生物制药工艺学微生物药物制造工艺共91页文档
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生物制药工艺学 第13章 生化药物制造工艺(酶类药物讲学课件
的决定性条件; 第四,发展生产力的客观要求。
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
一个公有制占主体,一个共同富裕,这是我们必须 坚持的社会主义根本原则。
------邓小平
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(三)公有制主体地位的主要体现
公有制 表 经济为 主 体现
公有资产 在社会总 资产中占 优势
金属辅基与酶活性关系 Cu、Zn-SOD：Zn与分子结构有关，与催化活性无关 Cu与活性有关，对酶活力是必需的 Mn-SOD：Mn对酶活力是必需的 Fe-SOD：Fe对酶活力是必需的
1.以牛血红细胞提取Cu、Zn-SOD的工艺
【收集】
【洗涤】
新鲜牛血 离心
红细胞
2％NaCl
【溶血】
干净红细胞
H2O,30min
再次,有利于增加生产、扩大服务；
最后,有利于积累资金,增加财政收入；
此外，还可以促进经济落后地区、落后行 业的经济发展。
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
（二）多种所有制经济共同发展的意义 讨论
1.根据你的所见所闻说出，多种所有制 经济的发展带来哪些新变化？
2.如何评价一种生产资料所有制结构的 优劣,应该以什么为标准？
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(二) 坚持公有制的主体地位
我们身边的公有制企业
中国石油
大唐电信
中国国际航空公司
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(二)坚持公有制的主体地位
第一,建设中国特色社会主义的根本原则; 第二,消灭剥削 ,实现共同富裕的根本保证; 第三,保证其它所有制经济为社会主义服务
生物制药工艺学 第13章 生化 药物制造工艺（酶类药物）
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
一个公有制占主体,一个共同富裕,这是我们必须 坚持的社会主义根本原则。
------邓小平
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(三)公有制主体地位的主要体现
公有制 表 经济为 主 体现
公有资产 在社会总 资产中占 优势
金属辅基与酶活性关系 Cu、Zn-SOD：Zn与分子结构有关，与催化活性无关 Cu与活性有关，对酶活力是必需的 Mn-SOD：Mn对酶活力是必需的 Fe-SOD：Fe对酶活力是必需的
1.以牛血红细胞提取Cu、Zn-SOD的工艺
【收集】
【洗涤】
新鲜牛血 离心
红细胞
2％NaCl
【溶血】
干净红细胞
H2O,30min
再次,有利于增加生产、扩大服务；
最后,有利于积累资金,增加财政收入；
此外，还可以促进经济落后地区、落后行 业的经济发展。
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
（二）多种所有制经济共同发展的意义 讨论
1.根据你的所见所闻说出，多种所有制 经济的发展带来哪些新变化？
2.如何评价一种生产资料所有制结构的 优劣,应该以什么为标准？
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(二) 坚持公有制的主体地位
我们身边的公有制企业
中国石油
大唐电信
中国国际航空公司
经济学基础
第一章 我国的基本经济制度
(二)坚持公有制的主体地位
第一,建设中国特色社会主义的根本原则; 第二,消灭剥削 ,实现共同富裕的根本保证; 第三,保证其它所有制经济为社会主义服务
生物制药工艺学 第13章 生化 药物制造工艺（酶类药物）
生物制药工艺学-第一章-课件PPT
“救生丹”。我国50余种中成药中都有蟾酥成分。
我国生产的蟾酥在国际市场上声望极高，每年出口5000多斤， 可换得外汇500万美元。
10
《本草纲目》共有52卷，载有药物1892种，收集医方 11096个，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。
