氯霉素生产工艺
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
氯霉素工艺流程图
氯霉素工艺流程图氯霉素是一种广谱抗菌药物，被广泛用于医疗、养殖和农业行业。
下面是一份氯霉素的工艺流程图:一、原料准备：1. 取得氯霉素的原料，包括醋酸钠、4-氯-3-亚硝基苯甲酸、亚硝基乙酸甲酯、重铬酸钾、氢氧化钠等。
2. 对原料进行筛查和测试，确保原料的质量和纯度。
二、反应：1. 将亚硝基乙酸甲酯添加到反应釜中，然后加入亚硝基乙酸钠溶液。
2. 在搅拌下将反应釜加热至40-45℃，维持2-4小时。
3. 加热的同时，将4-氯-3-亚硝基苯甲酸逐渐加入反应釜中。
4. 反应釜中的液体继续保持在40-45℃下搅拌2-4小时，直到化合物充分反应。
三、中和：1. 将反应得到的溶液缓慢地加入到冷却器中。
2. 将冷却后的溶液进行中和，将溶液的酸性中和为碱性。
3. 使用适量的氢氧化钠溶液来中和。
四、沉淀：1. 在中和的过程中，使用重铬酸钾作为指示剂。
2. 当溶液中的重铬酸钾颜色由红变绿时，表示中和完成。
3. 停止加入氢氧化钠溶液，溶液中析出的沉淀物即为氯霉素。
五、过滤和干燥：1. 用真空过滤将溶液中的沉淀物过滤出来。
2. 将过滤后的沉淀物洗净并进行再过滤。
3. 将过滤后的沉淀物进行干燥，得到氯霉素的固体产物。
六、粉碎和包装：1. 对干燥后的氯霉素固体进行粉碎，使其具有合适的颗粒大小。
2. 将粉碎后的氯霉素进行包装，并进行质量检测。
3. 将符合质量要求的氯霉素产品进行存储和运输。
这是一种常见的氯霉素工艺流程图，具体的细节可能因不同的厂家和工艺条件而有所不同。
在实际操作中，还需要注重安全和环境保护，合理配置设备和工艺参数，确保生产质量和效率。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺班级：09级药学姓名：张晓敏学号：180112009053§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2- dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：二、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度25[D]α+18.5~21.5°（无水乙醇）。
化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
三、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢 复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
氯霉素的生产原理及其工艺过程56-优秀课件PPT
氯霉素的生产工艺
3、反应条件及影响因素 （1）pH pH过低，反应物会进一步缩合 pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合 （2）加料次序和加乙酸钠的速度 加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒 严格控制加醋酸钠的速度
氯霉素的生产工艺
4、注意事项 先加醋酸酐，再加醋酸钠 水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度 乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因 此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。 乙酰化物应避光贮存
3、反应条件及影响因素 酸度和用量的影响 强酸下反应
氯霉素的生产工艺
4、注意事项
（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品， 应适量补加盐酸（按1：1补加）
（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤 次数
（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙 酰化
氯霉素的生产工艺 六、配料比-α-乙酰氨基苯乙酮的制备 1、工艺原理
硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐 先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防 止双分子缩合反应
氯霉素的生产工艺
2、工艺过程 配料比 水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8 步骤 加母液冷至0-3 ℃，加入水解物 搅拌，加入醋酐 在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液 在18-22 ℃反应1h，测反应终点。 冷却至10-13 ℃，析出晶体，过滤，常温水洗 在10 ℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7 10 ℃以下的清水冲洗至pH=7 甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠 终点测定
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氯霉素生产工艺
D-苏型-N-[α-(羟基甲 基)-β-羟基-对硝基苯乙
基]-2,2-二氯乙酰胺
NO2
D-苏型(1R,2R)
2
5.1 概 述
3
5.1 概 述
• 第一个人工合成的广谱抗生素，用于伤寒 杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌 等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用 于立克次体感染。
• 长期使用可损害造血功能，引起再生障碍 性贫血。临床应用受到一定的限制。
应的路线
18
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线
19
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B1-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 ➢ 原料廉价易得，各步收率较高。 ➢ 技术条件要求不高，在化学合成上巧妙地利
用了前手性元素和还原剂的特点，进行手性 合成。 ➢ 步骤较多，产生大量的中间体和副产物，有 “三废”治理的问题。
第五章 氯霉素生产工艺
5.1 概述 5.2 合成路线及选择 5.3 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其
过程 5.4 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙
酮的生产工艺原理及其过程 5.5 氯霉素的生产工艺原理及其过程
1
5.1 概 述
O2N
OH H 2N
1
Cl Cl
3
O
OH
CH2OH Cl2HCOCHN 1 H
20
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
21
以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
B2-以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线 ➢ 对硝基乙苯经硝化生成对硝基苯乙酮肟，然后
经Neber转位，得对硝基-α-氨基苯乙酮，代 替了之前路线中的氧化、溴化、Delépine(德 尔宾)三步反应。 ➢ 优点是硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对 位体沉淀析出。 ➢ 缺点是工艺过程复杂，原料品种种类较多。
《氯霉素的生产工艺》课件
氯霉素作为动物饲料添加剂，可以预防和治疗畜禽细菌感染疾病。
其他领域应用
氯霉素还可应用于水处理、食品加工等其他领域，发挥其抗菌活性。
氯霉素生产的未来展望
生产技术改进
通过技术改进，提高氯霉素生 产的效率和质量，减少环境污 染。
安全环保可持续发展
加强生产过程的安全管理和环 保措施，实现氯霉素生产的可 持续发展。
动物饲料添加剂
氯霉素在畜牧业中被广泛用 作动物饲料添加剂，以预防 和治疗动物细菌感染。
其他领域应用
氯霉素还可以应用于其他领 域，如水处理、食品加工等。
氯霉素的生产工艺
1
发酵过程
2
将原料加入发酵罐中，培养细菌进行发
