性中心的构建方式
1. 使产物为所需的一对苏型异构体，然后对 消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究；
2. 采用不对称合成的方法立体定向合成所需 的单一光学异构体。
氯霉素的对硝基苯乙酮的合成
氯霉素的对硝基苯乙酮的合成氯霉素作为一种广泛应用的抗生素药物，在医学上具有极其重要的作用。
但是，很多人可能并不知道，氯霉素的合成过程是怎样的。
本文将会就氯霉素合成中的一个关键步骤——对硝基苯乙酮的合成进行详细讲解。
一、对硝基苯乙酮基本信息对硝基苯乙酮是一种有机化合物，化学式为C8H7NO2，分子量为149.15g/mol，是有机合成中常用的重要原料。
二、对硝基苯乙酮的合成方法对硝基苯乙酮的合成方法有多种，下面介绍其中比较常见的一种。
1、材料准备在制备对硝基苯乙酮前，我们需要购买相应的原料。
常用的原料有苯甲酸、稳定态过氧化丙酮、乙酸、硝酸等。
这些材料应该经过严格的质量检测和筛选，确保质量和纯度达到要求。
2、制备步骤（1）合成苯乙酸乙酯首先，我们需要合成苯乙酸乙酯。
为此，我们将苯乙酸与乙酸在一定温度下反应，生成苯乙酸乙酯。
反应方程式如下：C6H5COOH + CH3COOH --酸催化--> C6H5COOCH2CH3 + H2O（2）氧化苯乙酸乙酯将制得的苯乙酸乙酯与稳定态过氧化丙酮在反应器中进行氧化反应，生成苯乙酮。
反应过程需要在高温环境下进行，并加入催化剂阳离子交换树脂。
反应方程式如下：C6H5COOCH2CH3 + CH3C(O)CH2C(O)CH3 + H+ →C6H5C(O)CH2C(O)CH3 + CH3C(O)CH2C(O)OCH2CH3（3）硝化苯乙酮将制得的苯乙酮通过硝化反应，得到对硝基苯乙酮。
硝化反应需要使用浓硝酸，在双氧水的催化下进行。
反应方程式如下：C6H5C(O)CH2C(O)C2H5 + HNO3 --双氧水催化-->C6H4(NO2)COCH2C(O)C2H5 + H2O三、对硝基苯乙酮在氯霉素合成中的作用氯霉素是一种大环内酯类抗生素。
其中，氯霉素分子结构中的三氯代苯酰氯（TCC）起着非常重要的作用，是氯霉素的合成关键原料之一。
对硝基苯乙酮在氯霉素合成中的作用就是在TCC的制备中扮演着重要的中间体角色。
药化实验氯霉素合成
药化实验 氯霉素（Chloramphenicol ）的合成一、目的要求1.熟悉溴化、Delepine 反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley 羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。
2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。
3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。
4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。
5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。
二、实验原理氯霉素的化学名为1R ，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R ，2R ）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol 。
氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。
化学结构式为：NO 2C HOH CCH 2OH HCl 2CHCOHNNO 2C HO H CCH 2OH HNHCOCHCl2NO 2C H OH CCH 2OH Cl 2CHCOHNHNO 2C OHH CCH 2OH NHCOCHCl2H上面四个异构体中仅1R ，2R （-）〔或D （-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
mp.149~153℃。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。
比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D 25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
合成路线如下：O2N COCH265O2N COCH2Br(CH)N , C H ClO2N COCH2Br(CH2)6N4C H OH2O2N COCH2NH2. HCl(CH CO)O3O2N COCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2N COCH CH2OHNHCOCH3Al[OCH(CH)]33O2N CHOHC CH2OHHNHCOCH3O2N CHOHC CH2OHHNH2.HClHCl , H OO2N CHOHC CH2OHNH2O2N CHC CH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3, CH3OHO2N CHOHC CH2OHHNHCOCHCl2三、实验方法（一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10 g，氯苯75 mL，于25~28℃搅拌使溶解。
