第三章药物对肝脏的毒性作用
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胶原蛋白沉积即形成纤维化。 肝硬变:由于纤维化时胶原性中隔遍布几乎整个肝脏，肝细胞索被这些纤维分隔成为小结节
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
肝坏死的机理 自由基形成学说 活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说
(一)肝坏死
肝坏死的机理 1.自由基形成学说
CCL4
还有人认为脂质过氧化形成的产物导致钙泵失效，肝细胞
Ca+平衡失调，引起细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消除
自由基。NADPH(辅酶Ⅱ)在细胞色素P—450系统中，对自
理性死亡。
形态学 标志
细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及
凋亡小体及无炎症反应。
炎症细胞迁入。
(一)肝坏死
引起肝坏死的代表药物 对乙酰氨基酚 (扑热息痛） 利尿药呋塞米 硫酸亚铁 半乳糖胺
肝坏死的部位 肝小叶中央区坏死
肝小叶中间区坏死 周边区坏死 多灶性弥漫性肝坏死
有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。
前言
肝脏的主要生理功能
肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：
肝脏的主要生理功能 1、代谢功能 2、解毒作用 3、吞噬作用 4、合成制造和贮存功能
5、分泌和排泄功能
前言
第二节 肝脏毒物的分类和特点
第二节 肝脏毒物的分类及特点
能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进
阿的平、左旋咪唑 氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、L-门冬酰胺 酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D。 类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺 丁脲、甲巯咪唑
常见的易致肝损伤的药物
所属类别
药物名称
心血管病用药 与其他内脏系 统用药
Α-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪 胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁
图 正常肝脏
图3-5脂肪肝 图3-6
肝细胞内脂肪代谢
(二)脂肪肝
来源 去路
小肠吸收 脂库动员 肝细胞自身合成
脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下， 分解成游离脂肪酸入血，进入肝内
膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠 粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式 进入肝脏。
与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。 氧化供能。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。
肝坏死的机理 其它
蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说
(一)肝坏死
(二)脂肪肝
概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现， 即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。
特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用；
第二节 肝脏毒物的分类及特点
肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以
它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。
3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点
安定药与抗癫 巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟
痫药
胺安定、丙戊酸
抗精神病药与 氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类抗抑郁药 抗震颤麻痹药
麻醉药
金属药及解毒 药
氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷 青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌
中药及其它药 雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲 黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚
肝坏死的机理 2．活性氧形成学说
(一)肝坏死
肝脏毒物
细胞色素P—450
产生活性氧 引起肝细胞损害
肝细胞损害
肝坏死
肝坏死的机理 3．共价结合学说
(一)肝坏死
对乙酰氨基酚α—甲基多巴 呋塞米
肝内代谢
活性物质
与DNA、RNA、蛋白质 等生物大分子形成共价键 结合
细胞坏死
肝细胞结构和功能 异常
发生烷化、芳基化、 酰化反应。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。 直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结 构的变化。
肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截然分开。
概念 生化特征 原因 胆汁形成
(三)胆汁郁积
胆红素+ 血清白蛋白
血浆
胆 红 素 代 谢
胆红素+ 载体蛋白
肝脏
葡萄糖醛酸胆红素 +胆汁
排除体外
胆红素+葡萄糖醛酸
内质网
(三)胆汁郁积
代表药物： 红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。
毒性表现： 黄疸和瘙痒。
实验室检查： 血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰转肽酶显著升高
由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。很多研
究已表明，CCL4染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物
(丙二醛)，而且也发现GSH和NADPH等急剧耗竭。
细胞色素P—450系统
活性中间产物如三
氯甲烷自由基
(CCL3·)
细胞死亡
内质网、线粒体等细胞器的 形态变化，功能紊乱
细胞质膜或 亚细胞结构 的膜脂质发 生过氧化作 用，同时释 放出另一个 自由基
第二节 肝脏毒物的分类及特点
体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的 变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类药物的肝损害主要表现为胆 汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出 来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。
（五）慢性坏异较大，被认为是 药物过敏所致。
肝损害的特征符合体质依赖性药物引起肝损害的特点： 不能在动物中证明(复制)；反应与剂量无关；潜伏期长短 不一；仅在少数敏感者才有毒性。
代表药物 麻醉剂氟烷 左旋多巴 异烟肼 磺胺药 氯丙嗪 呋喃妥因
第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标
α-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等 氨甲喋呤、四环素、α-甲基多巴、胺碘酮等 吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等 野百合硷等 同化激素及口服避孕药
药物性肝损害机理 肝细胞毒作用
二、药物性肝损害机理
肝损害程度与用药 潜伏期 量的关系
有关
短
发病率 高
特异体质性反应 药物过敏反应 药物代谢异常
分类
预 发 实验复 与剂量 机理
测生 制
关系
性率
组织学 表现
可高 可 直 接
真
性
可高 可
间
有关 有关
直接损害肝细胞 坏死和
成分致结构破坏， （或）
代谢紊乱
脂肪变
性
干扰特异性代谢 途径，致结构损 害
脂肪变 性或坏 死
接 可高 可
有关
胆汁排泄途径受 胆汁郁 损，致胆汁淤积 积
举例
四氯化碳 氯仿
四环素 霉菌毒素
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.5％左右。多在用药后2—8周内出现临床症状： 1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。 2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。
第三章 药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系
(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位
▪ 中央静脉 ▪ 肝板 ▪ 肝血窦 ▪ 窦周隙 ▪ 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