酵，产生氯霉素。
3
结晶
4
将提纯的氯霉素溶液进行结晶，得到纯
净的氯霉素晶体。
5
包装
6
将干燥的氯霉素产品进行包装和标识， 以便储存和销售。
2 分离提纯
分离和提纯过程能够去除 杂质，获得高纯度的氯霉 素。
3 结晶
通过结晶过程，可以得到 纯净的氯霉素晶体，提高 产品的质量。
4 干燥
干燥是将氯霉素产品中的水分去除，以延长 产品的保存期限。
5 工艺控制
工艺控制能够确保每个环节都按照标准操作， 提高氯霉素生产的稳定性。
制约氯霉素生产的主要问题
《氯霉素的生产工艺》 PPT课件
通过本课件，您将了解到氯霉素的生产工艺。我们将深入介绍氯霉素的概述、 用途以及生产过程的关键环节和主要问题，还会展望氯霉素生产的未来发展 和市场前景。
氯霉素概述
氯霉素是一种广泛应用于医疗和农业领域的抗生素，具有广谱的抗菌活性。
氯霉素的用途
第五章 氯霉素生产工艺
工艺
反应条件
2）酸浓度对水的影响
O CH2NH2 HCl + H2O O2N O 2 O2N O2 CH2NH2 -H2O N O2N N N O2N N NO2 NO2 O2N O CH2NH2 + HCl + H2O
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
3、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
工 艺
1）加入母液，冷至0℃~3℃，加入对硝基-α氨基苯乙酮盐酸盐 ，加入乙酸酐，先慢后快 地加入38%~40%的乙酸钠溶液。在18℃~22℃反 应1h测定反应终点。 2）反应液冷至10℃~13℃析出结晶，过滤，先 以1%~1.5%碳酸氢钠溶液洗结晶至pH 7。
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 对硝基原理
对硝基苯乙酮
对硝基-α-溴代苯乙酮
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
反应历程
烯醇化
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
硝基-α-乙酰氨基 羟基苯丙酮 硝基 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 乙酰氨基
工艺
5.3 对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的生 对硝基乙酰氨基产工艺原理及其过程
• • • •
1、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 、对硝基 溴代苯乙酮的制备 2、对硝基 氨基苯乙酮盐酸盐的制备 、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备 3、对硝基 乙酰胺基苯乙酮的制备 、对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮的制备 4、对硝基 乙酰氨基 羟基苯丙酮的 乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的 、对硝基-α-乙酰氨基 制备
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺氯霉素是一种广谱抗生素，具有很强的杀菌作用。
它主要用于治疗多种细菌感染，如肺炎、腹膜炎、中耳炎等。
氯霉素的生产工艺通常包括以下几个步骤：1. 发酵：氯霉素的生产通常使用链霉菌（Streptomyces venezuelae）进行发酵。
首先，通过培养基的筛选和优化，选出适合生产氯霉素的菌株。
然后，在合适的培养条件下进行发酵。
这包括调节温度、pH值、氧气供应等因素，以促进菌株的生长和产生氯霉素。
2. 分离和提纯：发酵液中含有大量的菌体和代谢产物。
为了提取氯霉素，需要对发酵液进行分离和提纯。
首先，将发酵液进行离心，将细菌和悬浮物分离出来。
然后，采用过滤、浓缩和洗涤等方法，将氯霉素从菌体和其他杂质中分离出来。
最后，通过结晶、溶解、沉淀等步骤，对氯霉素进行进一步提纯。
3. 结晶和干燥：得到的氯霉素溶液需要进行结晶和干燥的处理。
首先，将氯霉素溶液进行加热和冷却，促使其结晶形成晶体。
然后，通过离心和过滤，将晶体分离出来。