分为16部62类。这种分类法，已经过渡到按自然演化的 系统来进行了。从无机到有机，从简单到复杂，从低级 到高级，这种分类法在当时是十分先进的。尤其对植物 的科学分类，要比瑞典的分类学家林奈早二百年。
不仅在药物学方面有巨大成就，在化学、地质、天文等 方面，都有突出贡献。它在化学史上，较早地记载了纯 金属、金属、金属氯化物、硫化物等一系列的化学反应。 同时又记载了蒸馏、结晶、升华、沉淀、干燥等现代化 学中应用的一些操作方法。
11
2.近代生物制药发展阶段
•30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从 而制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹 伤寒等疫苗。
7
13．第一个提出“针灸会用，针药兼用”和预防“保健灸 法”；
14．系统、全面论述药物种植、采集、收藏的第一人；
15．第一个提出并试验成功野生药物变家种；
16．首创地黄炮制和巴豆去毒炮制方法；
17．首用胎盘粉治病；
18．最早使用动物肝治眼病，动物肝富含维生素A
19．第一个治疗脚气病并最早用彀树皮煎汤煮粥食用预防脚 气病和脚气病的复发，比欧洲人 早一千年
2． 第一个完整论述医德的人； 3． 第一个倡导建立妇科、儿科的人； 4． 第一个麻风病专家； 5． 第一个发明手指比量取穴法； 6． 第一个创绘彩色《明堂三人图》； 7． 第一个将美容药推向民间； 8． 第一个创立“阿是穴”； 9．第一个扩大奇穴，选编针灸验方； 10．第一个提出复方治病； 11．第一个提出多样化用药外治牙病； 12．第一个提出用草药喂牛，而使用其牛奶治病的人；
我国生产的蟾酥在国际市场上声望极高，每年出口5000多斤， 可换得外汇500万美元。
10
《本草纲目》共有52卷，载有药物1892种，收集医方 11096个，是我国医药宝库中的一份珍贵遗产。
分为16部62类。这种分类法，已经过渡到按自然演化的 系统来进行了。从无机到有机，从简单到复杂，从低级 到高级，这种分类法在当时是十分先进的。尤其对植物 的科学分类，要比瑞典的分类学家林奈早二百年。
不仅在药物学方面有巨大成就，在化学、地质、天文等 方面，都有突出贡献。它在化学史上，较早地记载了纯 金属、金属、金属氯化物、硫化物等一系列的化学反应。 同时又记载了蒸馏、结晶、升华、沉淀、干燥等现代化 学中应用的一些操作方法。
11
2.近代生物制药发展阶段
•30年代中期建立了小鼠和鸡胚培养病毒的方法，从 而制成黄热病、流感、乙型脑炎、森林脑炎和斑疹 伤寒等疫苗。
7
13．第一个提出“针灸会用，针药兼用”和预防“保健灸 法”；
14．系统、全面论述药物种植、采集、收藏的第一人；
15．第一个提出并试验成功野生药物变家种；
16．首创地黄炮制和巴豆去毒炮制方法；
17．首用胎盘粉治病；
18．最早使用动物肝治眼病，动物肝富含维生素A
19．第一个治疗脚气病并最早用彀树皮煎汤煮粥食用预防脚 气病和脚气病的复发，比欧洲人 早一千年
2． 第一个完整论述医德的人； 3． 第一个倡导建立妇科、儿科的人； 4． 第一个麻风病专家； 5． 第一个发明手指比量取穴法； 6． 第一个创绘彩色《明堂三人图》； 7． 第一个将美容药推向民间； 8． 第一个创立“阿是穴”； 9．第一个扩大奇穴，选编针灸验方； 10．第一个提出复方治病； 11．第一个提出多样化用药外治牙病； 12．第一个提出用草药喂牛，而使用其牛奶治病的人；
生物制药工艺概论 生物制药工艺学_1
“人重组白细胞介素2 ”,1994 年6月获得国 家一类新药证书和试生 产文号.曾获得全国科 技大会重大成果奖及国 家科技进步一等奖，并 多次获得军队科技进步 二等奖和三等奖。
5．吴梧桐《现代生物制药工艺学》 6．王军志：中国药品生物制品检定所副所长 《生物技术药物研究开发和质量控制》，科学
出版社，2002年
dna基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物11细胞因子干扰素细胞因子干扰素ifn22细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子33造血功能药物造血功能药物33造血功能药物造血功能药物44生长因子类药物生长因子类药物55重组蛋白和多肽类激素重组蛋白和多肽类激素66心血管病治疗剂与酶制剂心血管病治疗剂与酶制剂77重组疫苗与治疗性抗体重组疫苗与治疗性抗体二生物技术药物生物技术药物新生物制品dna重组药物重组药物dnadnarecombinant新生物制品recombinantmedicinemedicineifn类药物类药物基因工程geneticengineering是将不同来源的基因dna分子按预先设计的蓝图外构建杂种dna分子然后导入活细胞遗传特性获得新品种生产新产品