肝脏的特点
1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代
谢。 3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有10％、15％总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也
无关
长
低
二、药物性肝损害机理
（一）肝坏死 （二）脂肪肝 （三）胆汁郁积 （四）纤维化及肝硬变 （五）慢性坏死性肝炎 （六）肝瘤变
(一)肝坏死
差别
凋亡（apoptosis）
死亡模式
坏死 (necrosis)
概念
机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的 一个或多个细胞或组织器官的一
正常生理过程。
部分由于不可逆的损害引起的病
同化类固醇 避孕药
防治 措施
控 制 染 毒 剂 量
难低 难
无关 药物过敏
胆汁郁 黄胺
避
积或坏 氟烷
免
体
死
染
质
毒
依
难低 难
无关 代谢异常引起
胆汁郁 异烟肼
赖
积或坏
性
死
所属类别
3-2常见的易致肝损伤的药物 药物名称
解热阵痛药和 抗风湿药、抗 痛风药
抗生素与合成 抗菌药
抗结核病与抗 麻风药
抗寄生虫病药
抗癌药与免疫 抑制药
(三)胆汁郁积
作用机理
1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和
胆栓形成。
胆汁郁积
(四)纤维化及肝硬变 纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，
(二)脂肪肝
脂肪肝发病机制 在正常情况下．肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质 或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性
①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。
激素与内分泌 病用药
对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇
灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋 喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯 甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类
(假小叶)，引起肝结构的紊乱，最后导致肝硬变。
异烟肼、 α-甲基多巴
乙醇
睾酮 氯丙嗪
无机砷药物和氨甲蝶呤
代表药物 肝坏死 脂肪变和肝肿大
肝硬化 肝脏逐渐缩小
长期胆汁郁积性肝损害
肝硬化 肝硬化
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
(一)肝坏死
早期病理改变
胞浆水肿， 内质网扩张， 多聚核糖体解聚， 脂滴沉着等。
肝细胞坏死
晚期病理改变
线粒体的进行性肿胀数量减少， 胞体肿胀， 细胞器和核消失； 质膜破裂等。
肝细胞坏死 核浓缩 核碎裂
3-3药物性肝损害类型及常见的诱发药物
肝损害类型 急性肝损害
肝细胞毒型
诱发药物
异烟肼、苯妥英钠、丙基硫氧嘧啶、氟烷、大剂量扑热息痛、 维拉帕米等
胆汁郁滞型
氯丙嗪、同化类固醇、甲基睾丸素、红霉素脂化剂、复方新 诺明等。
混合型 慢性肝损害
慢性活动性肝炎 脂肪肝 胆汁性肝硬化 肝静脉栓塞 肝瘤病变
对氨基水杨酸、保泰松、黄胺类（如SD、SMZ）等
行预防和治疗。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
根据病因学，将肝脏毒物分为真性与体质依赖性。 真性即接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制
出相似的肝损害。对于药物来说，真性对肝脏的毒性，是其药理作用的延伸，或者是由药物 或其代谢产物引起的肝脏毒性，通常可在动物实验中发现，成为预测人体可能发生肝脏毒性 的依据。
肝坏死的机理 自由基形成学说 活性氧形成学说 共价结合学说 蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说
(一)肝坏死
肝坏死的机理 1.自由基形成学说
CCL4
还有人认为脂质过氧化形成的产物导致钙泵失效，肝细胞
Ca+平衡失调，引起细胞死亡。GSH(谷胱苷肽)可参与消除
自由基。NADPH(辅酶Ⅱ)在细胞色素P—450系统中，对自
理性死亡。
形态学 标志
细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及
凋亡小体及无炎症反应。
炎症细胞迁入。
(一)肝坏死
引起肝坏死的代表药物 对乙酰氨基酚 (扑热息痛） 利尿药呋塞米 硫酸亚铁 半乳糖胺
肝坏死的部位 肝小叶中央区坏死
肝小叶中间区坏死 周边区坏死 多灶性弥漫性肝坏死
有少数药物在生物转化中形成毒性活化物或短暂活性物质，肝脏可由此而受损害。