最后，将分离得到的氯霉素晶体进行干燥，去除余留的溶剂，得到固体的氯霉素产品。
4. 包装和质量控制：最后一步是将氯霉素产品进行包装并进行质量控制。
氯霉素通常以固体或粉末的形式存在，可以进行包装和密封，以防止湿气和其他污染物对产品的影响。
此外，还需要进行质量控制，包括检测氯霉素的纯度、含量和微生物限度等指标，以确保产品的质量和安全性。
总体来说，氯霉素的生产工艺主要包括发酵、分离和提纯、结晶和干燥、包装和质量控制等步骤。
通过这些步骤，可以获得高纯度的氯霉素产品，供临床应用或药物制剂使用。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺1. 概述氯霉素（Chloramphenicol）是一种广谱抗生素，常用于治疗多种感染疾病。
其生产工艺包括发酵生产和化学合成两种方式。
本文将以发酵生产为主要讨论对象。
2. 发酵生产2.1 草履虫菌培养基的制备草履虫菌（Streptomyces venezuelae）是氯霉素的产生菌株，其培养基是氯霉素生产的基础。
草履虫菌培养基的主要成分包括碳源、氮源、矿物盐和其他添加剂。
常用的碳源包括葡萄糖、麦芽糖等；氮源则可选用酵母浸膏、麦麸浸膏等；矿物盐主要包括硝酸盐、磷酸盐等。
另外，为了提高草履虫菌的生长和产生氯霉素的能力，还可添加适量的生长因子和调节剂。
2.2 发酵过程氯霉素的发酵生产分为两个阶段：菌体生长和氯霉素合成。
具体步骤如下：2.2.1 菌体生长阶段首先，将草履虫菌菌种接种到培养基中，经过一定时间的孵育和培养，使其得到充分营养和生长环境。
在培养过程中，需要注意调节温度、pH值、通气量等因素，以促进菌体的生长和繁殖。
2.2.2 氯霉素合成阶段当菌体生长到一定程度后，开始进入氯霉素合成阶段。
这个阶段的关键是氯霉素合成酶的产生和代谢途径的激活。
通过适当调节培养条件，如温度、pH值等，可以提高氯霉素产量。
2.3 氯霉素的提取和纯化发酵液中的氯霉素只占一小部分，需要进行提取和纯化。
常用的方法包括酸沉淀、有机溶剂提取、膜分离等。
提取后的氯霉素还需要经过过滤、结晶、干燥等工艺步骤，以得到纯度较高的氯霉素产品。
3. 化学合成生产除了发酵生产外，氯霉素还可通过化学合成的方式进行生产。
化学合成工艺主要包括以下几个步骤：3.1 基础原料的合成氯霉素的合成需要一系列的化学原料，包括苯乙酮、邻氨基苯甲酸等。
这些原料通常通过有机合成的方法进行制备。
3.2 化学反应原料经过一系列的化学反应，包括酰基化、环酯化、胺化等反应，最终得到氯霉素的结构。
3.3 纯化和制备化学合成的产物需要经过纯化和制备，以提高氯霉素的纯度和产量。
氯霉素的生产工艺课件(PPT36张)
1、最孤独的时光，会塑造最坚强的自己。 2、把脸一直向着阳光，这样就不会见到阴影。 3、永远不要埋怨你已经发生的事情，要么就改变它，要么就安静的接受它。 4、不论你在什么时候开始，重要的是开始之后就不要停止。 5、通往光明的道路是平坦的，为了成功，为了奋斗的渴望，我们不得不努力。 6、付出了不一定有回报，但不付出永远没有回报。 7、成功就是你被击落到失望的深渊之后反弹得有多高。 8、为了照亮夜空，星星才站在天空的高处。 9、我们的人生必须励志，不励志就仿佛没有灵魂。 10、拼尽全力，逼自己优秀一把，青春已所剩不多。 11、一个人如果不能从内心去原谅别人，那他就永远不会心安理得。 12、每个人心里都有一段伤痕，时间才是最好的疗剂。 13、如果我不坚强，那就等着别人来嘲笑。 14、早晨给自己一个微笑，种下一天旳阳光。 15、没有爱不会死，不过有了爱会活过来。 16、失败的定义：什么都要做，什么都在做，却从未做完过，也未做好过。 17、当我微笑着说我很好的时候，你应该对我说，安好就好。 18、人不仅要做好事，更要以准确的方式做好事。 19、我们并不需要用太华丽的语言来包裹自己，因为我们要做最真实的自己。 20、一个人除非自己有信心，否则无法带给别人信心。 21、为别人鼓掌的人也是在给自己的生命加油。 22、失去金钱的人损失甚少，失去健康的人损失极多，失去勇气的人损失一切。 23、相信就是强大，怀疑只会抑制能力，而信仰就是力量。 24、那些尝试去做某事却失败的人，比那些什么也不尝试做却成功的人不知要好上多少。 25、自己打败自己是最可悲的失败，自己战胜自己是最可贵的胜利。 26、没有热忱，世间便无进步。 27、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。 28、青春如此华美，却在烟火在散场。 