(二)、理化特性：
1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、 技术要求高；
2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才 有生物活性。对多种物理、化学、生物 学因素不稳定。
3. 活性高，有效剂量小，对制品的有效 性，安全性要严格要求（包括标准品的 制订）。
二、生物药物的类别
（一）天然生物药物
(书P11页)
4、RNA干涉（RNAi）RNA interference
是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA) 引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相 应基因表达的过程。
5．吴梧桐《现代生物制药工艺学》 6．王军志：中国药品生物制品检定所副所长 《生物技术药物研究开发和质量控制》，科学
出版社，2002年
dna基因工程与蛋白质工程药物基因工程与蛋白质工程药物11细胞因子干扰素细胞因子干扰素ifn22细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子33造血功能药物造血功能药物33造血功能药物造血功能药物44生长因子类药物生长因子类药物55重组蛋白和多肽类激素重组蛋白和多肽类激素66心血管病治疗剂与酶制剂心血管病治疗剂与酶制剂77重组疫苗与治疗性抗体重组疫苗与治疗性抗体二生物技术药物生物技术药物新生物制品dna重组药物重组药物dnadnarecombinant新生物制品recombinantmedicinemedicineifn类药物类药物基因工程geneticengineering是将不同来源的基因dna分子按预先设计的蓝图外构建杂种dna分子然后导入活细胞遗传特性获得新品种生产新产品
(二)、理化特性：
1. 含量低、杂质多、工艺复杂、收率低、 技术要求高；
2. 组成结构复杂，具严格空间结构，才 有生物活性。对多种物理、化学、生物 学因素不稳定。
3. 活性高，有效剂量小，对制品的有效 性，安全性要严格要求（包括标准品的 制订）。
二、生物药物的类别
（一）天然生物药物
(书P11页)
4、RNA干涉（RNAi）RNA interference
是指在生物体细胞内，dsRNA(双链RNA) 引起同源mRNA的特异性降解，因而抑制相 应基因表达的过程。
微生物发酵制药工艺
环类，多为酸性化合物。
3发酵制药的基本过程
菌种选育
孢子制备
实验室、种子库
种子制备
发酵工段
发酵车间
发酵控制
提炼工段
成品工段
预处理
分离提取
浓缩纯化
成品工段
提炼车间
包装车间
包装
原料药
2.2 微生物的生长特征
微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，
三个阶段
❖
❖
❖
❖
❖
❖
发酵前期(fermentation prophase)
甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D－氨基酸、
β－氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
❖
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位
的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级
代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的
限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（1）前体聚合
❖
微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙
菌体生长期（cell
发酵中期(fermentation metaphase)
产物合成（生产）期(product synthesis phase)
growth phase）
发酵后期(fermentation anaphase)
菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵前期特征
❖
❖
❖
❖
往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达，
所以产物生成速率和比速率分别为：
代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
3发酵制药的基本过程
菌种选育
孢子制备
实验室、种子库
种子制备
发酵工段
发酵车间
发酵控制
提炼工段
成品工段
预处理
分离提取
浓缩纯化
成品工段
提炼车间
包装车间
包装
原料药
2.2 微生物的生长特征
微生物发酵基本过程特征（批式）菌体生长与产物生成的特征，
三个阶段
❖
❖
❖
❖
❖
❖
发酵前期(fermentation prophase)
甲羟戊酸、糖类、不常见的氨基酸（如D－氨基酸、
β－氨基酸等）、环多醇和氨基环多醇等。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
❖
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位
的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级
代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的
限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（1）前体聚合
❖
微生物合成生源后，通过缩合反应形成聚酮体、寡肽、聚乙
菌体生长期（cell
发酵中期(fermentation metaphase)
产物合成（生产）期(product synthesis phase)
growth phase）
发酵后期(fermentation anaphase)
菌体自溶期(cell autolysis phase)
发酵前期特征
❖
❖
❖
❖
往往在静止期，加入诱导物，基因转录和产物表达，
所以产物生成速率和比速率分别为：
代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
第十六章制药工艺学微生物发酵制药工艺资料
菌体生长与产物生成的特征，三个阶段
发酵前期或菌体生长期：
发酵中期或产物合成（生产）期
发酵后期或菌体自溶期
32
发酵制药
发酵前期特征
时间：生长期，包括延滞期、对数期和减速期。 代谢特征：碳源、氮源等基质不断消耗，减少 生长特征：菌体不断地生长和繁殖，生物量增加。 溶氧变化：不断下降，菌体临界值时，浓度最低。 pH 变化：先升后降－先氨基酸作为碳源，释放出氨， 而后氨被利用。先降后升－先用糖作为碳源，释放出 丙酮酸等有机酸，后又被利用。
S(mg/l) 6 μ(h-1) 0.06 33 64 153 221 0.24 0.43 0.66 0.70
求大肠杆菌的μmax，Ks?
解：将数据整理：
S/μ 160 167.5 192.5 231.8 311.3 S 6 33 64 153 221
23
400
S
300
S
m
m
Ks
1
/ s
膜凝固，无转运和吸 收，无生长 蛋白质变性，细胞热裂 解，细胞死亡 17
发酵制药
(4)pH值对生长影响
生物量
pH
pH 值对菌体生长速率的影响与温度的影响类似， 在适宜的pH值范围，生长速率最大
18
3、基质利用的动力学的因素
（1）基质浓度对菌体生长的影响 菌体生长过程，基质逐渐被吸收利用，浓度呈现降低。 基质浓度的减少可用基质消耗速率和比消耗速率表示：
发酵后期特征
菌体：衰老，细胞开始自溶的一段时间 产物合成能力：衰退，生产速率减慢。 pH：上升，氨基氮增加，。 发酵：必须结束，否则产物被破坏。 菌体自溶给过滤和提取等带来困难。
发酵前期或菌体生长期：
发酵中期或产物合成（生产）期
发酵后期或菌体自溶期
32
发酵制药
发酵前期特征
时间：生长期，包括延滞期、对数期和减速期。 代谢特征：碳源、氮源等基质不断消耗，减少 生长特征：菌体不断地生长和繁殖，生物量增加。 溶氧变化：不断下降，菌体临界值时，浓度最低。 pH 变化：先升后降－先氨基酸作为碳源，释放出氨， 而后氨被利用。先降后升－先用糖作为碳源，释放出 丙酮酸等有机酸，后又被利用。
S(mg/l) 6 μ(h-1) 0.06 33 64 153 221 0.24 0.43 0.66 0.70
求大肠杆菌的μmax，Ks?