制药工艺氯霉素合成简述
氯霉素一苯甲基结构（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1 与甘氨酸优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。
缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2 与乙醛缩合经对硝基肉桂醇本路线使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低是一条有发展前途的合成路线。
（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线1 与乙醛反应后还原为肉桂醇由于缩酮化物空间掩蔽效应影响，硝基利于进入对位，硝化反应收率高达98%，最后引入硝基，需要在低温下进行，需要制冷设备，这是其缺点。
二苯乙基结构（一）以乙苯为原料的合成路线1 经对硝基苯乙酮起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。
缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产物。
2 经对硝基苯乙酮肟对硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。
缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。
（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线1 经a-羟基苯乙胺该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。
若硝化反应采连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。
缺点：胺化一步收率不够理想。
2 制成β-卤代苯乙烯经Prins反应合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了3步反应。
缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程副产物：二硝基乙苯酚亚硝酸酯酚类邻间位硝基乙苯对硝基苯甲酸硫酸和水加入先后顺序催化剂选择：硬脂酸钴和乙酸锰对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程副产物：二溴化物甲醛溴化胺双羟甲基化合物先加乙酸酐后加乙酸钠氯霉素的生产工艺原理及其过程副产物：红油L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
氯霉素的合成
氯霉素（Chloramphenicol ）的合成O 2C HOH CCH 2OHHCl 2CHCOHNNO 2C HH CCH 2OHHNHCOCHCl 21S,2S (+) C 11H 12C l2N 2O 5 323.13本品化学名为D －苏式－（－）－N －[α-(羟基甲基)－β－羟基－对硝基苯乙基]－2，2－二氯乙酰胺];[D –threo-(-)-N[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenthyl]-2,2-dichloro acetamine] 本品为白色或微带黄绿色针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇，在水中微溶。
mp.149~153℃；〔α〕D25 18.5°~21.5°（无水乙醇，50mg/mL ）。
本品性质稳定，能耐热。
但在强酸性和强碱性溶液中，都可引起水解。
本品对革兰氏阴性菌及阳性菌都有作用，但对前者效力强于后者，也用于支原体，衣原体、立克次体，螺旋体和一些厌氧菌感染。
临床主要用于伤寒、副伤寒和其他沙门菌、脆弱拟杆菌感染。
但长期和多次应用可损害骨髓造血功能引起再生障碍性贫血等。
一、实验目的1.掌握氯霉素的制备和光学异构体的拆分方法（诱导结晶法）2. 熟悉氯霉素的性质和鉴别反应。
二、实验原理氯霉素含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅1R ，2R （-）或D （-）苏阿糖型（threoo ）有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
含等量右旋体（1R ，2R （-））和无效左旋体（1S ，2S （＋））的混旋体为合霉素，已经淘汰不用。
光学异构体的结构为：NO 2C HOH CCH 2OH HCl 2NO 2C O HCCH 2OH 2D-（－）-threp(苏阿糖型) L-（＋）-threp(苏阿糖型)NO 2C H CCH 2OH Cl 2HNO 2C OHCCH 2OH2HD-（＋）-erythro(赤藓糖型) L-（－）-erythro(赤藓糖型)氯霉素的合成是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化生成对硝基-α-溴代苯乙酮，与环六亚甲基四胺成盐后，以盐酸水解得对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化再与甲醛缩合，羟甲基化得对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮，再以异丙醇铝还原得（±）- 苏阿糖型-1-对硝基苯基-α-乙酰胺基丙二醇，经盐酸水解脱去乙酰基，以碱中和得（±）苏阿糖型-1-对硝基苯基-α氨基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分得D-（-）苏阿糖型氨基物，最后用二氯代乙酸甲酯进行二氯乙酰化即得。
