氯霉素的生产工艺样本

第六章氯霉素的生产工艺

教学目的:

⏹了解苯乙烯法和肉桂醇法生产氯霉素的工艺路线。

⏹了解对硝基苯乙酮法生产氯霉素过程中的”三废”治理及综合利用。

⏹理解对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理。

⏹掌握对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素。

教学重点:

⏹了解国内外制药工业的发展和现

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步工艺原理;

⏹对硝基苯乙酮法生产氯霉素各步的主要反应条件及影响因素

教学方法: 讲授、多媒体。

教学手段与工具: 采用多媒体形式, 配之以必要的板书。

教学指导思想: 贯彻以学生为主体、教师为指导者的教学思想, 充分调动学生主动、生动学习的积极性。

教学内容:

第一节概述

一、化学结构式

二、药理作用

本品为广谱抗生素, 临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。

三、发现

⏹1947年

⏹第一个采用全合成方法合成的抗生素

四、异构体

⏹苏式与赤式

含两个不对称碳的分子, 若在Fischer投影式中, 两个H在同一侧, 称为赤式, 在不同侧, 称为苏式。

⏹差向异构体

含多个不对称碳原子的异构体, 如果, 只有一个不对称碳原子的构型不同, 则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端, 称为端基差向异构体。

第二节合成路线及其选择

一、对硝基苯乙酮法

⏹沈家祥路线

⏹原料: 乙苯

⏹步骤:

硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化( 缩合) 、还原、拆分、二氯乙酰化

⏹优点

➢起始原料价廉易得

➢各步反应收率高、技术条件要求不高

➢连续进行, 不需分离中间体, 简化了操作

⏹缺点

➢第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯

➢硝化和氧化两部的安全操作要求高, 产生的硝基化合物毒性较大。

➢存在劳动防护和三废治理问题

二、苯乙烯法

1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺

⏹步骤

氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化

⏹优点

➢苯乙烯价廉易得

➢合成路线较简单, 且各步收率高

➢连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全

⏹缺点——胺化收率不理想

2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应

⏹Prins反应: 烯烃与醛( 甲醛) 在酸催化下生成1, 3-丙二醇及其衍生

物

⏹优点

➢合成路线短

➢前4部的中间体均为液体, 节省分离、干燥和运输设备

➢有利于实现连续化和自动化

⏹缺点

➢需要高温( 250℃)

➢需要高压( 10MPa)

➢需要高真空下减压蒸馏

三、肉桂醇法

⏹原料: 苯甲醛

⏹步骤: 缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化

⏹优点:

➢最后引入硝基, 对位体的收率高达83%

➢乙苯和苯乙稀的来源不成问题

➢肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍

➢前两种适合国内生产

⏹缺点: 硝化反应需在低温下进行。

第三节生产工艺及其过程

一、对硝基乙苯的制备( 硝化)

1、工艺原理

⏹产物有: 邻位、对位和间位硝基乙苯, 二硝基乙苯

⏹注意事项:

➢硝酸用量不宜过多, 硫酸的脱水值( DVS) 不能过高, 控制在

2.56。

➢DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后, 废硫酸中硫酸和水的计算质量比。

➢需要良好的搅拌及冷却设备

2、工艺过程

⏹配料比: 乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108

⏹混酸的配制: 注意加料顺序、控制温度、酸配比

⏹反应

➢硝化罐——旋浆式搅拌

➢先加乙苯, 后滴加混酸。

➢控制温度

➢反应1h

⏹后处理

➢分层

➢水洗残留酸, 碱洗酚类、水洗残留碱

⏹蒸馏: 减压正出乙苯和水

⏹分馏

➢减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯

➢塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯

3、反应条件及影响因素

⏹温度对反应的影响

放热反应, 温度过高会导致副产物生成, 如邻位、二硝基化合物、酚等, 甚至爆炸; 处理方法

➢搅拌

➢有效冷却

⏹配料比对反应的影响: 硝酸的用量不宜过多, 避免产生二硝基乙苯

⏹乙苯质量对反应的影响

➢乙苯含量要高于95%

➢外观、水分等指标要符合质量标准

⏹安全问题

➢防爆、防腐蚀

➢配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却

➢蒸馏完毕, 不得在高温下解除真空放入空气, 以免热的残渣( 含多硝基化合物) 氧化爆炸

二、对硝基苯乙酮的制备