药物化学人卫版.
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药物化学人卫版-第三章-外周神经系统药物
16
溴新斯的明
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，
可用阿托品对抗。
溴新斯的明合成路线
第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs
➢ N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱(Nicotine)比较敏感。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
➢ 临床使用的是M受体激动剂
• 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 • 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似
8
①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
➢ 对α受体和β受体均具有激动作用 ➢ β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结
构对活性有显著影响。
➢ R左旋体构型是S右旋体构型的12倍。
39
肾上腺素的临床应用
➢ 肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐 酸盐或酒石酸注射使用。
➢ 肾上腺素可以兴奋α和β受体，用于过敏性休克、 心脏骤停和支气管哮喘的急救。
➢ 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。
36
代表性拟肾上腺素药物
• R1 • -OH • -OH • -OH • -OH • -OH • -H
R2 -OH
R3 -OH
-OH -OH
-OH -OH
-OH - H
-CH2OH -OH
-H
-OH
R4
R5
-H -CH3
-H -H
肾上腺素 去甲肾上腺素
溴新斯的明
溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵
溴新斯的明
• 可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； • 甲硫酸新斯的明供注射用； • 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 • 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，
可用阿托品对抗。
溴新斯的明合成路线
第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs
➢ N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体， 对烟碱(Nicotine)比较敏感。
毒蕈碱 muscarine
烟碱 nicotine
➢ 临床使用的是M受体激动剂
• 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 • 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似
8
①胆碱酯类M受体激动剂
名称 乙酰胆碱 Acetylcholine
➢ 对α受体和β受体均具有激动作用 ➢ β碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结
构对活性有显著影响。
➢ R左旋体构型是S右旋体构型的12倍。
39
肾上腺素的临床应用
➢ 肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐 酸盐或酒石酸注射使用。
➢ 肾上腺素可以兴奋α和β受体，用于过敏性休克、 心脏骤停和支气管哮喘的急救。
➢ 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。
36
代表性拟肾上腺素药物
• R1 • -OH • -OH • -OH • -OH • -OH • -H
R2 -OH
R3 -OH
-OH -OH
-OH -OH
-OH - H
-CH2OH -OH
-H
-OH
R4
R5
-H -CH3
-H -H
肾上腺素 去甲肾上腺素
药物化学人卫版
HO S b c a Cl HO
N
N
氯丙嗪
多巴胺
氯丙嗪与多巴胺的构象 这也是吩噻嗪类药物2位有取代基时活性强的原因。
药 化
5、典型药物
（1）盐酸氯丙嗪（冬眠灵，氯普吗嗪） S 结构：
.
Cl N CH2-CH2-CH2N(CH3)2
HCl
N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸
结构特点： 分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不对称---抗精神病作用药物 的重要结构特征，侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精 神病作用。 理化性质：
氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。 bioisostere定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配 系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗 生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分 布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或 称作为非经典的电子等排体(nonclassical isosters)。
药 化
（3）2一位取代是唯一能增强活性的位置。X-取代基的性质决定 了环系的电子密度，亦涉及到N和S原子周围的电子密度，化合 物的活性与X取代基吸电子能力成正比。
优势构象（preferentil conformation）： 在有机化合物中分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原 子上的原子或原子团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排 布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优 势构象。 药效构象(pharmacophoric conformation)：
药物暂时转运基团化学合成体内再生药物暂时转运基团前体药物母体药物共价键氟奋静癸酸酯氟奋静庚酸酯吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代egn10变换为c并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类氯普噻吨为治疗抑郁症的药物氟哌噻吨有很好的抗精神病作用
N
N
氯丙嗪
多巴胺
氯丙嗪与多巴胺的构象 这也是吩噻嗪类药物2位有取代基时活性强的原因。
药 化
5、典型药物
（1）盐酸氯丙嗪（冬眠灵，氯普吗嗪） S 结构：
.
