第四章 微生物药物制造工艺
微生态制剂生产工艺
微生态制剂生产工艺微生态制剂是一种通过培养和繁殖有益菌群，并制成产品用于调节和维护人体肠道菌群平衡的一种生物制剂。
微生态制剂生产工艺包括以下几个主要步骤。
首先，需要选择适合生产微生态制剂的菌株。
这些菌株通常是对人体有益的乳酸菌、双歧杆菌等菌种。
菌株的选择需要经过严格的筛选和验证，确保其对人体安全，并具有较强的耐受性和生存能力。
接下来，需要进行培养基的制备和菌种的培养。
培养基是提供营养物质和空气的介质，可以促进菌种的生长和繁殖。
培养基的制备依靠精确的配方和高质量的原料。
菌种在培养基中经过一系列的培养和发酵过程，增殖到足够数量。
然后，需要对培养好的菌种进行净化和纯化。
这一步骤是为了去除杂质和干扰物质，确保微生态制剂的纯度和质量。
净化和纯化的方法通常包括离心、过滤和冻干等步骤，以及一些特殊的分离技术。
最后，需要对制得的微生态制剂进行包装和贮存。
包装是为了保护微生态制剂的活性成分，防止氧气、湿气和杂菌的侵入。
常见的包装方式包括铝箔袋、瓶装和胶囊等。
贮存是为了保持微生态制剂的活性和稳定性，在适当的温度和湿度条件下进行。
同时，需要对微生态制剂进行质量监控和稳定性测试，确保产品的质量和有效性。
微生态制剂生产工艺需要严格的操作规范和质量管理体系，以确保产品的质量和安全性。
生产工艺的每个步骤都需要严密控制，以避免污染和损失活性物质。
同时，对每个生产批次进行严格的质量把关和记录，以保证产品的稳定性和一致性。
在整个生产过程中，要根据相关法规和标准进行操作，并保持良好的卫生条件和设备清洁度。
综上所述，微生态制剂生产工艺是一个复杂的过程，需要严格的操作和质量控制。
只有确保每个步骤的准确性和有效性，才能生产出高质量的微生态制剂产品。
微生物发酵制药工艺共27页文档
1、最灵繁的人也看不见自己的背脊。——非洲 2、最困难的事情就是认识自己。——希腊 3、有勇气承担命运这才是英雄好汉。——黑塞 4、与肝胆人共事，无字句处读书。——周恩来 5、阅读使人充实，会谈使人敏捷，写作使人精确。——培根
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
微生物发酵能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。
简述微生物发酵制药的工艺流程
简述微生物发酵制药的工艺流程下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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微生物制药的生产工艺和应用
微生物制药的生产工艺和应用随着科技不断发展，微生物制药在医疗和生物技术领域中成为一项重要的技术，其在制药过程中的应用越来越广泛。
微生物制药是指利用微生物（如细菌、真菌、病毒等）合成生物活性物质，并在此基础上进行药品的生产和制造。
一、微生物制药的生产工艺制造微生物药物的工艺需要严谨的控制生物反应过程，生产过程主要包括预处理、发酵、提取和纯化等几个阶段，其中发酵和提取是关键环节。
具体来说，微生物制药的制造过程如下：1、预处理阶段：该阶段主要是为了使微生物菌种适应于制药生产条件。
预处理包括对微生物的培养、分离、筛选、传代等过程，其中培养和分离是重要的环节，包括选择最合适的培养基和最适宜的环境条件。
2、发酵阶段：发酵是利用微生物合成药物的主要过程。
发酵过程涉及到多种因素，包括菌株选取、培养基的配方、发酵温度、pH值、通气量、搅拌等，这些因素都会影响到菌株生长和药物的生产。
3、提取阶段：提取是将发酵生产出的药物从培养基中分离出来，并去除无用成分或杂质，从而得到纯净的药物。
提取方法有很多种，包括溶剂提取、液液萃取、透析、凝胶渗滤和超滤等方法。
4、纯化阶段：在药物的提取过程中会出现很多杂质和不纯物，纯化过程主要是为了将药物纯化并得到高纯度产品。
常见的纯化方法有凝胶过滤、离子交换、逆流电泳、超声波法和高压液相色谱法等。
二、微生物制药的应用微生物制药的应用范围广泛，涵盖了医疗和生物技术各个领域。
其主要应用包括：1、医药领域：微生物制药在医药领域中主要应用于疾病的预防和治疗，包括疫苗、抗生素、肝素、激素、酶制剂、生物制剂等。
2、环保领域：微生物制药在环保领域中被广泛应用于废水处理、固废处理和空气治理等方面。
3、食品工业：微生物制药也被广泛应用于食品工业，包括酱油、醋、豆腐乳、乳酸菌饮料等。
4、农业领域：微生物制药在农业领域中应用于种子处理、生物农药、生物肥料等。
三、微生物制药的未来发展随着科技不断发展，微生物制药也在不断地发展和壮大。
制药工艺学--微生物发酵制药工艺 ppt课件
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4、真实的生物学过程模拟与举例