29、生命的道路上永远没有捷径可言，只有脚踏实地走下去。 30、只要还有明天，今天就永远是起跑线。 31、认真可以把事情做对，而用心却可以做到完美。 32、如果上帝没有帮助你那他一定相信你可以。 33、只要有信心，人永远不会挫败。 34、珍惜今天的美好就是为了让明天的回忆更美好。 35、只要你在路上，就不要放弃前进的勇气，走走停停的生活会一直继续。 36、大起大落谁都有拍拍灰尘继续走。 37、孤独并不可怕，每个人都是孤独的，可怕的是害怕孤独。 38、宁可失败在你喜欢的事情上，也不要成功在你所憎恶的事情上。 39、我很平凡，但骨子里的我却很勇敢。 40、眼中闪烁的泪光，也将化作永不妥协的坚强。 41、我不去想是否能够成功，既然选了远方，便只顾风雨兼程。 42、宁可自己去原谅别人，莫等别人来原谅自己。 43、踩着垃圾到达的高度和踩着金子到达的高度是一样的。 44、每天告诉自己一次：我真的很不错。 45、人生最大的挑战没过于战胜自己！ 46、愚痴的人，一直想要别人了解他。有智慧的人，却努力的了解自己。 47、现实的压力压的我们喘不过气也压的我们走向成功。 48、心若有阳光，你便会看见这个世界有那么多美好值得期待和向往。 49、相信自己，你能作茧自缚，就能破茧成蝶。 50、不能强迫别人来爱自己，只能努力让自己成为值得爱的人。 51、不要拿过去的记忆，来折磨现在的自己。 52、汗水是成功的润滑剂。 53、人必须有自信，这是成功的秘密。 54、成功的秘密在于始终如一地忠于目标。 55、只有一条路不能选择――那就是放弃。 56、最后的措手不及是因为当初游刃有余的自己 57、现实很近又很冷，梦想很远却很温暖。 58、没有人能替你承受痛苦，也没有人能抢走你的坚强。 59、不要拿我跟任何人比，我不是谁的影子，更不是谁的替代品，我不知道年少轻狂，我只懂得胜者为。 60、如果你看到面前的阴影，别怕，那是因为你的背后有阳光。 61、宁可笑着流泪，绝不哭着后悔。 62、觉得自己做得到和做不到，只在一念之间。 63、跌倒，撞墙，一败涂地，都不用害怕，年轻叫你勇敢。 64、做最好的今天，回顾最好的昨天，迎接最美好的明天。 65、每件事情都必须有一个期限，否则，大多数人都会有多少时间就花掉多少时间。 66、当你被压力压得透不过气来的时候，记住，碳正是因为压力而变成闪耀的钻石。 67、现实会告诉你，不努力就会被生活给踩死。无需找什么借口，一无所有，就是拼的理由。 68、人生道路，绝大多数人，绝大多数时候，人都只能靠自己。 69、不是某人使你烦恼，而是你拿某人的言行来烦恼自己。 70、当一个人真正觉悟的一刻，他放弃追寻外在世界的财富，而开始追寻他內心世界的真正财富。 71、失败并不意味你浪费了时间和生命，失败表明你有理由重新开始。 72、人生应该树立目标，否则你的精力会白白浪费。 73、山涧的泉水经过一路曲折，才唱出一支美妙的歌。 74、时间告诉我，无理取闹的年龄过了，该懂事了。 75、命运是不存在的，它不过是失败者拿来逃避现实的借口。 76、人总是在失去了才知道珍惜！ 77、要铭记在心：每天都是一年中最美好的日子。 78、生活远没有咖啡那么苦涩，关键是喝它的人怎么品味！每个人都喜欢和向往随心所欲的生活，殊不知随心所欲根本不是生活。 79、别拿自己的无知说成是别人的愚昧！ 80、天空的高度是鸟儿飞出来的，水无论有多深是鱼儿游出来的。 81、思想如钻子，必须集中在一点钻下去才有力量。 82、如果我坚持什么，就是用大炮也不能打倒我。 83、我们要以今天为坐标，畅想未来几年后的自己。 84、日出时，努力使每一天都开心而有意义，不为别人，为自己。 85、有梦就去追，没死就别停。 86、今天不为学习买单，未来就为贫穷买单。 87、因为一无所有这才是拼下去的理由。 88、只要我还有梦，就会看到彩虹! 89、你既认准这条路，又何必在意要走多久。 90、尽管社会是这样的现实和残酷，但我们还是必须往下走。 91、能把在面前行走的机会抓住的人，十有八九都会成功。 92、你能够先知先觉地领导产业，后知后觉地苦苦追赶，或不知不觉地被淘汰。 93、强烈的信仰会赢取坚强的人，然后又使他们更坚强。 94、人生，不可能一帆风顺，有得就有失，有爱就有恨，有快乐就会有苦恼，有生就有死，生活就是这样。 95、好习惯的养成，在于不受坏习惯的诱惑。 96、凡过于把幸运之事归功于自我的聪明和智谋的人多半是结局很不幸的。 97、如果我们一直告诫自己要开心过每一天，就是说我们并不开心。 98、天气影响身体，身体决定思想，思想左右心情。 99、不论你在什么时候结束，重要的是结束之后就不要悔恨。 100、只要还有明天，今天就永远是起跑线。