第九章 01氯霉素的合成
H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
2
N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺氯霉素是一种广谱抗生素，具有很强的杀菌作用。
它主要用于治疗多种细菌感染，如肺炎、腹膜炎、中耳炎等。
氯霉素的生产工艺通常包括以下几个步骤：1. 发酵：氯霉素的生产通常使用链霉菌（Streptomyces venezuelae）进行发酵。
首先，通过培养基的筛选和优化，选出适合生产氯霉素的菌株。
然后，在合适的培养条件下进行发酵。
这包括调节温度、pH值、氧气供应等因素，以促进菌株的生长和产生氯霉素。
2. 分离和提纯：发酵液中含有大量的菌体和代谢产物。
为了提取氯霉素，需要对发酵液进行分离和提纯。
首先，将发酵液进行离心，将细菌和悬浮物分离出来。
然后，采用过滤、浓缩和洗涤等方法，将氯霉素从菌体和其他杂质中分离出来。
最后，通过结晶、溶解、沉淀等步骤，对氯霉素进行进一步提纯。
3. 结晶和干燥：得到的氯霉素溶液需要进行结晶和干燥的处理。
首先，将氯霉素溶液进行加热和冷却，促使其结晶形成晶体。
然后，通过离心和过滤，将晶体分离出来。
最后，将分离得到的氯霉素晶体进行干燥，去除余留的溶剂，得到固体的氯霉素产品。
4. 包装和质量控制：最后一步是将氯霉素产品进行包装并进行质量控制。
氯霉素通常以固体或粉末的形式存在，可以进行包装和密封，以防止湿气和其他污染物对产品的影响。
此外，还需要进行质量控制，包括检测氯霉素的纯度、含量和微生物限度等指标，以确保产品的质量和安全性。
总体来说，氯霉素的生产工艺主要包括发酵、分离和提纯、结晶和干燥、包装和质量控制等步骤。
通过这些步骤，可以获得高纯度的氯霉素产品，供临床应用或药物制剂使用。
氯霉素的实验报告(3篇)
第1篇一、实验目的1. 学习氯霉素的提取方法。
2. 掌握氯霉素的鉴定方法。
3. 了解氯霉素的理化性质。
二、实验原理氯霉素（Chloramphenicol）是一种广谱抗生素，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抑制作用。
本实验通过氯霉素的提取和鉴定，了解其理化性质和提取方法。
三、实验材料与仪器1. 实验材料：- 氯霉素原料- 95%乙醇- 0.1mol/L氢氧化钠溶液- 0.1mol/L盐酸溶液- 氯化钠- 硫酸铜- 氯化钡- 乙酸乙酯- 碘化钾- 淀粉- 水浴锅- 离心机- 烧杯- 玻璃棒- 滴定管- 酒精灯- 试管- 移液管- 容量瓶- 滤纸- 紫外可见分光光度计2. 实验试剂：- 95%乙醇（分析纯）- 0.1mol/L氢氧化钠溶液（分析纯）- 0.1mol/L盐酸溶液（分析纯）- 氯化钠（分析纯）- 硫酸铜（分析纯）- 氯化钡（分析纯）- 乙酸乙酯（分析纯）- 碘化钾（分析纯）- 淀粉（分析纯）四、实验步骤1. 氯霉素的提取（1）称取一定量的氯霉素原料，置于烧杯中，加入适量的95%乙醇，用玻璃棒搅拌至氯霉素溶解。
（2）将溶解后的溶液转移至离心管中，以3000r/min的转速离心5分钟，取上清液。
（3）将上清液转移至另一烧杯中，加入适量的0.1mol/L氢氧化钠溶液，用玻璃棒搅拌至沉淀完全。
（4）将沉淀物过滤，用95%乙醇洗涤沉淀物，直至洗涤液无氯霉素为止。
（5）将沉淀物置于干燥器中干燥，直至恒重。
2. 氯霉素的鉴定（1）氯霉素的熔点测定取一定量的氯霉素固体，放入干燥的试管中，用酒精灯加热，观察氯霉素的熔点。
（2）氯霉素的紫外光谱分析将氯霉素固体配制成一定浓度的溶液，用紫外可见分光光度计测定其在特定波长下的吸光度。
（3）氯霉素的化学反应鉴定1）氯霉素与碘化钾的反应取一定量的氯霉素固体，加入适量的碘化钾溶液，观察是否产生沉淀。
2）氯霉素与硫酸铜的反应取一定量的氯霉素固体，加入适量的硫酸铜溶液，观察是否产生蓝色沉淀。
氯霉素的对硝基苯乙酮的合成
氯霉素的对硝基苯乙酮的合成
氯霉素是一种广泛应用于临床的抗生素，它的合成方法有多种，其中一种是通过对硝基苯乙酮的还原反应得到。
下面将详细介绍氯霉素的对硝基苯乙酮合成方法。
硝基苯乙酮是合成氯霉素的重要中间体，它的制备方法有多种，其中一种是通过苯乙酮和硝酸反应得到。
具体步骤如下：
1. 将苯乙酮和浓硝酸混合，加入硫酸作为催化剂。
2. 在低温下搅拌反应，直到反应结束。
3. 将反应液加入冰水中，过滤得到硝基苯乙酮。
接下来是氯霉素的合成步骤：
1. 将硝基苯乙酮和氨水混合，加入氢氧化钠作为催化剂。
2. 在低温下搅拌反应，直到反应结束。
3. 将反应液加入冰水中，过滤得到氨基苯乙酮。
4. 将氨基苯乙酮和氯乙酸混合，加入氯化亚铁作为催化剂。
5. 在低温下搅拌反应，直到反应结束。
6. 将反应液加入冰水中，过滤得到氯霉素。
通过以上步骤，我们可以得到纯度较高的氯霉素。