Cl N CH2-CH2-CH2N(CH3)2
HCl
N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸
结构特点： 分子中2-位的Cl原子的作用：引起分子不对称---抗精神病作用药物 的重要结构特征，侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精 神病作用。 理化性质：
氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。 bioisostere定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配 系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗 生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分 布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或 称作为非经典的电子等排体(nonclassical isosters)。
药 化
（3）2一位取代是唯一能增强活性的位置。X-取代基的性质决定 了环系的电子密度，亦涉及到N和S原子周围的电子密度，化合 物的活性与X取代基吸电子能力成正比。
优势构象（preferentil conformation）： 在有机化合物中分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原 子上的原子或原子团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排 布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优 势构象。 药效构象(pharmacophoric conformation)：
药物暂时转运基团化学合成体内再生药物暂时转运基团前体药物母体药物共价键氟奋静癸酸酯氟奋静庚酸酯吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代egn10变换为c并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类氯普噻吨为治疗抑郁症的药物氟哌噻吨有很好的抗精神病作用
药物化学人卫版第二章中枢神经系统药物
第三节 抗精神病药 Antipsychotics
精神失常及治疗药物概述
精神失常 包括精神分裂、躁狂、抑郁、焦虑
抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物， 包括：
抗精神病药
抗抑郁药
治疗精神分裂症
治疗抑郁症，缓解抑郁状态
抗焦虑药
抗躁狂药
消除神经官能症的焦虑症状
改善情绪高涨、易激怒等症状
抗精神病药的一般特点
抗精神病药可以在不影响意识清醒的条件下，对重症
精神病的症状控制有明显效果，如控制兴奋、躁动、
幻觉及妄想等症状。 用于治疗精神分裂症、器质性精神病及躁狂-抑郁症 的躁狂期。 具有不同程度的镇静作用
抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗
和治疗作用 长期应用一般无成瘾性
O
N NH2
四、GABA衍生物
设计原理 • 癫痫发作原因之一是 GABA（抑制性神经递质）系统 失调，尤其是含量过低。 • GABA被GABA转氨酶代 谢失活，因此设计GABA 类似物可以与GABA转氨 酶结合，抑制其活性；也 可直接模拟GABA，与受 体结合而发挥作用。
四、GABA衍生物
普洛加胺 • GABA前体药物 • 设计二苯甲叉基侧链可以增加 亲脂性 加巴喷丁 • 对大发作、部分性发作有效， 通常与其它药物联用且无相加 副作用。 氨己烯酸 • GABA转氨酶不可逆抑制剂 • 安全性高，用于严重癫痫患儿
普洛加胺
4-[ [(4-氯苯基)（5-氟-2-羟基 苯基）甲叉基] 氨基 ]丁酰胺 4 - [[(4 - chlorophenyl) (5 fluoro - 2 - hydroxyphenyl) methylene] amino] butanamide 普洛加胺为载体联结前药：由一个活性药物（原药） 和一个可被酶除去的载体部分联结的前药通常在体 内经酶水解释放出原药 结构中二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入 脑内，在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺 及进一步代谢而发挥作用
药物化学教案第一章绪论(人卫版)
第一章 绪论教学目标：了解药物化学的内容和任务，掌握药物质量的评定标准，掌握药物杂质的来源。
懂得学习药物化学的方法。
重 点：药物质量的评定标准，药物杂质的来源。
学 时：2一、药物化学的内容和任务 药物化学是研究药物的结构组成、制备方法、理化性质、构效关系、生物效应、体内代谢以及寻找新药的一门综合性学科。
药物化学的研究对象为化学药物。
药物是指具有预防、缓解、诊断、治疗疾病及调节机体生理功能的物质。
根据来源可分为天然药物、化学合成药物和基因工程药物。
学习方法应以化学结构为中心，掌握结构与性质、结构与疗效及结构与稳定性的关系。
举例：盐酸普鲁卡因亲脂部分 中间联接链 亲水部分结 构：结构特点： 芳香第一胺 酯键 烷基 叔胺 烷基 铵盐物理性质： 白色结晶，易溶于水 化学性质：易氧化 易水解成对氨基苯甲酸 与生物沉淀剂重氮化-偶合反应 脱羧生成有毒苯胺 生成沉淀构效关系：苯环上引入氨基， 易水解，麻醉时间短 烷基以3~5个碳 使酯键羰基极性增 (约50min),毒性小。
原子时作用最强。
加，麻醉作用增强。
烷基以2~3个碳原子为好，碳链增长，可延效但毒性增大。
一般来说，具有较高的脂溶性，具有较快的麻醉作用和较低的毒H 2N C O CH 2 CH 2 N ( C 2H 5 )2 HCl O性。
保存：本品应遮光，密封保存。
二、化学药物的质量(一) 药物质量的标准药品质量必须符合《中华人民共和国药典》和国家相关药品管理部门的《药品标准》的要求。
药品只有合格品和不合格品两种。
(二) 药品的纯度和杂质来源药品质量评定主要从两个方面考虑：药物的疗效和不良反应反应及药物的纯度。
药物的杂质来源：制备时引入和贮存时产生。
实例解析：阿司匹林的杂质来源。
小结：见4页。
习题：见5页。
药物近似溶解度极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1~不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10~不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30~不到100ml中溶解；微溶系指溶质1g(ml)能在溶剂100~不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000~不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)能在溶剂10000ml中不能完全溶解。
药物化学人卫版-第七章-抗肿瘤药ppt课件
Cl
N
O
N
N
H
Cl
药物化学
含糖载体的亚硝基脲类药物
HO
氯脲霉素
O
HO
OH
链佐星
OH
OH
O
NO
HN
OH
N
OH
OH
Cl
O
HN
N
O
O
N
糖载体使水溶性增加，对胰
小岛细胞癌有独特疗效
活性与链佐星相似但毒
副作用更小，特别是对
骨髓抑制的副作用更小
药物化学
药物化学
四、磺酸酯
sulfonate
又名：马 利兰
白消安
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
2、亚硝基脲类药物的结构特征
➢具有β－氯乙基亚硝基脲的结构
单元
NO
H
N
N
Cl
Cl
O
药物化学
3、临床作用
广谱的抗肿瘤活性
β－氯乙基具有较强亲脂性，易透过血脑屏障
适用于脑瘤、转移性脑瘤、及其它中枢神经系
统
肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗
药物化学
4、作用机制
N-亚硝基的存在
反应或按SN1烷基化
➢凡是具有此类结构的有机化合物均可能成为烷化剂
➢磺酸酯即属于此类非氮芥类烷化剂
药物化学
3、发现
在有机合成的烷基化反应中，认识到
• 甲磺酸酯基的存在，可以使C-O键之间变得活
泼，成为有用的烷基化试剂
• 基于这一点的认识，在氮芥类药物发现后，人
们就开始研究磺酸酯类药物
• 1-8个亚甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性，可
5-8药物化学人卫版
S
N
H N N
H N
N
西咪替丁
Cimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮抗剂。
H2受体拮抗剂的发展
CH3
HN N NH2
合理药物设计 Rational drug design
HN N NH2
Histamine 生理pH7.4
HN N
HN N
H2激动剂：位阻大，限 制了侧链的自由旋转
S NH CH3
布立马胺（burimamide） 高选择性，H2受体拮抗剂 不可口服
HN N NH2
1. 2. 3. 4.
