氯霉素合成工艺(1)

▪ 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当 地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降， 维持在135℃进行反应。当反应放热逐渐减 少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
的合成路线 ▪ 二、以苯甲醛为起始原料的合成路线
▪ 11.2.1 以具苯甲基结构的化合物为原料
▪ 1) 以硝基苯甲醛为原料
▪ ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。 此法步骤少，而且产物几乎都为苏式。。
▪ ②与乙醛缩合经对硝基肉桂醛合成氯霉素。
▪ 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂 醇中间体经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。这条路线的合成步骤不 长，而且各步收率不低，是有发展前途的 合成方法。
第十一章 氯霉素的合成工艺
11.1、概述
▪ 氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏(-)-N-((α-羟甲基)-β-羟基-β-对硝基苯乙基)2,2-二氯乙酰胺 (D-threo-(-)-N-((α-hydroxy-
methyl)-β-hydroxy-β-p-nitrophenethyl)-2,2dichloroacetamide)。
合成路线
▪ 11.2.2 以具苯乙基结构的化合物为原料
▪ (1) 以乙苯为原料
▪ ①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路 线 (沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经 硝化和氧化制对硝基苯乙酮。
▪ 此法原料易得，收率较高，对设备要求较 低，但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体 的利用成为问题。
▪ ②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成 路线，反应经Neber重排，后续反应与上一 方法相同。此法步骤多，国外有应用。 Nerber重排可能经过2H-azirine中间体。
不良反应：
▪ 主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗 细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
▪ 长期应用可引起二重感染。
▪ 新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合 症。
11.2、氯霉素的合成路线
▪ 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架 的构建方法主要有两类合成路线：
A、具有苯甲基结构 B、苯乙基结构的化合物。
▪ 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还 有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃ 滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控 温30~35℃。加毕升温至40~45℃保温搅拌 1h。冷至20℃，静置分层。分去废酸。硝 化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去 水和乙苯再去连续减压精馏。
▪ 在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳 原子上如有相同的原子或基团，它们不在 同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式 (邢其毅：基础有机化学，第二版(上)， p173)。
NO2
NO2
Nwk.baidu.com2
NO2
HO
H
H
OH
C
C
H C
NHCOCHCl2
Cl2HCOCHN
C
H
CH2OH 氯霉素 1R，2R
CH2OH 1S,2S L－苏式
Cl2HCOCHN H
CH2OH H OH
D－苏式
1R，2R
NO2 C
CCC CC
CC
苯甲醛 对硝基苯甲醛
C
苯乙酮 对硝基苯乙酮 苯乙烯 对硝基苯乙烯
▪ 氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用 以下方法解决：
▪ ①使用含指定手性中心的原料； ▪ ②利用空间效应； ▪ ③利用立体选择性的反应方法。
以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线 ▪ 一、以硝基苯甲醛为起始原料的合成路线 1. 对硝基苯甲醛与甘氨酸反应的合成路线 2. 对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇
▪ 硫酸的脱水值 (Dehydrating Value of Sulfuric acid)，是指硝化终了时废酸中硫 酸和水的计算质量比。
▪ D.V.S.=混酸中硫酸质量/(混酸含水质量+硝 化生成水的质量)。
▪ 脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量 越少，则混酸的硝化能力越强 (唐培堃. 精 细有机合成化学及工艺学, 第二版, 天津大 学出版社, 2002, p153)。
▪ 11.3.2 对硝基苯乙酮的合成
▪ (1) 工艺原理
▪ 钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对 硝基苯甲酸-深度氧化产物。
▪ (2) 工艺过程
▪ 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸 钴及醋酸锰催化剂 (含载体碳酸钙90%)， 其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。 从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达 到0.49MPa，调节尾气压力使达2.9×103Pa 左右。逐渐升温至150℃。
D－苏式
合霉素
H
OH
C
H C NHCOCHCl2
CH2OH
1S,2R D－赤式
HO
H
C
Cl2HCOCHN C H
CH2OH
1R,2S L－赤式
▪ Chem3D模拟的能量最小的分子结构：
药理性质
抗菌谱： ▪ 伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎
球菌的感染； ▪ 对多种厌氧菌感染有效； ▪ 亦可用于立克次体感染。
▪ 在5.35×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯， 塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯 (含6%的间硝基乙苯)。
▪ (3) 反应条件与影响因素
▪ 强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌 与传热。
▪ 乙苯：硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。 硫酸的脱水值(D.V.S.)为2.56。
▪ 应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可 致反应速率降低，硝化收率下降。
▪ (2) 以苯甲醛为原料 ▪ 硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
▪ 以具有苯乙基结构化合物为原料合成路线 ▪ 一、以乙苯为原料的合成路线 1.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的路线 2.以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟合成路线 ▪ 二、以苯乙烯为起始原料的合成路线 1.苯乙烯经α-羟基对硝基苯乙胺的路线 2.苯乙烯制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的
▪ (2) 以苯乙烯为原料
▪ ①经中间体α-羟基对硝基苯乙胺，后续反 应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低。
▪ ②由苯乙烯经Prins反应的路线(邢其毅法)， 路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。 此法经完善具工业化潜力。
▪ 11.3 对硝基苯乙酮的合成工艺 ▪ 11.3.1 以具苯乙基结构的化合物为原料 ▪ (1) 工艺原理 ▪ 芳香族亲电取代反应。