解：将数据整理：
S/μ 160 167.5 192.5 231.8 311.3 S 6 33 64 153 221
23
400
S
300
S
m
m
Ks
1
/ s
膜凝固，无转运和吸 收，无生长 蛋白质变性，细胞热裂 解，细胞死亡 17
发酵制药
(4)pH值对生长影响
生物量
pH
pH 值对菌体生长速率的影响与温度的影响类似， 在适宜的pH值范围，生长速率最大
18
3、基质利用的动力学的因素
（1）基质浓度对菌体生长的影响 菌体生长过程，基质逐渐被吸收利用，浓度呈现降低。 基质浓度的减少可用基质消耗速率和比消耗速率表示：
发酵后期特征
菌体：衰老，细胞开始自溶的一段时间 产物合成能力：衰退，生产速率减慢。 pH：上升，氨基氮增加，。 发酵：必须结束，否则产物被破坏。 菌体自溶给过滤和提取等带来困难。
微生物制药工艺学(第二节)
大家好
二. 氨基糖苷类抗生素
、分类 、化学结构、共性 、各药特点
Selman A. Waksman
⑵分类
天然来源
链霉素 庆大霉素 小诺霉素
妥布霉素 阿司米星 西索米星
卡那霉素 大观霉素
新霉素
半合成 阿米卡星 地贝卡星 阿贝卡星
半合成 奈替米星 依替米星 异帕米星
、化学结构
氨基糖
苷键 氨基环醇
➢ 抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见菌和结核杆 菌有效。
➢ 临床应用：仅与其他抗结核病药物合用，治疗有耐药性的 结核杆菌患者。
⑶庆大霉素
➢ 庆大霉素主要用于绿脓杆菌、大肠杆 菌、痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感 染。
➢ 可与青霉素或其他抗生素合用，协同 治疗严重的球菌感染。
➢ 可用于术前预防和术后感染。 ➢ 还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和
Ø 此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵不受氨基糖苷类抗生素的伤害的 药物，以挽救病人的听力。
Ø 月日
科技日报
年
、各药特点
⑴ 链霉素理化性质、制备 ⑵卡那霉素 ⑶庆大霉素 ⑷妥布霉素 ⑸ 阿米卡星
① 化学结构
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉胍上的强碱性胍基 （），第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（）。
Ø 氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通过钠依赖性葡萄糖协同转运蛋 白“偷渡”到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能 损坏。
Ø 美国斯特格实验室研究人员，在细胞和动物实验中，钠依赖性葡萄糖协 同转运蛋白抑制药物能抑制的庆大霉素吸收。
Ø 依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，抑制剂对氨基糖苷类抗 生素的肾脏毒性抑制作用更为明显。
眼、耳、鼻部感染。
二. 氨基糖苷类抗生素
、分类 、化学结构、共性 、各药特点
Selman A. Waksman
⑵分类
天然来源
链霉素 庆大霉素 小诺霉素
妥布霉素 阿司米星 西索米星
卡那霉素 大观霉素
新霉素
半合成 阿米卡星 地贝卡星 阿贝卡星
半合成 奈替米星 依替米星 异帕米星
、化学结构
氨基糖
苷键 氨基环醇
➢ 抗菌谱：卡那霉素与链霉素类似，对多数常见菌和结核杆 菌有效。
➢ 临床应用：仅与其他抗结核病药物合用，治疗有耐药性的 结核杆菌患者。
⑶庆大霉素
➢ 庆大霉素主要用于绿脓杆菌、大肠杆 菌、痢疾杆菌等革兰阴性菌引起的感 染。
➢ 可与青霉素或其他抗生素合用，协同 治疗严重的球菌感染。
➢ 可用于术前预防和术后感染。 ➢ 还可局部用于皮肤、粘膜表面感染和
Ø 此类抑制药物很有潜力开发成保护耳朵不受氨基糖苷类抗生素的伤害的 药物，以挽救病人的听力。