tL：延滞期； tmax:最大比速率期
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一种芽孢杆菌的生长曲线
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Vero细胞在16％血清中生长曲线
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5、生长与生产关系的模型
Gaden把生长与生产分为三种： I型：生长与生产偶联型 II型：生长与生产半偶联型 III型：生长与生产非偶联型
Monod方程：
μmax
μ =μmax S/(Ks + S)
比
生
S很低，浓度与比生长 长
速率成正比。
速 率
1/2μmax
S很高，菌体以最大比
生长速率进行生长。
Ks
基质浓度
μmax：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。
Ks：为饱和常数，菌体对基质亲和力，Ks越小，亲和力越大，利用越好。
注意：与酶反ppt课应件 动力学MM方程的区别。
2发酵制药基本工艺过程9207菌种选育种子制备发酵培养分离纯化产品菌种选育发酵工段种子制备菌种活化发酵控制实验室种子库发酵车间10207原料药包装成品检验提炼工段预处理分离提取浓缩纯化成品工段包装车间提炼车间发酵制药过程工段岗位操作与车间流程关系库存间162微生物的生长与生产的关系微生物动力学研究微生物生长动力学11207基质利用的动力学生长与生产关系的动力学模型微生物发酵过程特征1发酵动力学研究概念
围。
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发酵制药
已建立动力学模型的类型
发酵的反应过程与速度：
r S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
机制模型：根据反应机制建立，几乎没有 现象模型：经验模型，目前大多数
微生物药物的发酵工艺
福建省微生物研究所
周 剑 （副研究员 ） 2014.05.23
微生物药物工业生产的组成(原料药）
菌种选育 菌种 菌种分离纯化 菌种制备保存 摇瓶种子制备 发酵 罐上种子制备 发酵生产 发酵液预处理 分离 产物提取 产物精制纯化
微生物药物
（一）微生物药物工业生产菌种
工业生产用菌株不同于实验室研究菌株，不但
影响发酵的相关因素—培养条件
4. 灭菌条件 发酵罐和培养基灭菌是无菌培养的必要前提，同时也导致营养 损失和毒性物质积累。因此对于敏感菌种往往需要对部分养分单 独灭菌，以降低影响。但是这些影响因素往往会成为控制生长、 调节微生物产抗的必要因素。通过灭菌温度、时间的调整来控制 微生物发酵也是常用的手段。 5. 剪切力 发酵生产培养中，搅拌促进氧的分散利用，但桨叶尖端末速形 成的剪切力也会损伤菌体，造成菌体断裂破碎，进而导致二次生 长、黏度提高、菌种变异等情况，使发酵恶化。 对于剪切，可以筛选耐剪切力菌种，提高菌种抵抗能力。在设 备上也可以选择低剪切、高分散效率的搅拌桨，如轴流推进式桨 叶。
有些促进剂本身是酶的诱导物；
有些促进剂是表面活性剂，可改善细胞的透性，改善 细胞与氧的接触从而促进酶的分泌与生产； 也有人认为表面活性剂对酶的表面失活有保护作用；
有些促进剂的作用是沉淀或螯合有害的重金属离子。
发酵培养基设计
在发酵培养基设计中，一般先用合成成分鉴别特殊需要， 再转为天然培养基，以扩大生产。 在发酵培养基成分选择是，除传统营养外，可选用各种 农副产品、工业副产品、废料等。 开发天然培养基时，应考虑： 新选微生物及其工艺的特殊营养需求； 为保持培养基成分稳定，改善储藏条件和加工条件； 原料的性质及配制、灭菌、发酵条件对产物提取的 影响； 培养基价格。
微生物发酵制药工艺流程
微生物发酵制药工艺流程英文回答：Microbial Fermentation for Pharmaceutical Manufacturing: Process Flow.Microbial fermentation is a metabolic process in which microorganisms, such as bacteria, fungi, or yeasts, areused to convert substrates into desired products. This process is widely employed in the pharmaceutical industryfor the production of various drugs, antibiotics, vitamins, and other bioactive compounds. The typical microbial fermentation process