需要注意的是，在合成过程中要注意安全，避免接触到有毒有害物质，同时要控制反应条件，以保证反应的效率和产物的纯度。
氯霉素的对硝基苯乙酮合成方法是一种重要的合成路线，它为氯霉素的制备提供了可靠的途径。
在今后的研究中，我们可以进一步优化反应条件，提高产物的纯度和产率，以满足临床应用的需求。
(完整word版)氯霉素的合成
中国矿业大学有机合成与设计A 结课论文论文题目：氯霉素的合成学院：化工学院班级：化工XXX班学号：xxx姓名：XXX2014年6月氯霉素的合成姓名：XXX化工学院化XXX班摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用。
简要的综述了部分经典的合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。
关键字：氯霉素、合成路线、立体结构前言氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。
（1-1）（1-2）本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149-153。
本品在甲醇。
乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
氯霉素(1-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素(1-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素(1-1)的化学结构特点是分子中C —1和C —2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。
这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D —苏型(或称1R ，2R 型，1-2)和L —苏型(或称1S ，2S 型，1-3)；另外一对为D-赤型（或称1R ，2S 型，1-4)和L —赤型(或称1S ，2R 型，1-5)。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用。
药典收载的本品为D —苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺1. 概述氯霉素（Chloramphenicol）是一种广谱抗生素，常用于治疗多种感染疾病。
其生产工艺包括发酵生产和化学合成两种方式。
本文将以发酵生产为主要讨论对象。
2. 发酵生产2.1 草履虫菌培养基的制备草履虫菌（Streptomyces venezuelae）是氯霉素的产生菌株，其培养基是氯霉素生产的基础。
草履虫菌培养基的主要成分包括碳源、氮源、矿物盐和其他添加剂。
常用的碳源包括葡萄糖、麦芽糖等；氮源则可选用酵母浸膏、麦麸浸膏等；矿物盐主要包括硝酸盐、磷酸盐等。
另外，为了提高草履虫菌的生长和产生氯霉素的能力，还可添加适量的生长因子和调节剂。
2.2 发酵过程氯霉素的发酵生产分为两个阶段：菌体生长和氯霉素合成。
具体步骤如下：2.2.1 菌体生长阶段首先，将草履虫菌菌种接种到培养基中，经过一定时间的孵育和培养，使其得到充分营养和生长环境。
在培养过程中，需要注意调节温度、pH值、通气量等因素，以促进菌体的生长和繁殖。
2.2.2 氯霉素合成阶段当菌体生长到一定程度后，开始进入氯霉素合成阶段。
这个阶段的关键是氯霉素合成酶的产生和代谢途径的激活。
通过适当调节培养条件，如温度、pH值等，可以提高氯霉素产量。
2.3 氯霉素的提取和纯化发酵液中的氯霉素只占一小部分，需要进行提取和纯化。
常用的方法包括酸沉淀、有机溶剂提取、膜分离等。
提取后的氯霉素还需要经过过滤、结晶、干燥等工艺步骤，以得到纯度较高的氯霉素产品。
3. 化学合成生产除了发酵生产外，氯霉素还可通过化学合成的方式进行生产。
化学合成工艺主要包括以下几个步骤：3.1 基础原料的合成氯霉素的合成需要一系列的化学原料，包括苯乙酮、邻氨基苯甲酸等。
这些原料通常通过有机合成的方法进行制备。
3.2 化学反应原料经过一系列的化学反应，包括酰基化、环酯化、胺化等反应，最终得到氯霉素的结构。
3.3 纯化和制备化学合成的产物需要经过纯化和制备，以提高氯霉素的纯度和产量。
氯霉素的合成
氯霉素的合成
氯霉素（Chloramphenicol）是一种有效且广泛使用的抗生素，它有助于治疗微生物、真菌和病毒引起的感染，是一种有效的双胜肽对抗药，主要用于治疗急性菌病和复杂慢性
菌病。
它也常用于抗致病菌侵袭和避免发病或症状发生。
它被广泛用于农业，用作农业抗
生素来治疗病毒性疾病，并用于许多病毒和细菌性生物因素的免疫控制。
氯霉素可以从唾
液林细菌之间合成。
氯霉素由于其高度的抗生素活性而被广泛的使用，它是一种异养抗生素，高度敏感于
多种致病菌，它也抗微生物和真菌，并有抗大多数病毒的活性，可以有效地抵制细菌而没
有抑制血清中的正常微生物。
氯霉素合成的机理有三步：氯化、环合和脱氧反应：
第一步，氯化反应：由于分子感光性，将反应的辐射能量和反PDF结合，使反应物中
的碱游离出来，经典的上转移，由此产生唾液林胍—硝基甲酰苯甲酸（CPF），从而构成
氯霉素的环结构。
第二步，环合反应：CPF经胺N反应，在这一步中，硝基甲酰苯甲酸必须与琼脂糖酸
键合反应生成带有三环结构的氯霉素基团，在此过程中，引入了反应物近似于一条管路结构。