Ø 月日
科技日报
年
、各药特点
⑴ 链霉素理化性质、制备 ⑵卡那霉素 ⑶庆大霉素 ⑷妥布霉素 ⑸ 阿米卡星
① 化学结构
链霉素分子中有三个碱性基团，其中两个是链霉胍上的强碱性胍基 （），第三个是葡萄糖胺上的弱碱性甲氨基（）。
Ø 氨基糖苷类抗生素进入内耳的机制可能通过钠依赖性葡萄糖协同转运蛋 白“偷渡”到内耳以及肾脏，杀死内耳和肾脏细胞，导致耳聋和肾功能 损坏。
Ø 美国斯特格实验室研究人员，在细胞和动物实验中，钠依赖性葡萄糖协 同转运蛋白抑制药物能抑制的庆大霉素吸收。
Ø 依赖性葡萄糖协同转运蛋白在内耳分布比较少，抑制剂对氨基糖苷类抗 生素的肾脏毒性抑制作用更为明显。
眼、耳、鼻部感染。
生物制药工艺学第14章微生物药物制造工艺2007
2）影响青霉素提取的主要因素
青霉素提取效果除了已选定适当的有机溶媒，破 乳化剂和离心分离设备外，还与下列主要因素有 关:
pH值 一般从滤液萃取到醋酸丁酯时，pH选择 2.0～2.5，而从丁酯反萃取到水相时，pH选择 6.8～7.2之间。
温度 要求提取在低温(10℃以下)条件下进行较 为有利。在设备上要考虑用冷盐水进行冷却，以 降低温度，特别是酸化岗位，温度要求更低些。
与磺酸、羧酸、磷酸酯成盐，可溶于有机溶剂中， 可用于溶媒萃取法。
与某些盐形成复盐，用于精制，如： 链霉素盐酸盐与氯化钙（在甲醇中）形成复盐， 从甲醇中析出。复盐溶于水，可通过阴离子交换 树脂（SO4）转为硫酸盐。
(二）、链霉素的制备
p585
影响工艺的因素 1.发酵液的过滤处理 2 树脂的吸附、洗脱 3 活性炭脱色、低温浓缩
链霉素、新霉素、 卡那霉素、庆大霉素
（3）．大环内酯类抗生素
红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素
（4）．四环类抗生素
四环素、金霉素、土霉素
（5）．多肽类抗生素
多粘菌素、放线菌素、杆菌肽
（6）．多烯类抗生素
两性霉素、曲古霉素、制霉菌
（7）．蒽环类抗生素
柔红霉素、阿霉素、正定霉素
（8）．苯羟基胺类抗生素
氯霉素、甲砜氯霉素
（9）．环桥类抗生素
利福霉素
（10）．其他抗生素
磷霉素、创新霉素
根据抗生素的作用对象分类 ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素
微生物药物的发酵工艺详解演示文稿
工业微生物大都为好氧微生物，氧的供应和利用影响初级生长和次级代谢。
工业发酵中，将无菌空气通入培养基，通过搅拌桨分散气体以实现有效利用，同 时维持一定罐顶压以增大氧的溶解度。
反映氧的供给和利用情况的数值包括：DO溶解氧、OUR摄氧率、Kla氧传递 速率等，可通过溶氧电极、发酵尾气分析仪等获得。
类似的，生长和产抗往往有不同的氧需求。通过调节通气量、搅拌速率、罐
微生物药物的发酵工艺 详解演示文稿
第1页，共96页。
（优选）微生物药物的 发酵工艺
第2页，共96页。
（一）微生物药物工业生产菌种
工业生产用菌株不同于实验室研究菌株，不但 要求其产物合成能力能够稳定的表达，还应追 求产量尽可能的高，作为目标产品的类似物尽 可能的少，发酵产物尽可能的易于提取精制等。
第12页，共96页。
发酵生长曲线
平台期
对数期
衰亡期
迟滞期
发酵周期
生长期
生产期
次生代谢发酵原理：
当微生物生长到一定阶段，由于营养减少和有害代谢物积累，使比生长速率 下降趋零。为了维持生存，微生物体触发有关次生代谢基因，产生次生代谢 物。以取得环境竞争优势，保存自身。
第13页，共96页。
影响发酵的相关因素—培养基
在工业生产中，需要对生产菌株不断的纯化、 复壮和改良。
第3页，共96页。
工业生产菌株应满足的要求：
✓能够产生较高浓度的目标产物； ✓微生物药物工业发酵中高浓度产物一般是胞外产物； ✓产物便于分离提取； ✓能利用易得廉价原料，如淀粉、糖蜜、甲醇和纤维素物 质等； ✓不致病，不产生内毒素； ✓发热量低，需氧低，具备适中的发酵温度和细胞形态， 即发酵条件较温和； ✓容易进行代谢调控。
试管/茄子瓶斜面 麸皮/米孢子培养物
工业发酵中，将无菌空气通入培养基，通过搅拌桨分散气体以实现有效利用，同 时维持一定罐顶压以增大氧的溶解度。