flow involves the following stages:1. Strain Selection and Optimization: The first step is to select the strain of microorganism that is most suitable for the desired product. This involves screening and evaluating different strains based on their productivity, efficiency, and stability. The strain may also begenetically engineered to enhance its performance.2. Media Preparation: The next step is to prepare the culture medium, which provides the necessary nutrients and growth factors for the microorganisms. The medium composition is optimized to support the specific metabolic pathways involved in the production of the target molecule.3. Fermentation: The fermentation process is conductedin bioreactors or fermenters under controlled conditions, such as temperature, pH, and oxygenation. The microorganisms are grown and allowed to carry out the biotransformation of the substrate into the desired product. The duration of fermentation can vary depending on the microorganism and the product being produced.4. Downstream Processing: After fermentation, the product is recovered from the broth through a series of downstream processing steps. This involves cell separation (e.g., centrifugation or filtration), product extraction (e.g., solvent extraction or chromatography), purification (e.g., crystallization or recrystallization), and drying.5. Quality Control and Assurance: Throughout the process, rigorous quality control measures are implementedto ensure the safety, efficacy, and purity of the final product. This includes testing for contaminants, impurities, and potency.Microbial fermentation is a versatile and cost-effective method for the production of a wide range of pharmaceutical products. By harnessing the metabolic capabilities of microorganisms, scientists can efficiently synthesize complex molecules with high specificity and yield.中文回答：微生物发酵制药工艺流程。
微生物制药工艺的研究与开发
微生物制药工艺的研究与开发随着生物技术的迅速发展，微生物制药技术已成为现代医药制造的重要组成部分。
它以微生物为代表，通过发酵和分离等技术，生产出各种药物原料，不断满足人民对治疗和预防疾病的需求。
微生物制药工艺的研究与开发一直是制药企业在药物研制过程中必不可少的环节。
微生物制药工艺的研究与开发的核心是制药技术的创新，包括发酵工艺、分离纯化工艺、药物检验和质量控制等方面。
