第14章 氯霉素的生产工艺

二. 对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐的制备
O NO2 C CH2Br + C6H12N4 NO2 O C CH2Br· 6H12N4 C
对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 成盐物
副反应： C6H12N4 + 4HBr + 6H2O
O NO2 C CH2Br· 6H12N4 C H2O, H+ pH3.0~6.5
2. 从苯乙烯出发制成β-卤代苯乙烯经Prins反应的合成路线
CH=CH2 Br2, H2O CHCH2Br OH Br NH3, 100atm O O O NH2 cat CH=CHBr HCHO, cat
H+
NH2
拆分
O
OH
OH
OH H C H C CH2OH NH2
HNO3, H2SO4
OH H NO2 C H OH H C CH2OH NH2
路线1：
以对硝基苯甲醛与甘氨酸为起始原料的合成路线。
路线评价： 优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。 缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需 要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
路线2：以对硝基肉桂醇的合成路线
评价：本路线使用符合立体构型 要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 合成步骤不多，各步收率不低 是一条有发展前途的合成路线。
6HCHO + 4NH4Br
NO2
COCHO
Sommelet Reaction
对硝基苯乙酮醛
除去酸和水,以抑制副反应.
O NO2 C CH2Br + C6H12N4 NO2
O C CH2Br· 6H12N4 C
•
工艺过程: 将对硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液 加入干燥的反应罐中, 搅拌下加入六次甲基四胺, 33~38℃反应1h. • 成盐的产物无需过滤, 冷至18~29℃, 直接应用 于下步反应.
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
(CH3CO)2O, CH3COONa O NO2 C CH2NHCOCH3
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
HCHO, OHO NO2
α β
NHCOCH3
C CHCH2OH
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮
OH H NO2 C H C CH2OH NHCOCHCl2
[(CH3)2CHO]3Al
H2O, H+
拆分
Cl2CHCOOCH3
一. 对硝基-α-溴代苯乙酮的制备
• 1. 工艺原理
O NO2 C CH3 + Br2
H+
O NO2 C CH2Br + HBr
对硝基-α-溴代苯乙酮
O NO2 C CH3 + Br2 Br
AlCl3
O C CH3 + HBr
NO2
副产物的去除：碱洗去酚类化合物
第四节
对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的生产 工艺原理及其过程
HNO3, H2SO4 [O] O NO2 C CH3 Br2 C6H5Cl O NO2 C CH2Br
C2H5
α
对硝基-α-溴代苯乙酮
(CH2)6N4 O NO2 C CH2Br· 6H12N4 C HCl, C2H5OH O NO2 C CH2NH2· HCl
(2). 反应过程 铸铁硝化锅中, 先加入乙苯, 降温至28℃, 滴 加混酸, 控温30-35℃, 之后升温至40-45℃, 搅 拌保温1h, 冷却至20℃, 静置分层.
NO2 C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 C2H5 + C2H5
(3). 产品分离
• 硝化反应结束后, 冷却至20℃, 静置分层, 分去下层废 酸, 用水洗去硝化产物中的残留酸, 再用碱洗去酚类, 最后用水洗去残留碱, 送往蒸馏岗位. • 将水及未反应的乙苯减压蒸出, 余下的部分送往高效分 馏塔, 压力5.3×103Pa以下, 塔顶馏出邻硝基乙苯, 塔 底的高沸物再进行一次减压蒸馏, 得对硝基乙苯.
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2
C2H5
[O]
O NO2 C CH3
... ...
对硝基乙苯的生产 混酸的配制：水加到硫酸中 温度的控制：40-45℃ 异构体的分离：两次减压蒸馏
OH H NO2 C H C CH2OH NHCOCHCl2
对硝基苯乙酮的生产 催化剂的选择：醋酸锰和硬脂酸钴 反应温度：150℃引发，135℃反应 副产物的去除：碱洗去对硝基苯甲酸
第14章 氯霉素的生产工艺
内
1 2 3 4
容
概述 合成路线及其选择 氯霉素及其中间体的生产工艺原理及其过程 综合利用与三废处理
第一节 概 述
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染。对多种厌 氧菌感染有效，也可用于立克次体感染。 近年来，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生 素迅速发展的影响，使氯霉素的临床应用受到一定 的限制。但是，其疗效确切，尤其对伤寒等疾病仍 是目前临床首选药物，依然是一个不可替代的抗生 素品种。
评价：最后引入硝基，需要在低温下 进行，需要制冷设备，这是其缺点。 （二）以苯甲醛为起始原料的合成路线
二、以具有苯乙基结构的化合物为原料的合成路线
（一）以乙苯为原料的合成路线 1. 以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线
评价：起始原料价廉易 得，各步反应收率较高， 技术条件要求不高。 缺点：合成步骤较多， 产生大量的中间体及副 产物。
2、以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线
评价：硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在 母液中，可省去分离步骤。 缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。
（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线
1. 从苯乙烯出发经a-羟基苯乙胺的合成路线
评价：该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率 较高。若硝化反应采用连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。 缺点：胺化一步收率不够理想。
O NO2 C CHBr2 + NO2
O C CH3 HBr
O
2 NO2
C CH2Br
保持一定的溴化氢浓度,使副产物转化为主产物.
反应历程
O NO2 C CH3 + Br2 NO2
O C CH2Br + HBr
2.工艺过程: 溴化罐中加入对硝基苯乙酮和氯 苯(含水量低于0.2%), 搅拌下加少量溴素(全 量的2-3%). 红棕色的溴素颜色消失时, 表示反应开始. 保温27±1℃, 逐渐加入其余的溴素. 加溴素 时产生的溴化氢用真空抽出, 以水吸收, 制 成氢溴酸. 溴素加完后继续反应1h, 升温至35-37℃, 通压缩空气排除反应液中的溴化氢. 静置半 小时, 将澄清的反应液进行下一步成盐反应, 罐底残液用氯苯洗涤、套用.