侧链3位氨基与受体的激动剂键 合部位结合 末端氨基与受体的拮抗部键合 部位结合 咪唑键合部位 降低碱性可以提高拮抗活性
CH3 HN N NH2
HN N
CH3
H2受体选择性
S N H NH CH3
咪丁硫脲的主要质点是阳离子，[1,4]互变异构体 HN + NH 最少； 而组胺的主要质点是[1,4]互变异构体； 阳离子 两者占优势的质点各不相同。
R
研究认为：
R 如果拮抗剂的活性质点主要为 [1 ， 4]互变异构体， 即与组胺相同侧拮抗作用可能增强。 N NH 为进一步研究明确了方向： 通过改变环上取代基，增加 [1 ， 4] 互变异构体的 [1,5]异构体 量。
H N NCN
H
化学名:
N’-甲基-N”-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基] 硫代]乙基]-N-氰基胍
泰胃美（tagamet）
N N H
S
H N
H N NCN
Cimetidine 是第一个上市（1976年）的H2受体拮 抗剂。 其化学结构由 咪唑五元环， 含硫醚的四原子链 末端取代的胍三部分组成。
药物化学人卫版_图文
结构特点： 属于二苯骈二氮卓类。因为哌嗪的缘故，三个环的母核不在同一 平面。使哌嗪自由旋转受阻。
作用特点： ----亲脂性强，可通过血脑屏障。广谱抗精神病药，作用强。
----临床上用于治疗多种类型精神分裂症。尤其是适用用于难治疗的的 精神分裂症。
----锥体外系反应轻，且基本上不发生迟发性运动障碍是其优点。对其 他药物治疗无效的病人也可能有效。
理化性质：
①、还原性 含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空气中，日光中放置渐渐变； 水溶液（注射液）在日光下作用引起变质，pH值下降。在生成 中加抗氧化剂保存。
②、鉴别反应 – 硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物 的共有反应，现用于鉴别。 – 加FeCl3——稳定红色。 – 与苦味酸成结晶盐，mp 175～179。
药物化学人卫版_图文.ppt
第三节 抗精神病药物
（antipsychotics）
概
述
一
吩噻嗪类及其衍生物
二
丁酰苯类
三
一、概述
1、精神失常： 由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括： 精神分裂症 躁狂症、 抑郁症 焦虑症
2、病因： 精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。 抑 郁 症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低 有关。
（3）长效制剂：
前药 (prodrug) 是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较 小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化 合物，原来的药物为母体药物（parent drug）,修饰后得到的化合物 为前体药物。
（4）母核的改变---硫杂恩类
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg， N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类
作用特点： ----亲脂性强，可通过血脑屏障。广谱抗精神病药，作用强。
----临床上用于治疗多种类型精神分裂症。尤其是适用用于难治疗的的 精神分裂症。
----锥体外系反应轻，且基本上不发生迟发性运动障碍是其优点。对其 他药物治疗无效的病人也可能有效。
理化性质：
①、还原性 含有噻嗪母核，易被氧化易氧化，在空气中，日光中放置渐渐变； 水溶液（注射液）在日光下作用引起变质，pH值下降。在生成 中加抗氧化剂保存。
②、鉴别反应 – 硝酸能形成自由基或醌式结构而显红色，这是吩噻嗪类化合物 的共有反应，现用于鉴别。 – 加FeCl3——稳定红色。 – 与苦味酸成结晶盐，mp 175～179。
药物化学人卫版_图文.ppt
第三节 抗精神病药物
（antipsychotics）
概
述
一
吩噻嗪类及其衍生物
二
丁酰苯类
三
一、概述
1、精神失常： 由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。主要包括： 精神分裂症 躁狂症、 抑郁症 焦虑症
2、病因： 精神分裂症：可能与患者脑内多巴胺（DA）有关。 抑 郁 症：可能与患者脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺降低 有关。
（3）长效制剂：
前药 (prodrug) 是指一类经过化学结构修饰后，在体外无活性或活性较 小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化 合物，原来的药物为母体药物（parent drug）,修饰后得到的化合物 为前体药物。
（4）母核的改变---硫杂恩类
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg， N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类
人卫版药化课件PPT课件
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
H N O
O N N
毒扁豆碱 (Physostigmine)
29
Neostigmine Bromide 同型药物
N O O N Br-
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
O
N O
BrN
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