在微生物制药工艺中，菌种筛选和优化是非常重要的一环。
菌种筛选是指从微生物资源库中选取合适的菌种作为药物生产的基础。
菌种筛选主要考虑菌种的生长速度、产生药物的数量和质量、菌种的稳定性等方面。
在选择菌种时，应结合药物的应用领域进行筛选，以提高药物的药效和安全性，达到生产上的最佳效果。
菌种优化则是在已有的菌种基础上，通过体外和体内的改良，使菌种在生产中更加稳定、高效的生产出药物。
微生物生长状况的影响因素很多，如栽培环境、营养成分及相应细胞代谢等，菌种优化可以通过合理调节这些因素，使菌种在生产中更加“适地生长”，从而提高产品质量和产量，降低生产成本。
发酵工艺是微生物制药工艺的核心，发酵条件的控制是影响生产质量和产量的关键因素。
为了保证产品的质量，发酵工艺需要严格控制发酵温度、pH值、营养成分等参数。
如何优化发酵工艺，降低工艺成本，提高生产效益，也是微生物制药工艺开发中需要解决的难题。
分离纯化工艺是指将发酵产生的药物原料从复杂的发酵液中分离出来，以获得纯净的药物原料。
在分离纯化中，需要使用各种生化分离技术，如离心、过滤、层析、电泳等，以获得高质量的药物原料。
在分离纯化流程中，要注意对药物原料的抗菌能力、生物学活性、安全性、溶解度等指标的考虑。
药物检验和质量控制是保证药物质量和药效的保障。
药物的成分、纯度、生物学活性等指标都需要进行检验和控制。
目前，常用的药物质量控制方法一般包括物理化学检验、药效性检验、有关药物的微生物检验等方式，以确保药物的质量稳定性和可靠性。
生物制药工艺
生物制药工艺第一章绪论第二章微生物发酵制药工艺第三章基因工程制药工艺第四章动物细胞培养制药工艺生物制药工艺第一章绪论制药工艺学1.1.1 制药工艺学的研究对象制药工艺学是研究药物的工业生产过程共性规律及其应用，包括制备原理、工艺路线、质量控制。
现代制药的特点是技术含量高、智力密集，发展方向是全封闭自动化、全程质量控制，大规模反应器生产和新型分离技术综合利用。
制药工艺学的工程性和实用性较强，加之药品种类繁多，生产工艺流程多样，过程复杂。
即使进行仿制药物的生产，也必须要有自主知识产权的工艺。
制药工艺作为把药物产品化的一种技术过程，贯穿于药物研发的整个过程，是现代医药行业的关键技术领域。
制药工艺是药物产业化的桥梁与瓶颈，对工艺的研究是加速产业化的一个重要方面。
因此，学习掌握制药工艺学具有重要意义。
1.1.2 制药工艺学的内容制药工艺学是综合应用化学系列、生物系列、机械设备与工程单元操作等课程的专门知识，深化理解并掌握工艺原理，充分考虑药品的特殊性，针对生产条件、所需环境等的具体要求，研究药物制造原理、工艺路线与过程优化、中试放大、生产技术与质量控制，从而分析和解决生产过程的实际问题。
从工业生产角度，改造、设计和开发药物的生产工艺，制定相应的操作规程。
制药工艺学与其他基础课、专业课联系密切，而且与生产实践紧密相关。
通过设计、研究药物大规模生产的工艺条件与设备选型，从中选出最安全、最经济、最可行的工艺路线。
1.1.3 制药工艺的类别可根据典型的药物生产过程，把制药工艺过程分为4类，生物技术制药工艺学、化学制药工艺学、中药制药工艺学和制剂工艺学。
1.1.3.1 生物技术制药工艺以生物体和生物反应过程为基础，依赖于生物机体或细胞的生长繁殖及其代谢过程，利用工程学原理和方法对实验室所取得的药物研究成果进行开发放大，在反应器内进行生物反应合成，进而生产制造出商品化药物。
细胞生长和药物生产与培养条件之间的相互关系是过程优化的理论基础。
微生物制药工艺.ppt
重组蛋白质的分离纯化
亲和层析装置
• 分离纯化主要依赖色谱分离 方法。色谱技术是医药生物 技术下游过程精制阶段的常 用手段，其优点是具有多种 多样的分离机制，设备简单 ，便于自动化控制和分离过 程中无发热等有害效应。
• 色谱技术分为离子交换色谱 ，疏水色谱，反相色谱，亲 和色谱，凝胶过滤色谱及高 压液相色谱。
• 四 工艺最佳化与参数检测控制 • 工艺最佳化：指最快周期 ，最高
产量，最好质量，最低消耗，最 大安全周期，最周全的废物处理 效果等。
• 参数检测控制：主要参数，生物 量，碳源，产品。
重组菌的培养
• 一 基因工程菌的培养方式 • 分批培养 • 补料分批培养 • 连续培养 • 透析培养 • 固定化培养
基因工程菌的培养设备
3.5升发酵罐
30升发酵罐
影响发酵的因素
• 培养基 对培养基中营养源的种类和含量要求 较高；优化碳源 氮源以及微量元素和无机盐。
• 溶氧浓度 发酵过程中保持适宜的通氧浓度， 必须确定发酵罐的通气量和搅拌速度。
• PH 稳定的PH是菌体生长的必要条件。PH的 改变会影响细胞生长和基因产物的表达。
• 通过合成或PCR扩增 所需目的基因。
←PCR过程
构建DNA重组体
基因表达
• 常用的宿主菌有: • 原核生物 大肠杆菌 枯草芽孢杆菌
链霉菌 • 真核生物 酵母 丝状真菌 哺乳动
物细胞 COS和CHO.