氯霉素
• 氯霉素于1947年从委内瑞拉链霉菌(Streptomyces venezuelae)培养液中获得, 目前用合成的方法 得到.
• 中国科学家沈家祥和邢其毅为氯霉素的工 业化生产做出了重要贡献．
第二节 合成路线及其选择
合成分析：
一、以具有苯甲基结构的化合物为原料的合成路线
（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 成盐物
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐 水解物
工艺过程: 将浓盐酸加入到搪玻璃的反应罐中, 降 温至7-9℃, 搅拌下加入“成盐物”, 成盐物转 化成颗粒状, 停止搅拌, 分出氯苯. 氯苯经氯化 钠干燥, 循环使用. • 加入乙醇, 32-34℃反应5h, 反应液中酸含量保 持在2.5%左右. • 反应完毕后, 分出二乙醇缩甲醛, 加适量水搅拌, 冷至-3℃, 离心分离, 得水解物.
氯霉素
NO2
NO2
NO2
NO2
HO H
a c1
b2
H
来自百度文库
d
H CHCl2CONH
OH H CH2OH
H H
OH NHCOCHCl2 CH2OH
HO CHCl2CONH
H H CH2OH
NHCOCHCl2
CH2OH
1R,2R
1S,2S
1S,2R
1R,2S
OH H NO2
* C C* CH2OH
H NHCOCHCl2
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2
C2H5
• 3. 工艺过程
(1).混酸的配制
将水加入到92%的浓硫酸中, 不断搅拌及冷却, 至35℃以下, 继 续加96%的硝酸, 使硫酸和硝酸的含量达到规定浓度.
注意！ 配制混酸时,要将水以细流加到酸中.
NO2 C2H5 HNO3, H2SO4 NO2 C2H5 + C2H5
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
O NO2 C CH2Br NH3 O NO2 C CH2NH2 HCl NO2 O C CH2NH2· HCl
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
对硝基-α-溴代苯乙酮直接氨化,会生成吡嗪化合物,故不能采用.
O NO2 C CH2Br· 6H12N4 + 3HCl + 12C2H5OH C Delepine Reaction O NO2 C CH2NH2· HCl + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl
二、对硝基苯乙酮的制备
NO2 C2H5 [O] O NO2 C CH3
氧化方法: KMnO4, 成本高 O2, 17% O2/MnAc2, 62% O2/MnAc2/[CH3(CH2)16COO]2Co, 80%
1、工艺原理
NO2 C2H5 + O2
硬脂酸钴, 醋酸锰
O NO2 C CH3 + H2O
对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐
副反应: 2 NO2
水解物
O C CH2NH2 - 2H2O NO2 N N NO2
保持强酸性,抑制副反应
O NO2 C CH2Br
C6H12N4
O NO2 C CH2Br· 6H12N4 C
HCl, C2H5OH Delepine Reaction
O NO2 C CH2NH2· HCl
讨论：反应机理如何分析？？？
O NO2 C CH3
H+
+ OH NO2 C CH3 NO2
OH
+ C CH2 + H
OH NO2 C CH2 Br2 NO2
OH C CH2Br Br O
- HBr
NO2
C CH2Br + HBr
诱导期
副反应:
O NO2 C CH2Br Br2 O NO2 C CHBr2
第三节 对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2 O
C2H5
[O]
NO2
C CH3
一、对硝基乙苯的制备
• 1. 工艺原理
NO2 C2H5 b.p. 136℃ HNO3, H2SO4 NO2 242℃ C2H5 + 232℃ C2H5
讨论：可能的副产物有哪些？？？
副产物分析：
四. 对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备
O NO2 C CH2NH2· HCl + CH3COONa + (CH3CO)2O
Cl2CHCOOCH3
NO2
C H
C CH2OH NHCOCHCl2
Prins 反应：
评价：合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发 少了3步反应。 缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
小结： 氯霉素的合成路线中有工业价值的中间体甚多。 本章将对以乙苯为原料经对硝基苯乙酮生产氯霉素的工艺原理 分节叙述。
三. 对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
O NO2 C CH2Br· 6H12N4 + 3HCl + 12C2H5OH C
讨论：为何不直接用 NH3进行氨化？？？
Delepine Reaction
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐 成盐物
NO2 O
C CH2NH2· HCl + 6CH2(OC2H5)2 + NH4Br + 2NH4Cl
NO2 H2O ONO C2H5 H2O HO C2H5
副反应:
C2H5
副产物：二硝基乙苯酚
C2H5
HNO3, H2SO4
NO2
C2H5
2. 反应条件及影响因素 (1).温度对反应的影响 温度控制在40-45℃, 要有良好的搅拌和冷却措 施. (2).配料比 乙苯:硝酸=1:1.05（接近理论量）
副反应:
硬脂酸钴, 醋酸锰
NO2
C2H5 + 2.5O2
NO2
COOH + HCOOH + H2O
NO2
C2H5 + O2
硬脂酸钴, 醋酸锰
O NO2 C CH3 + H2O
2. 工艺过程
• 醋酸锰的制法: CaCO3和10%的醋酸锰溶液混匀, 发生吸附, 过滤, 干燥得到. • 硬脂酸钴的制法: 硬脂酸钠醇溶液加入到硝酸钴溶液中, 析出硬脂酸钴的沉淀, 洗去NO3-,干燥得到. • 催化剂用量: 硬脂酸钴, 醋酸锰各为对硝基乙苯的十万分 之五. • 反应温度: 升温到150℃激发反应, 反应开始后, 维持 135℃反应. • 对硝基苯甲酸的去除: Na2CO3溶液洗.