反映氧的供给和利用情况的数值包括：DO溶解氧、OUR摄氧率、Kla氧传递 速率等，可通过溶氧电极、发酵尾气分析仪等获得。
类似的，生长和产抗往往有不同的氧需求。通过调节通气量、搅拌速率、罐
微生物药物的发酵工艺 详解演示文稿
第1页，共96页。
（优选）微生物药物的 发酵工艺
第2页，共96页。
（一）微生物药物工业生产菌种
工业生产用菌株不同于实验室研究菌株，不但 要求其产物合成能力能够稳定的表达，还应追 求产量尽可能的高，作为目标产品的类似物尽 可能的少，发酵产物尽可能的易于提取精制等。
第12页，共96页。
发酵生长曲线
平台期
对数期
衰亡期
迟滞期
发酵周期
生长期
生产期
次生代谢发酵原理：
当微生物生长到一定阶段，由于营养减少和有害代谢物积累，使比生长速率 下降趋零。为了维持生存，微生物体触发有关次生代谢基因，产生次生代谢 物。以取得环境竞争优势，保存自身。
第13页，共96页。
影响发酵的相关因素—培养基
在工业生产中，需要对生产菌株不断的纯化、 复壮和改良。
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工业生产菌株应满足的要求：
✓能够产生较高浓度的目标产物； ✓微生物药物工业发酵中高浓度产物一般是胞外产物； ✓产物便于分离提取； ✓能利用易得廉价原料，如淀粉、糖蜜、甲醇和纤维素物 质等； ✓不致病，不产生内毒素； ✓发热量低，需氧低，具备适中的发酵温度和细胞形态， 即发酵条件较温和； ✓容易进行代谢调控。
试管/茄子瓶斜面 麸皮/米孢子培养物
微生物制药工艺制药
1、现代微生物药物：指由微生物在其生命活动过程中产生的、具有生理活性（抗微生物感染、抗肿瘤、特异性酶抑制剂、免疫调节等作用）的次级代谢产物及其衍生物。
2、抗菌谱：抗生素对各种微生物的抗菌活性称为抗菌谱3、次级代谢：微生物在一定的生长时期(一般是稳定生长期），以初级代谢产物为前体，合成一些对微生物的生命活动没有明确功能的物质的过程4、次级代谢产物: 微生物在细胞分化过程中产生的，往往不是细胞生长所必需的代谢产物，对细胞生长并不具有明显的作用，而且通常由一簇结构相似的化合物组成。
5、基因工程药物: 又称生物技术药物，指采用基因工程技术研制的，能预防和治疗某种疾病但含量极微而难以用传统方法制取的特殊药物。
基因工程药物：根据人们的愿望设计的基因，在体外剪切组合，并和载体DNA连接，然后将载体导入靶细胞(微生物、哺乳动物细胞)，使目的基因在靶细胞中得到表达,最后将表达的目的蛋白质纯化及做成制剂,从而成为蛋白类药或疫苗。
6、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接被微生物在生物合成过程中结合到产物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而又较大的提高。
1、抗生素产生菌：放线菌2、链霉素的产生菌是：灰色链霉菌3、青霉素的母核是：6-氨基青霉烷酸(6-APA)4、头孢菌素的母核是：7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)5、红霉素的产生菌是：红霉素链霉菌1、简述微生物制药的一般过程答：微生物制药工艺过程一般包括菌体生产及代谢产物或转化产物的发酵生产。
其主要内容包括生产菌种的选育培养及扩大，培养基的制备，设备与培养基的灭菌，无菌空气的制备，发酵工艺控制，产物的分离、提取与精制，成品的检验与包装等。
2、微生物制药的特点答：以活的生命体(微生物)作为目标反应的实现者，反应过程中既涉及特异的化学反应的实现又涉及生命个体的生长发育及代谢，生物反应机理非常复杂，较难控制，反应液中杂质也多，不容易提取、分离；反应通常在常温常压下进行，条件温和，能耗小，设备较简单；微生物发酵过程是微生物菌体非正常的、不经济代谢过程，生产过程中应为其代谢活动提供良好的环境。
生物药物的一般生产工艺
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能力要求