14发现过程发现过程cl乙酰氧基亚乙基桥季胺基cl醋甲胆碱口腔粘膜干燥症s构型比r构型强卡巴胆碱毒副作用大仅用于青光眼的治疗三个结构部分的最佳组合15mm以两个碳原子长度为最好若有甲基取代n样作用大为减弱m样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的若以as代替活性下降氮上以甲基取代为最好若以氢或大基团如乙基取代则活性降低若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间且n样作用大于m样作用被乙基或苯基取代活性下降氨甲酰基取代使酯键稳定五原子规则16mm名称结构式临床应用毒蕈碱muscarine毛果芸香碱pilocarpine槟榔碱arecoline青光眼驱绦虫药泻药17毛果芸香碱pilocarpine对汗腺唾液腺的作用强大造成瞳孔缩小眼压降低
临床应用
O
O
N N
O O
青光眼
驱绦虫药， 泻药
16
毛果芸香碱 Pilocarpine
O O N N
对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 ——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。
17
Pilocarpine 的稳定性
NaOH,H2O O H O N N epimerization
N
N S N O
二甲氨基甲 酸酯更稳定
用芳香胺代 替三环结构
H N O
O N N
毒扁豆碱 (Physostigmine)
29
Neostigmine Bromide 同型药物
N O O N Br-
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
O
N O
BrN
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
14发现过程发现过程cl乙酰氧基亚乙基桥季胺基cl醋甲胆碱口腔粘膜干燥症s构型比r构型强卡巴胆碱毒副作用大仅用于青光眼的治疗三个结构部分的最佳组合15mm以两个碳原子长度为最好若有甲基取代n样作用大为减弱m样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的若以as代替活性下降氮上以甲基取代为最好若以氢或大基团如乙基取代则活性降低若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用延长作用时间且n样作用大于m样作用被乙基或苯基取代活性下降氨甲酰基取代使酯键稳定五原子规则16mm名称结构式临床应用毒蕈碱muscarine毛果芸香碱pilocarpine槟榔碱arecoline青光眼驱绦虫药泻药17毛果芸香碱pilocarpine对汗腺唾液腺的作用强大造成瞳孔缩小眼压降低
临床应用
O
O
N N
O O
青光眼
驱绦虫药， 泻药
16
毛果芸香碱 Pilocarpine
O O N N
对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩小、眼压降低。 ——临床用其硝酸盐制成滴眼液，治疗原发性青光眼。
17
Pilocarpine 的稳定性
NaOH,H2O O H O N N epimerization
N
N S N O
药物化学人卫版第九章抗结核药物介绍
(1)6，5，17和19位应
存在自由羟基
(2)这些基团在一个平
面上，对与DDRP结合
有十分重要的作用
(3)C-17和C-19乙酰物
无活性
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
CH 3
CH 3
17
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
9
O
26 O
3
2
27
CH 3
14
OH
H3C 4
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
3
2
27
CH 3
14
17
9
O
26 O
CH 3
CH 3
1
O
12
CH 3
10
NH
7
8
N
N
N
OH
35
CH 3
小结
掌握
异烟肼结构、名称、理化性质
利福平结构特点、性状、理化性质
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
O
N
N
H
NH2
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
N
H
OHO
O
O
HO
萘环上都有取代
利福霉素的结构剖析
27个原子的大
环内酰胺
24
结构改造-利福霉素SV
经氧化、水解、还原得利福霉素SV
H 3 COOC
存在自由羟基
(2)这些基团在一个平
面上，对与DDRP结合
有十分重要的作用
(3)C-17和C-19乙酰物
无活性
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
CH 3
CH 3
17
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
9
O
26 O
3
2
27
CH 3
14
OH
H3C 4
13
OH
OH
5
O 11
OH
6
3
2
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CH 3
14
17
9
O
26 O
CH 3
CH 3
1
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12
CH 3
10
NH
7
8
N
N
N
OH
35
CH 3
小结
掌握
异烟肼结构、名称、理化性质
利福平结构特点、性状、理化性质
CH 3
19
20
H 3 COOC
H3C
O
N
N
H
NH2
H3C O
24
25
21
OH
H3C 4
N
H
OHO
O
O
HO
萘环上都有取代
利福霉素的结构剖析
27个原子的大
环内酰胺
24
结构改造-利福霉素SV
经氧化、水解、还原得利福霉素SV
H 3 COOC
药物化学人卫版