↑啤酒酵母
链霉菌属→
基因工程菌中试• 一 工程的选择• 具备的条件：能用一般基因重组技术 获得，有高产潜能，能以工业原料为 培养基，生产工艺采用一般工业生产 经验，能产生和分泌蛋白质，无毒性 ，符合国家卫生部门有关规定，代谢 能控制，产品有特异性。
第四章 微生物工程
1.碳源浓度的变化及其控制
碳源按利用快慢而言，有迅速利用的碳源和缓慢利用 的碳源。前者能较迅速地参与代谢、合成菌体和产生能量， 并产生分解产物，因此有利于菌体生长。缓慢利用的碳源， 多数为聚合物，为菌体缓慢利用，有利于延长代谢产物的 合成，特别有利于次级代谢产物，如抗生素分泌期，像乳 糖、蔗糖、麦芽糖分别为青霉素、头孢菌素C、盐霉素的 最适碳源。 缓慢利用的碳源对延长产物分泌期是有力的，如豆油、 菜籽油等作为泰乐菌素、四环素等抗生素发酵的合适碳源， 比用淀粉作为碳源更能提高抗生素的生长能力，而且可消 除分解产物的足额作用，提高灌的装填率。
3.磷酸盐浓度对代谢的影响及其控制
磷是微生物菌体生长繁殖所必须地成分，也是合成代 谢产物所必须地，微生物生长良好所需的磷酸盐浓度为 0.32~300mmol/L，有益于合成次级代谢产物所允许的最 高平均度为1.0mmol/L会明显抑制其合成。有研究认为， 磷酸盐有助于初级代谢，如在链霉素发酵中，磷酸盐加快 生产菌对葡萄糖的利用度，抑制链霉素的合成。磷酸盐抑 制抗生素前体的形成。 磷酸盐浓度的控制，一般是基础培养基中采用适当的 浓度。其适宜浓度取决于菌种特性，培养条件，培养基组 成和来源等因素。在发酵过程中，有时会发现有代谢缓慢 的情况，此时可补加磷酸盐。
还可采用“放料和补料”方法。这样就可维持一定的菌体生
长速度，延长发酵周期，有利于提高产物产量，降低生产成
本。
4.前体浓度对代谢的影响及其控制
为了控制抗生素产生菌的生物合成方向及增加抗生素 产量，在一些抗生素发酵过程中加入化学前提物质。例如， 为了提高苄霉素的产量，在青霉素发酵中加入苯乙酸等。 但是多数前提物质对产生菌有毒。 前提不仅具有毒性，而且还可以被霉菌氧化。在青霉 素发酵的过程中后期。霉菌氧化苯乙酸的能力逐渐增加， 有相当一部分前提可被霉菌氧化掉。因此，发酵过程中加 入前提的数量一定不易过多，必须采用少量多次或连续流 加的方法加入。
生物制药中的生产工艺与品质控制策略
生物制药中的生产工艺与品质控制策略生物制药是利用生物技术生产的制药产品，具有高效、高精度、高安全性和低副作用等优势，并且在医疗领域中应用广泛。
然而，生物制药的生产工艺与品质控制策略是影响其生产质量和投入产出比的关键因素，下面将对这两个方面进行深入探讨。
一、生物制药的生产工艺生物制药的生产工艺主要包括菌种选用、发酵过程、纯化过程和灭菌处理等环节。
1、菌种选用选用适合生产目的的菌株是保证生产成功的基础。
选用菌株要考虑到其生长速度、产酶量以及在生产过程中能否产生有害副产物等因素。
一般情况下，人工选育出的高产菌株要比自然菌株的产量高10倍以上。
2、发酵过程发酵过程是生物制药生产的核心环节，包括培养基配制、菌种接种、发酵条件控制等步骤。
菌种接种量、发酵温度、转速等都会影响生产效率和产物质量，因此对这些参数进行精细控制至关重要。
同时，需要对发酵过程中的其他因素（如pH值、氧气浓度等）进行监测和修正，以确保产物的纯度和质量。
3、纯化过程纯化过程是从生产液中分离出目标产物的过程，要求对产物进行高效、高精度和高品质的提取和分离。
一般情况下，纯化过程包括数道过滤、吸附、离子交换、凝胶过滤等步骤，同时还要考虑在过程中产生的有害物质对产物质量的影响，有时还需要进行分子筛分离，将产物进一步纯化。
4、灭菌处理灭菌处理是为了防止制剂在包装过程中再次遭受污染，采用各种方法对制剂进行灭菌处理。
一般来说，灭菌方法有高温高压灭菌、化学物灭菌和辐射灭菌等。
需要选择合适的灭菌方法，对制剂进行严格的处理，以保证产品的纯度和安全性。
二、生物制药的品质控制策略生物制药的品质控制策略是针对产品的特性开展的。
只有在全面了解了产品的制备工艺和特性后，才能为制剂制定出最佳的品质控制策略。
1、清晰的产品描述和证明文件描述制剂的特性和制备流程是保证正常生产和质量控制的重要步骤。
产品的各项特性应该详尽地描述，并且还应该包括成分分析、生产方式、质量检测方法、产品储存条件和有效期等证明文件。
微生物制药工艺制药
1、现代微生物药物：指由微生物在其生命活动过程中产生的、具有生理活性（抗微生物感染、抗肿瘤、特异性酶抑制剂、免疫调节等作用）的次级代谢产物及其衍生物。