氯霉素的生产工艺
l l t h i ng si nt he i rb ei n ga re §1 概述1、药物名称及结构式药物名称：氯霉素（Chloramphenicol ，14-1）化学名称：D-苏氏-（-）-N-[α-（羟基甲基）-β-羟基-对羟基苯乙基]-2,2-二氯 乙酰胺（D-threo-（-）-N-[α-（hydroxymethyl ）-β-hydroxy-p-nitrophenethyl]-2,2-dichloroacetamide ）分子式：C 11H 12Cl 2N 2O 2分子量：323.13结构式：2、理化性质物理性质：白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
注射液为无色或微带黄色的澄明液体。
熔点149~153℃。
在甲醇、乙醇、丙酮、或丙二醇中易溶。
比旋度+18.5~21.5°（无水乙醇）。
25[D]α化学性质：在干燥时稳定；耐热，煮沸也不见分解（水溶液煮沸5小时对抗菌活性无影响）；在弱酸性和中性溶液中较安定，遇碱类易失效，在强碱强酸条件下可水解。
3、药理性质1、药用作用：氯霉素为广谱抗生素（抑制细菌内转肽酶，使肽链的增长受阻从而阻止蛋白质的合成）。
一般氯霉素对革兰氏阴性菌作用较革兰氏阳性菌强。
敏感菌：①肠杆菌科细菌(如大肠杆菌、产气肠杆菌、克雷伯氏菌、沙门氏菌等)；②炭疽杆菌、肺炎球菌、链球菌、脑膜炎球菌、李斯特氏菌、葡萄球菌等；③衣原体、钩端螺旋体、立克次体；④厌氧菌如破伤风梭菌、产气荚膜杆菌、放线菌及乳酸杆菌、梭杆菌等；⑤对绿脓杆菌、结核杆菌、病毒、真菌等均无效。
2、不良反应：①骨髓造血机能紊乱：血小板减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫 血、溶血性；②灰色综合症（多见于新生儿、早产儿。
及早停药，尚可完全恢复）；③可引起视神经炎、视力障碍、多发性神经炎、神经性耳聋、以及严重失眠，有时发生中毒性精神病，主要表现为幻视、幻听、定向力丧失、精神失常等（常在长程治疗时发生，及早停药，常属可逆）；④过敏反应较少见。
第五章氯霉素生产工艺
氯霉素生产工艺
乙酸钠溶液
母液
反应过程
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
冰盐水至0~3 ℃
反应条件： 18~22℃
氯霉素生产工艺
分离工艺过程
反应液冷至10~13℃即析出结晶，过滤， 先用常水洗涤结晶，再以1%~1.5%碳酸氢 钠洗结晶至pH7，避光保存。滤液回收乙 酸钠。
氯霉素生产工艺
反应条件与影响因素
对硝基乙苯的工艺
分去下层废酸，水洗，碱液洗酚类，最后 水洗碱液，蒸馏； 先蒸出未反应乙苯和水，然后将余下送往 高效率分馏塔，连续减压蒸馏，分镏压力 小于5.3×103Pa，在塔顶收集邻硝基乙苯 。再将塔底镏出的的高沸点物质减压蒸馏 得精制的对硝基乙苯，间硝基乙苯与对硝 基乙苯沸点接近，得到的产品中还含有 6%作用的间硝基乙苯。
O HCHO
OHO2N HO NH O
O2N
氯霉素生产工艺
反应历程
O
NH O O2N H CO H
O OHO2N NH O
O
NH
-O
O
NH O
O
O2N
O2N
OH
氯霉素生产工艺
工艺过程
将对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮加水调成糊状， 测其pH应为7。 将甲醇加入反应罐中，升温28~33℃，加入 甲醛溶液，随后加入对硝基-α-氨基苯乙酮 盐酸盐及碳酸氢钠，测其pH应为7.5。反应 放热，温度逐渐上升，显微镜下观察待针 状结晶消失确定反应终点。
对硝基乙苯的制备
对硝基苯乙酮的制备
氯霉素生产工艺
对硝基乙苯的制备
工艺原理
C2H5 HNO3 H2SO4 C2H5 NO2 + C 2H 5 + NO2 44%~46% 6%~8% NO2 46%~48% C 2H 5
氯霉素生产工艺
工艺过程
水 解 物
❖ 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降温至7-9℃, 搅拌下加入“成盐物 ”, 成盐物转化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化钠干燥, 循 环使用.
