氯霉素的合成

中国矿业大学

有机合成与设计A 结课论文

论文题目：氯霉素的合成

学院：化工学院

班级：化工XXX班

学号：xxx

姓名：XXX

2014年6月

氯霉素的合成

姓名：XXX

化工学院化XXX班

摘要：氯霉素是一类重要的抑菌抗生素，因其对伤寒病等有疗效，早期得到了大量的应用和发展但是现在医学证明它也存在不小的副作用。简要的综述了部分经典的合成路线，并分析了各合成路线的优缺点。

关键字：氯霉素、合成路线、立体结构

前言

氯霉素（chloramphenicol）的化学名D-苏式-(-)-N-[a-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。

（1-1）（1-2）

本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。熔点149-153。本品在甲醇。乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。

氯霉素(1-1)是广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的付能，长期应用可引起二重感染。新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症*用约期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。

氯霉素(1-1)发现于1947年，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深人的研究，确定了结构，并根据其结构进行了人工合成及大规模工业生产。

氯霉素(1-1)的化学结构特点是分子中C —1和C —2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有4种。这4种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型D —苏型(或称1R ，2R 型，1-2)和L —苏型(或称1S ，2S 型，1-3)；另外一对为D-赤型（或称1R ，2S 型，1-4)和L —赤型(或称1S ，2R 型，1-5)。未经拆分的苏型消旋体即为合霉素，抗菌活性为氯霉素(1)的一半．现已不用。药典收载的本品为D —苏型(1)，其他三种立体异构体均无疗效。

（1-3） （1-4） （1-5）

近年来，由于氯霉素(1)本身的毒副作用以及其他抗生素迅速发展的影响，使氯霉素(1)的临床应用受到一定的限制。但是，由于氯霉素(1—1)的疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍是目前临床首选药物，所以该药仍是一个不可替代的抗生素品种。本品的片剂、胶建、眼膏、滴眼液和滴耳液，棕构氯雷素混悬液、颗粒剂，琥珀氯霉素注射液等均收载在删年版的中华人民共和国药典(第二部)。

1、氯霉素的结构分析及合成路线

2．1氯霉素的立体结构分析

从立体化学的角度分析，氯霉素（2-1）中C-1和C-2是两个手性中心，因而它的光学异构体共有四种。这是种异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D-苏型（1R,2R 型）和L-苏型（1S,2S 型）；另一对为D-赤型（1R, 2S 型）和L-赤型（1S,2R 型）。未经拆分的苏型消旋体为合霉素。

O 2N C C OH H

H NHCOCHCl 2

CH 2OH 12

2-1

氯霉素的碳架具有苯丙基结构，根据此结构推测合成氯霉素的方法可能有两种：（1）以具有苯甲基结构的为原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛；（2）以具有苯乙基结构的为原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯。

因为氯霉素有两个手性碳，若合成方法选择不当，可能生产等量的4个立体异构体，因此，从原料出发增加两个或者一个碳原子构成基本骨架和所引入所需功能基团上，都必须考虑立体构型的问题。首先要选择合适的方法，是产物为所需的一对苏型异构体，然后对消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究。

经分析可以从以下几点来解决氯霉素的立体构型的问题：

（1）采用钢体结构的原料或中间体如：反式桂皮醇或者反式β-溴代苯乙烯为原料；

（2）利用空间位阻效应如：甘氨酸与一分子对硝基苯甲醛反应生产西弗碱，后者再进行反应时，由于空间位阻，产物主要是苏型异构体；

（3）使用具有选择性的试剂如：用异丙醇铝还原羰基是苏型异构占优势。

2．2氯霉素的合成路线

经查阅文献发现氯霉素的合成路线主要有以下几种：

（1）对硝基苯甲醛与甘氨酸的合成路线[2](图2-2)

图2-2

该合成路线的优点是合成步骤少，所需物料品种与设备少；缺点是缩合是消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量则产物全是不需要的赤型对映体，硼氢化钙等原料不易得。

（2）对硝基苯甲醛与乙醛缩合经对硝基肉桂醇的合成路线（图2-3）

图2-3

对硝基苯甲醛与乙醛缩合得到对硝基肉桂醛后，采用选择性还原剂将醛还原成醇[3],然后经加成、环氧化、拆分等步骤得到氯霉素[4]。该合成路线的优点是合成步骤少，缺点是各步的收率低，制约生产。

（3）以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线

最早是由Long和Troutman于1949年发现的，但是他们在合成对硝基苯乙酮时存在很多问题，不适合工业生产。我过药物化学家沈家祥等设计了以乙苯为起始原料经硝化、氧化合成对硝基苯乙酮的方法成功的解决了这个关键中间体的生产问题[5]。并对这条氯霉素合成路线整个工艺进行了系统的研究[6,7]，为我国氯霉素的生产奠定了基础。

其合成路线是：

图2-4

该合成路线的优点是起始原料价廉易得，各步反应收率高、技术条件要求不高，连续进行，不需分离中间体，简化了操作；缺点是第一步产生大量的副产物（邻硝基乙苯），硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大，存在劳动防护和三废治理问题。

另外还有以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线[8]；从苯乙烯出发经α-羟基对硝基苯乙胺的合成路线[9]；采用β-溴代苯乙烯经Prins反应的合成路线[10]等。各有优缺点，我国主要采用的是以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线。

总结：

经过这么多复杂的步骤终于制备出了氯霉素，虽然这个生产方法存在着很多不足之处，但是其合成方法、工艺路线、拆分手段等还是值得我们研究的，合成路线涉及到立体化学相关知识，是一个很好的立体化学题材，如涉及到手性碳的合成（该化合物中有两个手性碳）。既然有手性碳在合成后少不了反应后消旋体的拆分，手性化合物的拆分方法主要利用形成非对映体拆分法和交叉诱导结晶拆分法，另外还有很多的拆分方法如晶体机械分离法、微生物或酶作用拆分法、色谱分离法等等，都是一些比较重要的拆分方法，可能氯霉素的合成中也能用到其中某一种拆分方法，相应万变不离其宗，学会合成氯霉素，其他类似的结构的药物也很容易合成。