2、抗菌谱：抗生素对各种微生物的抗菌活性称为抗菌谱3、次级代谢：微生物在一定的生长时期(一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程4、次级代谢产物: 微生物在细胞分化过程中产生的，往往不是细胞生长所必需的代谢产物，对细胞生长并不具有明显的作用，而且通常由一簇结构相似的化合物组成。
5、基因工程药物: 又称生物技术药物，指采用基因工程技术研制的，能预防和治疗某种疾病但含量极微而难以用传统方法制取的特殊药物。
基因工程药物：根据人们的愿望设计的基因，在体外剪切组合，并和载体DNA连接，然后将载体导入靶细胞(微生物、哺乳动物细胞)，使目的基因在靶细胞中得到表达,最后将表达的目的蛋白质纯化及做成制剂,从而成为蛋白类药或疫苗。
6、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接被微生物在生物合成过程中结合到产物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而又较大的提高。
1、抗生素产生菌：放线菌2、链霉素的产生菌是：灰色链霉菌3、青霉素的母核是：6-氨基青霉烷酸(6-APA)4、头孢菌素的母核是：7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)5、红霉素的产生菌是：红霉素链霉菌1、简述微生物制药的一般过程答：微生物制药工艺过程一般包括菌体生产及代谢产物或转化产物的发酵生产。
其主要内容包括生产菌种的选育培养及扩大，培养基的制备，设备与培养基的灭菌，无菌空气的制备，发酵工艺控制，产物的分离、提取与精制，成品的检验与包装等。
2、微生物制药的特点答：以活的生命体(微生物)作为目标反应的实现者，反应过程中既涉及特异的化学反应的实现又涉及生命个体的生长发育及代谢，生物反应机理非常复杂，较难控制，反应液中杂质也多，不容易提取、分离；反应通常在常温常压下进行，条件温和，能耗小，设备较简单；微生物发酵过程是微生物菌体非正常的、不经济代谢过程，生产过程中应为其代谢活动提供良好的环境。
第四章 微生物药物制造工艺
孢子培养液
微 孔 接 种
37℃, 7~9d, 避光
繁殖罐
种子培养 35℃,65h
一级种子罐
种 子 培 养
发酵罐
33℃， 40h 发酵
31℃,pH=6.6~7.2， 6~7d
放罐
提取
3、提取
发酵液
〔预处理，过滤〕
0.1%甲醛，3%ZnSO4 NaOH 调pH7.8~8.2
〔树脂吸附〕
（5）多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
（6）多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
（7）蒽环类抗生素
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
（8）苯烃基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）环桥类抗生素
利福霉素
（10）其他
磷霉素、创新霉素
3）根据作用对象分类：
①抗G+菌：青霉素、红霉素 ②抗G-菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那 霉素 ⑤抗癌：放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒：四环类抗生素、艾霉素 ⑦抗原虫：巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
§1 微生物药物概述
3、抗生素的发展方向：
①加强基础理论研究和新技术的应用 ②选育抗性菌种和新型菌株 ③大力发展农业抗生素
二 微 生 物 药 物 的 分 类
抗生素类药物 维生素类药物 氨基酸类药物 核酸类药物 酶与辅酶类药物 酶抑制剂 免疫调节剂 甾体类激素
.
（一）抗生素类药物
1、抗生素的命名 依动植物学、菌属学名称而定－－青霉
1947年 1948年
1950年 1952年
1953年
1950至80，我国译为抗菌素
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2. 抗生素类药物的分类
生物来源 化学结构 作用对象 作用机制
R O N
S
CH 3 CH 3
CO O H
1）根据生物来源分类：
（1）放线菌产生：链霉素
STRUCTURE OF PENICILLIN
O
C NH O CH C CH N S CH3
C
CH CH3 COOH
Site of penicillinase action. Breakage of the β- lactam ring.