使血管紧张素转化为血管紧张素血管紧张素原血管紧张素血管紧张素血管收缩血管紧张素受体醛固酮分泌增加血管收缩血压升高醛固酮分泌细胞增生口渴反应加压素释放血容量增大血压升高aceaceiang阻滞剂利尿剂缓激肽无活性降解物血管扩张受体抑制细胞增生血管扩张促使细胞分化诱导细胞凋亡促使肾脏排泄angat血管紧张素血管紧张素原aspargvaltyriiehisprophehisleuvaliieraspargvaltyriiehisprophehisleu血管紧张素aspargvaltyriiehispropheargvaltyriiehisprophe血管紧张素血管紧张素转换酶ace氨肽酶无活性的肽aspargvaltyriiehispro肾素血管紧张素醛固酮系统血管紧张素17血管紧张素iiangii是一种作用极强肽类血管收缩剂能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放在高血压种产生重要作用
药 化
三、构效关系
基本结构
H
Ar
β
α
OCH2 (C)n CH2 N OH
n = 0 n = 1
苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类
R
1、芳环及其取代基 β -受体阻断剂对芳香部分要求不甚严格，可以是苯、茶、芳杂 环和稠环。环上的取代基可以是吸电子或推电子基，芳环的种类或取 代基的位置与β-受体拮抗活性的选择性有关。 在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代 苯基化合物，选择性较低，为非选择性。 一般认为对位引入取代的化合物对β1有较好的选择性。
药 化
杂质及杂质来源： 来源于未反应完的原料α-萘酚，重氮苯磺酸盐反应——橙红色—— 可以作为鉴别反应和杂质控制。
OH
+ + N N
OH SO3H N N
SO3H
体内代谢 ：
药 化
三、构效关系
基本结构
H
Ar
β
α
OCH2 (C)n CH2 N OH
n = 0 n = 1
苯乙醇胺类 芳氧丙醇胺类
R
1、芳环及其取代基 β -受体阻断剂对芳香部分要求不甚严格，可以是苯、茶、芳杂 环和稠环。环上的取代基可以是吸电子或推电子基，芳环的种类或取 代基的位置与β-受体拮抗活性的选择性有关。 在芳氧基丙醇胺类中，芳环为萘基或结构上类似于萘的邻位取代 苯基化合物，选择性较低，为非选择性。 一般认为对位引入取代的化合物对β1有较好的选择性。
药 化
杂质及杂质来源： 来源于未反应完的原料α-萘酚，重氮苯磺酸盐反应——橙红色—— 可以作为鉴别反应和杂质控制。
OH
+ + N N
OH SO3H N N
SO3H
体内代谢 ：
药物化学人卫版共82页文档
氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治 疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。
药化
2、结构特征及结构改造
S
R N C H 2-C H 2-C H 2N H -R 1
吩 噻 嗪 环 衍 生 物 吩 噻 嗪 环 母 核 --基 本 结 构
为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物
药化
3、抗精神失常药物
抗精神失常药
抗精神病药
三环类
吩噻嗪类： 噻吨类：
氯丙嗪 氯普噻吨
二苯并氮卓类： 氯氮卓类
丁酰苯类： 氟哌啶醇
抗躁狂药抑郁症药 单胺氧化酶抑制剂：
丙咪嗪
抗焦虑药
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：
氟西汀
药化
4、作用机制
目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA） 过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘系统及中脑-皮 质通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。 同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性， 导致了锥体外系的副反应。
结构改造的部位集中在三环的取代基
对10位N上侧链上碱性基团的变换，
及三环的生物电子等排体等三方面
吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都 有密切关系。
药化
（1）吩噻嗪环上C2取代基改变
2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸 电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。
6 7
8 9
药化
氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作为人工冬眠混合 液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意 识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。
1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功
药化
2、结构特征及结构改造
S
R N C H 2-C H 2-C H 2N H -R 1
吩 噻 嗪 环 衍 生 物 吩 噻 嗪 环 母 核 --基 本 结 构
为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物
药化
3、抗精神失常药物
抗精神失常药
抗精神病药
三环类
吩噻嗪类： 噻吨类：
氯丙嗪 氯普噻吨
二苯并氮卓类： 氯氮卓类
丁酰苯类： 氟哌啶醇
抗躁狂药抑郁症药 单胺氧化酶抑制剂：
丙咪嗪
抗焦虑药
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂：
氟西汀
药化
4、作用机制
目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA） 过多有关。该类药物能阻断（拮抗）中脑-边缘系统及中脑-皮 质通路的DA受体，减低DA的功能，从而发挥其抗精神病作用。 同时，因对中脑边缘系统和大脑纹状体区域的作用缺乏选择性， 导致了锥体外系的副反应。