前言
肝脏的主要生理功能
肝脏是人体的重要器官，有很多功能。有人 把肝脏比作体内的化工厂，肝内进行的生物 化学反应达500种以上，其主要生理功能主要 体现在以下几个方面：
肝脏的主要生理功能 1、代谢功能 2、解毒作用 3、吞噬作用 4、合成制造和贮存功能
5、分泌和排泄功能
前言
第二节 肝脏毒物的分类和特点
第二节 肝脏毒物的分类及特点
能引起肝脏损害的物质称为肝脏毒物。 肝脏是外源性物质代谢的中心器官，故极易受到损害。 肝脏毒物可根据其来源、用途、化学结构类型、病因学等进行不同分类。 根据病因学对肝脏毒物的分类，有助于我们对其毒性的性质和特点进行认识，从而更好地进
阿的平、左旋咪唑 氨甲喋呤；5-氟胞嘧啶、硫唑嘌呤、白消安、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、L-门冬酰胺 酶、光辉霉素、丝裂霉素、放线菌素D。 类固醇同化激素、雄激素、口服避孕药、棉酚、氯磺丙脲、丙基硫氧嘧啶、甲苯磺 丁脲、甲巯咪唑
常见的易致肝损伤的药物
所属类别
药物名称
心血管病用药 与其他内脏系 统用药
Α-甲基多巴、硫酸亚铁、呋噻米、氯噻酮、普鲁卡因酰胺、苄丙酮香豆素、甲氰咪 胍、维拉帕米、烟酸、安妥明、奎尼丁
图 正常肝脏
图3-5脂肪肝 图3-6
肝细胞内脂肪代谢
(二)脂肪肝
来源 去路
小肠吸收 脂库动员 肝细胞自身合成
脂肪组织中甘油三酯在脂酶作用下， 分解成游离脂肪酸入血，进入肝内
膳食中脂肪在小肠分解成脂肪酸和甘油，被小肠 粘膜上皮吸收，与蛋白结合，以乳糜微粒的形式 进入肝脏。
与类脂、蛋白相结合成为结构脂质，留在肝内。 氧化供能。 与蛋白、磷脂等结合，合成脂蛋白运出肝脏。
肝坏死的机理 其它
蛋白质合成抑制学说 溶酶体受损学说
(一)肝坏死
(二)脂肪肝
概念：肝脏中脂质含量超过肝脏重量的5％或在肝脏组织切片中有大量可以着色的脂肪滴出现， 即或称为脂肪变性或脂肪变，而发生脂肪变的肝脏称为脂肪肝。
特点 可逆； 不引起肝细胞坏死； 不论急性或慢性肝损害，均可表现出肝脂肪变性； 四环素：急性作用； 乙醇和氨甲蝶呤：慢性作用；
第二节 肝脏毒物的分类及特点
肝脏毒物的评价标准 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以
它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性． 毒性指数 四氯化碳:l， 亚硝基二甲胺(DMN):200， 黄曲霉毒素B1(AFB1):1000。
3-1 按病因学分类的肝脏的毒物的性质和特点
安定药与抗癫 巴比妥类、本妥英钠、卡马西平、三甲双酮、异丙基眠尔通、利眠宁、地西泮、氟
痫药
胺安定、丙戊酸
抗精神病药与 氯丙嗪、左旋多巴、氟哌啶醇、单胺氧化酶抑制剂、吩噻嗪、三环类抗抑郁药 抗震颤麻痹药
麻醉药
金属药及解毒 药
氟烷、氨基甲酸乙酯、甲氧氟烷 青霉胺、双硫醒、金、汞、铁、锌
中药及其它药 雷公藤、黄药子、苍耳子、川楝子、蓖麻子、草乌、千里光、桑寄生、姜半夏、蒲 黄、天花粉、乙醇、乙二醇甲酚
肝坏死的机理 2．活性氧形成学说
(一)肝坏死
肝脏毒物
细胞色素P—450
产生活性氧 引起肝细胞损害
肝细胞损害
肝坏死
肝坏死的机理 3．共价结合学说
(一)肝坏死
对乙酰氨基酚α—甲基多巴 呋塞米
肝内代谢
活性物质
与DNA、RNA、蛋白质 等生物大分子形成共价键 结合
细胞坏死
肝细胞结构和功能 异常
发生烷化、芳基化、 酰化反应。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
真性肝脏毒物，又可根据其作用机理，将其分为直接和间接肝脏毒物。 直接肝脏毒物能直接损伤肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。
第二节 肝脏毒物的分类及特点
间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结 构的变化。
肝脏毒物的直接和间接两种作用也不能截然分开。
概念 生化特征 原因 胆汁形成
(三)胆汁郁积
胆红素+ 血清白蛋白
血浆
胆 红 素 代 谢
胆红素+ 载体蛋白
肝脏
葡萄糖醛酸胆红素 +胆汁
排除体外
胆红素+葡萄糖醛酸
内质网
(三)胆汁郁积
代表药物： 红霉素、氯丙嗪、口服避孕药、类固醇激素等。
毒性表现： 黄疸和瘙痒。
实验室检查： 血清胆红素、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶和Υ-谷氨酰转肽酶显著升高
由基消除以及GSH补充等过程都有极其重要的作用。很多研
究已表明，CCL4染毒后，不仅很快测出其脂质过氧化终产物
(丙二醛)，而且也发现GSH和NADPH等急剧耗竭。
细胞色素P—450系统
活性中间产物如三
氯甲烷自由基
(CCL3·)
细胞死亡
内质网、线粒体等细胞器的 形态变化，功能紊乱
细胞质膜或 亚细胞结构 的膜脂质发 生过氧化作 用，同时释 放出另一个 自由基
第二节 肝脏毒物的分类及特点