第三步，脱氧反应：这一步是氯霉素最终完成合成的重要环节，它是将CPF氯霉素上
的一组氧原子通过水份的形式去除而形成最终的氯霉素的。
因此，氯霉素的合成基本可分为氯化反应、环合反应和脱氧反应三步。
在氯化反应中，辐射能量和反PDF联合，使碱游离出来，经典的上转移，构成氯霉素的CPF。
环合反应中，CPF和琼脂糖结合，形成一条管路结构，形成三环结构的氯霉素基团。
最后，脱氧反应去
除CPF上的氧原子，形成最终的氯霉素。
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▪ (2) 以苯乙烯为原料
▪ ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反 应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。
▪ ②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)， 路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。 此法经完善具工业化潜力。
▪ 11.3 对硝基苯乙酮的合成工艺 ▪ 11.3.1 以具苯乙基结构的化合物为原料 ▪ (1) 工艺原理 ▪ 芳香族亲电取代反应。
合成路线
▪ 11.2.2 以具苯乙基结构的化合物为原料
▪ (1) 以乙苯为原料
▪ ①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路 线 (沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经 硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
▪ 此法原料易得，收率较高，对设备要求较 低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体 的利用成为问题。
▪ ②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成 路线，反应经Neber重排，后续反应与上一 方法相同。此法步骤多，国外有应用。 Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。
▪ 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还 有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃ 滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控 温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌 1h。冷至20℃，静置分层。分去废酸。硝 化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去 水和乙苯再去连续减压精馏。
D－苏式
合霉素
H
OH
C
H C NHCOCHCl2
CH2OH
1S,2R D－赤式
HO
H
C
Cl2HCOCHN C H
CH2OH
1R,2S L－赤式
▪ Chem3D模拟的能量最小的分子结构：
药理性质
抗菌谱： ▪ 伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎
球菌的感染； ▪ 对多种厌氧菌感染有效； ▪ 亦可用于立克次体感染。
Cl2HCOCHN H
CH2OH H OH
D－苏式
1R，2R
NO2 C
CCC CC
CC
苯甲醛 对硝基苯甲醛
C
苯乙酮 对硝基苯乙酮 苯乙烯 对硝基苯乙烯
▪ 氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用 以下方法解决：
▪ ①使用含指定手性中心的原料； ▪ ②利用空间效应； ▪ ③利用立体选择性的反应方法。
以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 ▪ 一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线 1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线 2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇
第十一章 氯霉素的合成工艺
11.1、概述
▪ 氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)2,2-二氯乙酰胺 (D-threo-(-)-N-((α-hydroxy-
methyl)-β-hydroxy-β-p-nitrophenethyl)-2,2dichloroacetamide)。
不良反应：
▪ 主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗 细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
▪ 长期应用可引起二重感染。
▪ 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合 症。