（二）、青霉素的制备
（A）、理化性质： 1、溶解性：受pH影响 游离酸：易溶于有机溶剂，难溶于水 盐：易溶于水，几乎不溶于有机溶剂
生物制药工艺学 教学课件
生物工程教研室 刘静霆
第四章 微生物药物 制造工艺
生物工程教研室 刘静霆
§1 微生物药物概述
§2 抗生素制造工艺 §3 其他微生物药物
§1 微生物药物概述
一、微生物药物的定义和发展 二、微生物药物的分类
三、微生物药物研发进展
§1 微生物药物概述
一. 微生物药物的定义和发展 1.定义（Microbial Medicines）：
§1 微生物药物概述
3、抗生素的发展方向：
①加强基础理论研究和新技术的应用 ②选育抗性菌种和新型菌株 ③大力发展农业抗生素
二 微 生 物 药 物 的 分 类
抗生素类药物 维生素类药物 氨基酸类药物 核酸类药物 酶与辅酶类药物 酶抑制剂 免疫调节剂 甾体类激素
.
（一）抗生素类药物
1、抗生素的命名 依动植物学、菌属学名称而定－－青霉
4）根据作用机制分类
①抑制细菌壁合成： 青霉素 ②影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③抑制核酸合成： 影响DNA结构的博来霉素、 丝裂霉素C及柔毛霉素等； ④抑制Pr合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤抑制生物能作用： 抑制电子转移的抗霉素、 抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽和寡霉素
根据作用机制分类
（二）维生素
微生物在其生命活动过程中产生的生理 活性物质及其衍生物，包括抗生素，酶 抑制剂，免疫调节剂等一类化学物质的 总称，是人类控制感染等疾病，保障身 体健康，以及用来防治动、植物病害的 重要化疗药物。
2、发展
（1）传统抗生素(antibiotic）:
1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具 有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微 生物性能的化学物质。
5、提炼工艺流程
工业钾盐生产工艺流程
p581
影响因素
pH 值：萃取到 BA 时， pH 选 2.0 ～ 2.5 ，而从 BA反萃取到水相时，pH选6.8～7.2 温度：低温(10℃以下) ，在设备上要考虑 用冷盐水进行冷却，以降低温度，特别 是酸化岗位，温度要求更低些。 时间：酸化时速度应快些,而碱化时速度可 放慢些
37℃,7~10d,避光
孢子培养液
微 孔 接 种
37℃, 7~9d, 避光
繁殖罐
种子培养 35℃,65h
一级种子罐
种 子 培 养
发酵罐
33℃， 40h 发酵
31℃,pH=6.6~7.2， 6~7d
放罐
提取
3、提取
发酵液
〔预处理，过滤〕
0.1%甲醛，3%ZnSO4 NaOH 调pH7.8~8.2
〔树脂吸附〕
1947年 1948年
1950年 1952年
1953年
1950至80，我国译为抗菌素
1980年后，抗肿瘤、 抗寄生虫等抗生素 的不断发现，超出 对微生物作用范围， 又改译为抗生素。
（2）半合成抗生素 （3）微生物来源的其他活性物质 酶抑制剂: 亮肽素 bestatin 免疫抑制剂：环孢菌素A β羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
（2）真菌产生：青霉素
（3）细菌产生：短杆菌
（4）动植物产生：蒜素、黄连素
2）根据化学结构分类：
（1）β-内酰胺类抗生素
青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南
（2）氨基糖苷类抗生素
链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素
（3）大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
（4）四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
(二）链霉素的制备
1、菌种--灰色链霉菌 防止链霉菌株变异的措施： ① 冷冻干燥法或砂土管法保存菌种，限 制有效使用期； ② 0-4℃暂存，限制使用期限； ③ 严控传代次数，一般以3次为限； ④ 定期纯化筛选，淘汰退化菌落； ⑤ 不断选育出高发酵单位的新菌种。
2、发酵工艺
冷冻管 母斜 孢子培养
27℃,6~7d
斜面孢子
摇 瓶 培 养
二级种子罐
种子培养 接种量为10%
一级种子罐
种 为最 子 后 培 接 养 种
发酵罐
20%
发酵
28.5℃,pH=6.5~7.3