体质依赖性多为药物，他们的肝脏毒性主要决定于病人的性状,表现为对药物的反应发生质的 变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。这类药物的肝损害主要表现为胆 汁郁积，且仅在小部分接触者中发生，潜伏期长短不一，与剂量无关，不易在实验室复制出 来，因而难以在首次用药时预防其肝脏毒性。
（五）慢性坏异较大，被认为是 药物过敏所致。
肝损害的特征符合体质依赖性药物引起肝损害的特点： 不能在动物中证明(复制)；反应与剂量无关；潜伏期长短 不一；仅在少数敏感者才有毒性。
代表药物 麻醉剂氟烷 左旋多巴 异烟肼 磺胺药 氯丙嗪 呋喃妥因
第四节 药物对肝脏毒性实验方法及其检测指标
α-甲基多巴、异烟肼、黄胺类、呋喃坦啶等 氨甲喋呤、四环素、α-甲基多巴、胺碘酮等 吩噻嗪类（氯丙嗪等）、甲磺丁脲、同化类固醇等 野百合硷等 同化激素及口服避孕药
药物性肝损害机理 肝细胞毒作用
二、药物性肝损害机理
肝损害程度与用药 潜伏期 量的关系
有关
短
发病率 高
特异体质性反应 药物过敏反应 药物代谢异常
分类
预 发 实验复 与剂量 机理
测生 制
关系
性率
组织学 表现
可高 可 直 接
真
性
可高 可
间
有关 有关
直接损害肝细胞 坏死和
成分致结构破坏， （或）
代谢紊乱
脂肪变
性
干扰特异性代谢 途径，致结构损 害
脂肪变 性或坏 死
接 可高 可
有关
胆汁排泄途径受 胆汁郁 损，致胆汁淤积 积
举例
四氯化碳 氯仿
四环素 霉菌毒素
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
第三节 药物引起的肝损害类型及机理
药物引起的肝损害，国外报道发生率为9.5％左右。多在用药后2—8周内出现临床症状： 1.发热、乏力、消化道症状、皮肤瘙痒、黄疽、皮疹和多型性红斑。 2.肝肿大、压痛及叩击痛。 慢性药物性肝损害时：肝、脾肿大，出血倾向，门脉高压症。 实验室检查：白细胞总数、嗜酸性细胞数增高； 肝功能检查：血清天门冬氨酸氨基转移酶(SALT)、血清碱性磷酸酶(SAKP)升高。
第三章 药物对肝脏的毒性作用
第一节 肝脏的结构、功能与毒性关系
(一)肝小叶 hepatic lobule 肝的基本结构单位
▪ 中央静脉 ▪ 肝板 ▪ 肝血窦 ▪ 窦周隙 ▪ 胆小管
图 肝小叶微细结构
胆小管 ( bile canaliculi ) （ 镀银法）
肝腺泡 三带
门管区
1 2
门周 带中区 区
3
小叶中心
区
中央静脉
肝小叶 三区
图3-1 肝小叶和肝腺泡简图
肝脏的特点
1.肝脏是机体最大的器官，占总体积的5％。 2.药物或其它化学物质不论通过什么途径吸收，进入体循环后，都将被肝脏提取和(或)被肝脏代
谢。 3.肝脏能容纳30％心排血量，在任何给定时间都有10％、15％总血量存在于肝脏中。 4.由于肝脏是经口服或腹腔给药后，含药血液第一个分布的器官，特别能受这些药物的影响。 5.肝脏对药物代谢的首过效应，与其它组织相比，肝脏通常处于具有潜在毒性药物最高浓度中。 6.体内药物生物转化的初级器官。在生物转化中，药物主要经过灭活代谢并由此增加极性；但也
无关
长
低
二、药物性肝损害机理
（一）肝坏死 （二）脂肪肝 （三）胆汁郁积 （四）纤维化及肝硬变 （五）慢性坏死性肝炎 （六）肝瘤变
(一)肝坏死
差别
凋亡（apoptosis）
死亡模式
坏死 (necrosis)
概念
机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的 一个或多个细胞或组织器官的一
正常生理过程。
部分由于不可逆的损害引起的病
同化类固醇 避孕药
防治 措施
控 制 染 毒 剂 量
难低 难
无关 药物过敏
胆汁郁 黄胺
避
积或坏 氟烷
免
体
死
染
质
毒
依
难低 难
无关 代谢异常引起
胆汁郁 异烟肼
赖
积或坏
性
死
所属类别
3-2常见的易致肝损伤的药物 药物名称
解热阵痛药和 抗风湿药、抗 痛风药
抗生素与合成 抗菌药
抗结核病与抗 麻风药
抗寄生虫病药
抗癌药与免疫 抑制药
(三)胆汁郁积
作用机理
1、毛细胆管细胞膜损伤，造成胆汁酸分泌功能障碍。 2、胆小管管腔不畅，胆汁流动出现障碍。 3、胆管壁细胞膜通透性改变，水、电解质、胆汁酸重吸收增多，毛细胆管内胆汁浓缩、沉积和
胆栓形成。
胆汁郁积
(四)纤维化及肝硬变 纤维化:慢性或反复肝损害可导致纤维组织增生，引起成纤维细胞聚积，产生过量胶原蛋白，
(二)脂肪肝
脂肪肝发病机制 在正常情况下．肝脏中的甘油三酯是在外源性供给、内源性脂肪酸合成或氧化、形成结构脂质 或形成脂蛋白输出之间产生平衡。当上述某一环节发生障碍时，便会导致肝细胞的脂肪变性
①游离脂肪酸供应过多。如DDT、尼古丁与肼类。 ②甘油三酯合成增加。如异丙醇、巴比妥类。 ③脂蛋白合成障碍。如乙醇、四氯化碳或霉菌毒素。 ④脂肪酸氧化减少。如乙醇。
激素与内分泌 病用药
对乙酰氨基芬、布洛芬、消炎痛、羟基保泰松、丙黄舒、别嘌醇
灰黄霉素、四环素、金霉素、氯霉素、红霉素、庆大霉素、两性霉素B等抗生素、呋 喃坦啶、呋喃妥因、磺胺药、青霉素、羧苄青霉素、氨苄青霉素、黄苄青霉素、苯 甲异恶唑青霉素、头孢氨苄、克林霉素、克霉唑、氟胞嘧啶 对氨基水杨酸、异烟肼、氨苯砜、氨硫脲、乙硫异烟胺、利福霉素类