11.2、氯霉素的合成路线
▪ 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架 的构建方法主要有两类合成路线：
A、具有苯甲基结构 B、苯乙基结构的化合物。
的合成路线 ▪ 二、以苯甲醛为起始原料的合成路线
▪ 11.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料
▪ 1) 以硝基苯甲醛为原料
▪ ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。 此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。。
▪ ②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。
▪ 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂 醇中间体经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不 长，而且各步收率不低，是有发展前途的 合成方法。
▪ 在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳 原子上如有相同的原子或基团，它们不在 同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式 (邢其毅：基础有机化学，第二版(上)， p173)。
NO2
NO2
NO2
NO2
HO
H
H
OH
C
C
H C
NHCOCHCl2
Cl2HCOCHN
C
H
CH2OH 氯霉素 1R，2R
CH2OH 1S,2S L－苏式
▪ 11.3.2 对硝基苯乙酮的合成
▪ (1) 工艺原理
▪ 钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对 硝基苯甲酸-深度氧化产物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸 钴及醋酸锰催化剂 (含载体碳酸钙90%)， 其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。 从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达 到0.49MPa，调节尾气压力使达2.9×103Pa 左右。逐渐升温至150℃。
▪ (2) 以苯甲醛为原料 ▪ 硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
▪ 以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线 ▪ 一、以乙苯为原料的合成路线 1.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线 2.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线 ▪ 二、以苯乙烯为起始原料的合成路线 1.苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺的路线 2.苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的
▪ 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当 地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降， 维持在135℃进行反应。当反应放热逐渐减 少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
▪ 硫酸的脱水值 (Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫 酸和水的计算质量比。
▪ D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝 化生成水的质量)。
▪ 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量 越少，则混酸的硝化能力越强 (唐培堃. 精 细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大 学出版社, 2002, p153)。
▪ 在5.35×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯， 塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯 (含6%的间硝基乙苯)。
▪ (3) 反应条件与影响因素
▪ 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌 与传热。
▪ 乙苯：硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。 硫酸的脱水值(D.V.S.)为2.56。
▪ 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可 致反应速率降低，硝化收率下降。