❖ 加入乙醇, 32-34℃反应5h, 反应液中酸含量保持在2.5%左右.
❖ 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3℃, 离心分离, 得水解物.
C H C H 2B r cat OH
C H =C H B r H C H O , cat
Br N H 3, 1 0 0 a tm
OO
NH2
H+
OO
NH2
拆分
OH OH
OH H
H N O 3, H 2S O 4
C C C H 2O H
NO2
H NH2
OH H C C C H 2O H H NH2
C l2 C H C O O C H 3
1S，2S（+）
1R，2S（+）
四个异构体中仅1R，2R（-）〔D（-）苏型〕有抗菌活性，为临床 使用的氯霉素
化学制药工艺学
简介
药理性质
❖ 抗菌谱
1）伤寒杆菌、 痢疾杆菌、脑膜炎球 菌、肺炎球菌等感染 ；
2）对多种厌氧菌感染 有效；
3）亦可用于立克次体 感染。
❖ 不良反应
1）引起粒细胞缺乏症 及再生障碍性贫血的 可能，
(3). 产品分离 硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废酸, 用水 洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱 , 送往蒸馏岗位.将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往 高效分馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔底的 高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.
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一、对硝基乙苯的制备 3. 工艺过程 3）工艺安全注意事项
➢ 浓硝酸是强氧化剂； ➢ 浓硫酸、浓硝酸均有强腐蚀性； ➢ 配制混酸和硝化反应中会产生大量的热量； ➢ 精馏结束时，不得在高温下解除真空，以免热残渣 （含多硝基化合物）与空气接触后氧化爆炸。
20
一、对硝基乙苯的制备 4. 工艺条件及影响因素 1）温度对反应的影响 2）配料比对反应的影响： 3）乙苯质量对反应的影响
14
第三节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
15
一、对硝基乙苯的制备 1. 工艺原理
硝化反应
16
一、对硝基乙苯的制备 2. 工艺流程框图
17
பைடு நூலகம்
一、对硝基乙苯的制备 3. 工艺过程 1）混酸的配制
混酸罐内，加入浓度为92%以上的硫酸。搅拌和冷 冻条件下，以细流方式缓慢加水，并控制体系温度在40 ~ 45 ℃之间。加水完毕后，降温至35 ℃，继续加入浓度 为96%的硝酸，控制温度不超过40 ℃。 ★ 注意：生产中混酸的配制方式与实验室不同。
18
一、对硝基乙苯的制备
3. 工艺过程
2）硝化反应
在装有旋桨式搅拌的铸铁硝化罐中，先加入乙苯并 开动搅拌。将温度调至28 ℃后，滴加已配制好的混酸， 并控制反应温度在30 ~ 35 ℃。混酸滴加完毕后，保温 并继续搅拌1小时，使反应完全。随后，将反应体系冷 却至20 ℃，静置分层。下层废酸液分去后，用水洗去 上层硝化产物中的残留酸，再用碱液洗去酚类副产物， 最后用水洗去残留碱液，剩余溶液送往蒸馏岗位。
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 3. 工艺条件及影响因素
1）本反应要严格控制溶剂中的水分，否则会使“诱 导期”延长，甚至反应不进行。 2）本反应应避免与金属（如铁）接触，否则可能引 起芳环发生溴化反应。 3）虽然反应生成的溴化氢可作为催化剂，当反应结 束后，应尽量排走反应体系中残留的溴化氢，否则会 严重影响下一步反应。
7
（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式一：以对硝基苯甲醛为原料
✓优点：第一步缩合时所得产物几乎均为苏型，可拆分得到单 一异构体。 ✓缺点：需使用过量对硝基苯甲醛。
8
（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式二：以对硝基苯甲醛和乙醛为原料
✓优点：合成步骤不多，各步收率不低。
9
（一）以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 方式三：以苯甲醛和乙醛为原料
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
✓优点：原料苯乙烯便宜易得，合成路线简单。 ✓缺点：胺化反应收率不理想。
13