结构改造的部位集中在三环的取代基
对10位N上侧链上碱性基团的变换，
及三环的生物电子等排体等三方面
吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都 有密切关系。
药化
（1）吩噻嗪环上C2取代基改变
2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸 电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。
6 7
8 9
药化
氯丙嗪和异丙嗪及哌替啶（度冷丁）加在一起作为人工冬眠混合 液。用药后，病人变得安静、思睡，对手术的焦虑和紧张减轻，但意 识不丧失，因而推荐这一效应可作为精神病治疗之用。
1952年，单独用氯丙嗪对精神病人进行研究，先用于躁狂病人获得成功
药物化学人卫ppt课件
药物化学人卫ppt课件•药物化学概述•药物结构与性质•药物合成与制备•药物剂型与制剂•药物代谢与排泄•药物作用机制与靶点•新药研究与开发目录01药物化学概述药物化学定义与发展药物化学定义研究药物的化学结构、理化性质、合成方法以及构效关系等内容的学科。
药物化学发展从天然药物化学到合成药物化学，再到现代药物化学的发展历程。
药物化学研究内容药物结构与活性关系研究药物分子结构与生物活性之间的关系，为新药设计提供理论依据。
药物代谢动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，为药物研发提供指导。
药物合成方法研究药物的合成路线、工艺优化以及工业化生产等问题。
03临床用药指导根据药物的化学性质和药理作用，为临床医生提供用药建议和指导，提高治疗效果。
01新药创制通过药物化学手段设计和合成具有新颖结构和优良活性的化合物，为医学提供新的治疗手段和药物。
02药物分析与质量控制利用药物化学方法对药品进行质量分析和控制，确保药品的安全性和有效性。
药物化学与医学关系02药物结构与性质药物基本结构药物的化学结构包括药物的骨架结构、官能团、手性中心等，是决定药物性质和活性的基础。
药物的结构类型包括有机小分子药物、生物大分子药物、抗体药物等，不同类型的药物具有不同的结构特点和作用机制。
药物理化性质药物的物理性质包括药物的熔点、沸点、溶解度、分配系数等，这些性质影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
药物的化学性质包括药物的酸碱性、氧化还原性、水解性、光化学稳定性等，这些性质与药物在体内的稳定性和活性密切相关。
药物构效关系药物的结构与活性关系01药物的结构决定其活性，通过对药物结构的改造可以优化其活性，提高疗效。
药物的结构与毒性关系02某些药物结构可能导致毒性，通过对药物结构的改造可以降低其毒性，提高安全性。
药物的结构与代谢关系03药物的结构影响其在体内的代谢过程，包括吸收、分布、代谢和排泄等，通过对药物结构的改造可以优化其在体内的药代动力学性质。
药物化学人卫版
药化
α2-受体激动剂（自学） 选择性β-受体激动剂（自学）
OH
CH3
Cl
克仑特罗（氨哮素、克喘素 ）
NH CH3CH3
H2N
Cl
强效的选择性β2-受体激动剂，
主要药理作用为松弛支气管平滑肌作用强而持久，但对心血管系统影 响较少。
临床上用于防治支气管哮喘以及哮喘型慢性支气管炎、肺气肿等呼吸 系统疾病所致的支气管痉挛。
分类： 按作用部位和阻断受体的亚型选择性的不同分类：
M胆碱受体拮抗剂，
eg，硫酸阿托品、溴丙胺太林
N胆碱受体拮抗剂，
eg，右旋氯筒箭毒碱
药化
M受体拮抗剂
药理作用 能可逆阻断M受体，具有松弛平滑肌，解除痉挛，抑制腺体分泌，扩
大瞳孔，加快心率，等效应。
临床应用 主要用于治疗消化道溃疡，也可散瞳，及平滑肌痉挛导致的内脏绞痛。
药化
非典型β肾上腺素受体拮抗剂----拉贝洛尔
肾上素能受体类型及生理效应特点
肾上腺素受体
药化
α受体 β受体
分 α1受体
布---心脏、肝脏、血管平滑肌
激动时效应---皮肤、黏膜、内脏血管收缩， 外周阻力增加，血压上升等
分
布---血管平滑肌、血小板、脂肪细胞等
α2受体 激动时效应---心率减慢、血管平滑肌松弛，血压下降
（anticholinergic drug）
生物碱类M受体拮抗剂 一
合成M受体拮抗剂
二
三 N受体拮抗剂
药化
抗胆碱药
能抑制乙酰胆碱的生物合成或释放，或与胆碱受体结合，阻止乙 酰胆碱同受体的结合而产生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗剂。
抗胆碱药已在临床上广泛应用,例如，治疗消化道性溃疡、散瞳、 降血压、缓解内脏绞痛等等。
药物化学人卫版
bioisostere定义：具有相似的物理和化学性质（体积、电负性、脂水分配 系数、立体化学等）的基团或分子，会产生大致相似的或相关或者拮抗 生物活性。因此，当分子或基团的外电子层相似，或电子密度由相似分 布，而且分子的形状或大小相似时，都可认为是生物电子等排体，或 称作为非经典的电子等排体(nonclassical isosters)。
氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治 疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。
药化
2、结构特征及结构改造
S
R N CH2-CH2-CH2NH-R1
吩噻嗪环衍生物 吩噻嗪环母核--基本结构
为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物
结构改造的部位集中在三环的取代基
母体药物
前体药物
药化
（4）母核的改变---硫杂恩类
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg， N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类
S
X C CH2-CH2-CH2--R
R -N（CH3）2
X
-Cl 氯普噻吨（泰尔登）