放罐
提取
3、提炼
发酵液
〔酸化处理〕
1~2倍水稀释，草酸酸化 pH2.8~3.2,加热 70 ℃ ~75 ℃
酸化液
〔过滤或离心〕
板框过滤 离心分离
酸化滤洗液
滤洗液
CAD-40树脂吸附，浓度3.5万U/ml 流速1/25(V/V.min)
饱和树脂
〔树脂洗涤〕
40℃洗涤，氨水pH10
洗涤后的 饱和树脂
〔树脂解吸〕
丁酯用2%氨水混合，丁酯用量 1:0.5~1,流速1/130(V/V.min)
丁酯洗脱液
〔提取分离〕
pH4.7~5.2 醋酸缓冲液
酸性缓冲液
〔结晶、分离〕
（5）多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
（6）多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
（7）蒽环类抗生素
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
（8）苯烃基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）环桥类抗生素
利福霉素
（10）其他
磷霉素、创新霉素
3）根据作用对象分类：
①抗G+菌：青霉素、红霉素 ②抗G-菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那 霉素 ⑤抗癌：放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒：四环类抗生素、艾霉素 ⑦抗原虫：巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
2、酸碱性：有机弱酸
3、稳定性： 温度、pH对其稳定性的影响
4 降 解 反 应
5、聚合反应 氨苄青霉素在水溶液中易形成聚 合物，是氨苄青霉素过敏反应的主 要过敏原之一。
6、过敏反应
可能为青霉烯酸、青霉噻唑酸和青霉 噻唑蛋白
（B）、制备工艺
1、菌种 最早的原始菌种是点青霉菌 现用产黄青霉菌(Pen.chrysogenum) 按菌丝的形态分为丝状菌和球状菌两种。 国内青霉素生产厂大都采用绿色丝状菌。
2.新的筛选模型及手段
新药物作用靶标 微生物产物库 高通量筛选 虚拟筛选
3.组合生物合成技术的应用
酮基合成酶(KS)、酰基转移酶（AT）、脱氢 酶（DH）、烯酰还原酶（ER）、酮基还原酶 （KR）和酰基载体蛋白（ACP）等功能域
4、代谢调控与基因敲除
5.基因改组（DNA Suffling）
§1 微生物药物概述 §2 抗生素制造工艺
维生素B2
维生素C
β-胡萝卜素
β-胡萝卜素
（三）氨基酸
目前大部分氨基酸可用发酵法生产
（四）核酸类药物
如肌苷酸，腺苷酸，肌苷，腺苷等
（五） 酶与辅酶类药物
链激酶、L-天冬酰胺酶
（六）酶抑制剂
克拉维酸、洛伐他汀
（七）免疫调节剂 （八）甾体类激素
三、微生物药物研发进展
1.寻找新的微生物资源
稀有放线菌 极端微生物 海洋微生物
2、发酵工艺流程
丝状菌发酵工艺流程
发酵工艺要点
碳源：乳糖、葡萄糖、天然油脂 葡萄糖母液和工业用葡萄糖 氮源：玉米浆、 花生饼粉、麸质、尿素 前体：苯乙酸、苯乙酰胺 加入量＜0.1% 无机盐：硫、磷、钾30%、钙20%、镁41%、 Fe3+6ug/ml
3、培养条件控制
①菌丝生长繁殖期: ②青霉素分泌期 : 菌丝生长趋势减弱，间 隙添加葡萄糖作碳源和间隙加入花生饼 粉、尿素作氮源，并间隙加入前体，此 期间球状菌 pH 要求 6.6 ～ 6.9 ，丝状菌 pH 要求6.2～6.4， 青霉素分泌旺盛。 ③菌丝自溶期:
〔中和〕
冷却至15℃以下，10％ NaOH中和pH6.7~7.2
中和滤液
〔一次离子交换〕
110-Na型树脂吸附 （20万U/ml）
饱和树脂
〔一次洗脱〕
水洗至澄清， 5％~6％H2SO4洗脱
一次洗脱液
〔二次离子交换〕
NaOH中和后401树脂 吸附（10万U/ml）
饱和树脂
〔二次洗脱〕
先用无盐水挤压，再以8% H2SO4单罐洗脱3~4次
碱化pH9.8~10 加热38~40℃
湿晶体
〔干燥〕
制颗粒，干燥 (78~80 ℃ /740mmHg)
红霉素 碱成品
四、四环类抗生素
（一）、概述
结构上都含有四并苯母核
（二）四环素性质
1、溶解性： 在pH4.5-7.5之间难溶于水 游离碱能溶于吡啶、甲醇、丁醇等有机溶剂 和稀酸、稀碱 盐酸盐能溶于水，不溶或微溶于有机溶剂 2、稳定性： 干燥低温稳定 水溶液碱性条件下不稳定，酸性条件下 （pH4-5）较稳定
1、产品性质： 化学组成、分子量、稳定性、溶解 度、解离特性等 2、主要杂质属性 3、方法前后衔接要求 4、产品质量要求
一、β-内酰胺类抗生素