• 熟练掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、酶类、糖类、脂类、 甾体激素、维生素和辅酶类、生物制品、细胞生长调节因子类 药物的生产工艺，学会控制工艺要点，具备从事生物制药生产 及相关工作的能力，能够理论联系实际，分析和解决实际问题 的能力。
• 学会根据药物的理化性质、药物来源、菌种，设计生产工艺。
用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。
1940年弗洛里和钱恩证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等细菌感染的疗效。
1942年美国制药企业开始大批量生产青霉素。
1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。 1944年，药物供应足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩分享诺贝尔生理学或医学奖。
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③ 发酵生产
• 二级种子达到要求后，可进入生产罐，培养基成分为花 生饼粉(高温)、麸质粉、玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵， 硫酸钠、硫代硫酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂， CaCO3 等 。 接 种 量 在 20% ， 通 气 比 控 制 在 1: (0.8 ～ 1.2)m3/(m3·min)，搅拌转速为150～200r/min，罐压控制 0.04～0.05 MPa，于25～26 ℃下培养，发酵周期在200h 左右。前60h pH为6.8～7.2，而后pH稳定在6.5左右；前 60h温度为26℃，以后为24℃。
• 生物合成法也称为微生物发酵法。它将产生 菌接种到培养基上，在一定的条件(培养基、 温度、pH、通气、搅拌等)下培养、繁殖， 产生抗生素。然后采用适宜的方法将抗生素 从发酵液中分离出来。
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能力要求
• 熟练掌握抗生素、氨基酸、蛋白质、核酸、酶类、糖类、脂类、 甾体激素、维生素和辅酶类、生物制品、细胞生长调节因子类 药物的生产工艺，学会控制工艺要点，具备从事生物制药生产 及相关工作的能力，能够理论联系实际，分析和解决实际问题 的能力。
• 学会根据药物的理化性质、药物来源、菌种，设计生产工艺。
用冷冻干燥法提取了青霉素晶体。
1940年弗洛里和钱恩证实了青霉素对链球菌、白喉杆菌等细菌感染的疗效。
1942年美国制药企业开始大批量生产青霉素。
1943年，制药公司已经发现了批量生产青霉素的方法。 1944年，药物供应足够治疗第二次世界大战期间所有参战的盟军士兵。 1945年，弗莱明、弗洛里和钱恩分享诺贝尔生理学或医学奖。
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③ 发酵生产
• 二级种子达到要求后，可进入生产罐，培养基成分为花 生饼粉(高温)、麸质粉、玉米浆、葡萄糖，尿素，硫酸铵， 硫酸钠、硫代硫酸钠，磷酸二氢钠，苯乙酰胺及消泡剂， CaCO3 等 。 接 种 量 在 20% ， 通 气 比 控 制 在 1: (0.8 ～ 1.2)m3/(m3·min)，搅拌转速为150～200r/min，罐压控制 0.04～0.05 MPa，于25～26 ℃下培养，发酵周期在200h 左右。前60h pH为6.8～7.2，而后pH稳定在6.5左右；前 60h温度为26℃，以后为24℃。
• 生物合成法也称为微生物发酵法。它将产生 菌接种到培养基上，在一定的条件(培养基、 温度、pH、通气、搅拌等)下培养、繁殖， 产生抗生素。然后采用适宜的方法将抗生素 从发酵液中分离出来。
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