-N N -CH2CH2OH -CF3 氟哌噻吨
氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。
对10位N上侧链上碱性基团的变换，
及三环的生物电子等排体等三方面
吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都 有密切关系。
药化
（1）吩噻嗪环上C2取代基改变
2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸 电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。
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8 9
5
4
S
3
10
2X
N
1
氯丙嗪的发现开辟了精神病化学治疗的新领域。掀开了精神病治 疗史上的新篇章，也为精神病药理学发展奠定了基础。
药化
2、结构特征及结构改造
S
R N CH2-CH2-CH2NH-R1
吩噻嗪环衍生物 吩噻嗪环母核--基本结构
为两个苯环联结一个含硫和氮原子的主环的三环结构的化合物
结构改造的部位集中在三环的取代基
母体药物
前体药物
药化
（4）母核的改变---硫杂恩类
吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子可以用其电子等排体来取代，eg， N10变换为C，并以双键与侧链相连形成硫杂蒽类
S
X C CH2-CH2-CH2--R
R -N（CH3）2
X
-Cl 氯普噻吨（泰尔登）
-N N -CH2CH2OH -CF3 氟哌噻吨
氯普噻吨为治疗抑郁症的药物，氟哌噻吨有很好的抗精神病作用。
对10位N上侧链上碱性基团的变换，
及三环的生物电子等排体等三方面
吩噻嗪环上取代基的位置和性质与抗精神病作用的活性及强度都 有密切关系。
药化
（1）吩噻嗪环上C2取代基改变
2位可以用乙酰基，甲硫基，氯，三氟甲基等吸 电子取代，可以得到抗精神失常作用更强的药物。
6 7
8 9
5
4
S
3
10
2X
N
1
人卫版药化课件PPT课件
N
N S N O19Βιβλιοθήκη 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用
20
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser O H 酯结合位点 Glu 离子结合位点
离子结合位点
-O
O His d+ O dH N N
+
N
O
谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子 结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。 —组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子 化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 21
33
Donepezil 的合成
O O PPA O N O (CH3)3SOI N MgBr2 O CHO O NaOH O N O O .HCl 1)5%Pd-C 2)HCl O N O O N O COOH
O O
CHO CH2(COOH)2 Py
O O
Raney Ni COOH
34
不可逆胆碱酯酶抑制剂
23
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
N O
O
N
Br-
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留
24
吸收/代谢
口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于 注射剂量；
三个结构部分的最佳组合
14
N
. Cl
N
NH2 . Cl
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
N S N O19Βιβλιοθήκη 二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
抑制AChE将导致 乙酰胆碱的积聚， 延长并增强乙酰 胆碱的作用
20
乙酰胆碱与酯酶结合图
酯结合位点
Ser O H 酯结合位点 Glu 离子结合位点
离子结合位点
-O
O His d+ O dH N N
+
N
O
谷氨酸残基的游离羧基提供负电荷，与乙酰胆碱的季铵离子 结合；邻近的丝氨酸和组氨酸残基协同完成。 —组氨酸残基的咪唑环使Ach的羰酯基O发生部分质子 化，羰基C受到丝氨酸残基的羟基的亲核进攻。 21
33
Donepezil 的合成
O O PPA O N O (CH3)3SOI N MgBr2 O CHO O NaOH O N O O .HCl 1)5%Pd-C 2)HCl O N O O N O COOH
O O
CHO CH2(COOH)2 Py
O O
Raney Ni COOH
34
不可逆胆碱酯酶抑制剂
23
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
N O
O
N
Br-
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N,N,Ntrimethylbenzenaminium bromide
用于重症肌无力和手术后腹气涨及尿潴留
24
吸收/代谢
口服后有一部分被破坏，故口服剂量要远大于 注射剂量；
三个结构部分的最佳组合
14
N
. Cl
N
NH2 . Cl
胆碱酯类M受体激动剂的构效关系
若有甲基取代可阻止胆碱酯 酶的作用，延长作用时间， 且N样作用大于M样作用
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药 化
（一）、非选择性β-受体阻滞剂
在正常人心肌中。 β1-受体占75%～78%， β2-受体占20%～25%。 这类药物对β1、β2受体同时受到阻滞，在治疗心律不齐、心绞痛和高 血压的同时，由于对β2同时被阻断，可引起支气管痉挛和糖代谢的副反 应，故禁用哮喘和糖尿病患者。