（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式二：以苯乙烯为原料
✓优点：前四步的中间体均为液体，反应操作方便，效率高。 ✓缺点：氨解反应需要使用高压和高真空蒸馏设备。
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二、对硝基苯乙酮的制备 4. 工艺条件及影响因素 ➢ 催化剂对反应的影响 ➢ 反应温度对反应的影响 ➢ 反应压力对反应的影响 ➢ 对硝基乙苯质量对反应的影响
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 1. 工艺原理
该反应属于离子型反应，具体过程为溴素与对硝 基苯乙酮的烯醇式互变异构体双键发生加成，后脱去 一分子溴化氢。
✓优点：最后引入硝基，硝化 反应收率高。 ✓缺点：硝化反应需低温进行。
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料 方式一：以乙苯为原料
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（二）以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
方式一：以乙苯为原料 ✓优点：原料廉价易得，各步反应收率高，技 术条件要求不高。本方法是氯霉素合成的经典 工艺路线。 ✓缺点：合成步骤较多，有大量的中间体、副 产物和“三废”的产生。
第九章 氯霉素生产工艺
第一节 概述 第二节 氯霉素的工艺路线的设计与 评价 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其 过程
1
第一节 概述
结构：
氯霉素
性状：白色或微带黄绿色的针状、长片状或结 晶性 粉末，味苦。 适应症：广谱抗生素，主要用于伤寒杆菌、痢 疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多 种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
28
三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
2. 工艺过程
将对硝基苯乙酮及氯苯加到溴化罐中，搅拌下先 加入少量溴素。当有大量溴化氢生成且红棕色的溴素 消失时，表示反应开始。保持反应温度在26 ℃ ~ 28 ℃，逐渐将剩余溴素加入，并将反应生成的溴化氢用 真空抽出，通过水吸收制成氢溴酸回收。溴素滴加完 毕后，继续反应1小时，然后升温至35 ℃ ~ 37 ℃，通 压缩空气以排走反应体系中残留的溴化氢。静置0.5小 时，将澄清的反应液直接送至下一步反应。
2
★ 氯霉素的异构体：
✓ 两个手性中心，四个立体异构体。
D-苏型 L-苏型 （1R, 2R） （1S, 2S）
D-赤型 L-赤型 （1R, 2S） （1S, 2R）
3
第二节 氯霉素的工艺路线的设计与评价
一、分子结构的逆合成分析
问题1：如何方便 构建三个碳原子的 链状烷烃结构？
问题2：如何构建 手性中心以得到D苏型产物？
4
★苯基丙烷骨架的构建方式
5
★手性中心的构建方式
1. 使产物为所需的一对苏型异构体，然后对 消旋体的拆分顺序和拆分方法进行研究；
2. 采用不对称合成的方法立体定向合成所需 的单一光学异构体。
6
二、合成路线的设计与选择 ➢ 以具有苯甲基结构的化合物为起始原料 ➢ 以具有苯乙基结构的化合物为起始原料
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二、对硝基苯乙酮的制备 1. 工艺原理
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★ 自由基反应历程 1）自由基引发阶段 2）链式反应阶段
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★ 自由基反应历程 3）链式反应终止阶段
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二、对硝基苯乙酮的制备 2. 工艺流程框图
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二、对硝基苯乙酮的制备
3. 工艺过程
将对硝基乙苯和催化剂加入氧化塔中，从塔底通入 压缩空气，使塔内压力达到0.49 MPa（5 kgf/cm2），并 调节尾气压力至2900 Pa左右。逐渐升温至150 ℃以引 发反应，待反应进入链式反应阶段并放热后，适当向 反应塔夹层通水使反应温度平稳下降至135 ℃。维持该 温度，收集反应生成的水，并根据汽水分离器分出的 冷凝水量判断反应的进程。当反应生成的热量逐渐减 少，生成水的数量和速率降到一定程度时停止反应， 稍冷后放出物料。