CH3 O H NHCH CH3 OH HO HO NHSO2CH3 O H OH N H O H CH3 NHCH CH3 OH
H C H
CH3 CH3
HO 多巴胺
HO 异丙肾上腺素
药 化
肾上素能受体包括α、β受体。 α受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使 外周阻力增大，血压上升。 相反阻断时，主要用于降血压，改善微循环，治疗外周血管 痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。 β受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排出 量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松驰支气管平滑肌。 临床上用于升高血压，抗休克，止血和平喘。 β受体阻滞时，用于治疗高血压，心律失常和缓解心绞痛。
OH H N OH H N OH H N O N H OHH
HO HO
Cl Cl
异丙肾上腺素
二氯特诺DCI
丙萘洛尔
普萘洛尔
经过大量结构改造，形成了二类结构特点的一大类药物： 芳氧丙醇胺类（ 胺基丙醇型） 芳乙醇胺类 （胺基乙醇型） 临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等偏头痛、 青光眼，是一类应用较广泛的血管疾病治疗药。 •
（β-adrenergic receptor block agents）
概
述
一
β-受体阻滞剂类别
二
构 效 关 系
三
典 型 药 物
四
药 化
一、概述
β-受体阻滞剂是20世纪60～70年代发展起来的一类心血管药 物，它的发现和临床应用是20世纪药理学和药物治疗学史上的重要里 程碑之一。此类的第一个药物普萘洛尔的发明者James W. Black于 1988年获得诺贝尔医学奖。 β-受体阻滞剂具有降低血压，减慢心率，减弱心肌收缩力，降低 心肌耗氧量等作用。 临床上主要用于治疗心律失常，缓解心绞痛，降低血压 ，治疗心 肌梗死，偏头痛、青光眼等疾病，是一类应用较广泛的血管疾病治疗 药。
药 化
肾上腺素类化合物是人体内生物合成和分泌的一类化 学物质，具有儿茶酚胺（Catecholamines .CA）结构，体 内存在的儿茶酚胺有肾上腺素（AE）、去甲肾上腺素 （NE）、多巴胺（DA）。
OH HO NH2 HO OH N H CH3
HO 去甲肾上腺素
HO 肾上腺素
OH HO NH2 HO N
β3受体主要分布在脂肪组织。
有些器官同时存在着两种亚型，但比例不一样
β受体阻滞时，对不同的受体的抑制作用产生的临床作用也不同。 对心脏选择作管收缩的副作用，但降压作用往往较小，对血管选择性较强的药 物有利于治疗高血压疾病。
药 化
发现 β-受体阻滞剂，最初是从β型拟肾上腺素--异丙肾上腺素的结构改造 中发现的。
药 化
β受体又分为β1、β2和β3亚型： β1主要分布在心脏，刺激受体使心脏心肌收缩力增强，心率加快， 从而增加心输出量，血压上升，肾脏也含有β1受体它控制肾素的释放。 肾素在血管收缩作用的血管紧张素II的形成中起重要作用。 β2受体主要分布于血管和支气管平滑肌，使其松驰、兴奋时，用于 平喘和改善微循环，及防早产。
普萘洛尔
纳多洛尔
噻吗洛尔
O H
CH3 NHCH CH3 OH O H
CH2 CH3 NHCH CH3 OH O H OH N H
药 化
N H
吲哚洛尔
阿普洛尔
喷布洛尔
（二）、选择性β1-受体阻滞剂
这类药物对β1具有较高的选择性，主要影响心脏，对支气管和糖代谢影 响较小。可慎用于哮喘和糖尿病患者。故在心血管疾病治疗上有其优 越性。 4-取代的苯氧丙醇胺类化合物 4-醚取代类化合物 倍他洛尔：作用强，维持时间长，可用于治疗高血压。 比索洛尔：对胰腺β1受体抑制较轻，特别适合用于治疗糖尿病患者的高 血压。 美托洛尔：无内在拟交感活性，不良反应较少。 4-胺取代类化合物 普拉洛尔： 阿替洛尔、 醋丁洛尔都是选择性较强的β1受体阻滞剂。
药 化
大多结中苯环对位取代有选择性较强的β1受体阻滞剂。后 来发现苯环上其他位置的取代也会得到选择性较强的β1受体阻 滞剂。
且侧链氨基部分对活性的也是很重要的，可与受体形成氢键， 能产生很强的药理活性。
O H CH3 NHCH CH3 OH CH3 NHCH CH3 OH
O
O H
O H
CH3 NHCH CH3 OH
药 化
分类：
（1）非选择性β-受体阻滞剂， eg， 普茶洛尔， 缺点是抑制心脏功 能，对支气管疾病者可诱发哮喘。 （2）选择性β1-受体阻滞剂： eg， 比索洛尔（美地洛尔）： 降低药物的副作用，较少地发生支气管痉挛，适宜哮喘病人使用。 该类药物对心脏的β1受体具有高度选择性，对外周受体拮抗作用较弱。 （3）非典型的β受体阻滞剂： eg，拉贝洛尔 兼有α受体阻滞剂或血管扩张作用的β受体阻滞剂，尤其适用于治疗 重症高血压。 （4）超短效β-受体阻滞剂，eg，艾可洛尔
HN O
CH3 O
O OCH3
醋丁洛尔
O H CH3 NHCH CH3 OH
倍他洛尔
O H CH3 NHCH CH3 OH
艾司洛尔
O H CH3 NHCH CH3 OH
H2C O
NH2
OCH3
OCH3
药 化
阿替洛尔
美托洛尔
比索洛尔
（三）、非典型β-受体阻滞剂（混合型α/β受体阻滞剂）
拉贝洛尔： 兼有α1受体阻滞作用的非选择性β受体阻滞剂，其特点是在降低血压和 外周阻力时，并不减弱静息时的心率，对心排出量影响也较小。 卡维地洛： 具有β-受体阻滞作用外，明显的外周血管扩张作用，可有效地控制高 血压，具有抗心律失常和抗心绞痛作用。对心肌具有保护作用
第四章 循环系统药物
心脑血管疾病 冠心病 脑卒中 心力衰竭 心绞痛 心脑血管的药物 强心药 抗高血压
脑栓塞 高血脂
高血压 心律失常 动脉粥样硬化
抗心绞痛 降血脂药物
抗心律失常 抗血栓药
作用靶点 受 体：α 、β 、血管紧张素Ⅱ等 离子通道：钙、钠、钾等 酶： ACE HMG-CoA还原酶等
药 化
第一节 β-受体阻滞剂