《高等药物化学》ppt课件PPT资料41页
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Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
04
Synthesis route
工艺 路线
deficiency
The last step is a two-step reaction. And this process involeves the use of corrosive chemiacals and conditions. So it's not a ideal route.
扩张药
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2019) 507–511
S4 POCKET
J. Med. Chem. 2019, 42, 2760. WO 09831661
IC50=7.5 nM
S1 POCKET
IC50=3.6 nM Bioorg. Med. Chem Lett, 2019, 12, 1657–1661.
abandon
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
11
IC50=1.5nM hERG Ki =1.8 μM
51
IC50=2 nM hERG Ki >10 μM
强烈的两性化合物, 不适于口服
42
IC50=0.7 nM hERG Ki >10 μM
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
考虑增加亲水性官能团，以减少药物与蛋白的结合。
cLogD values
3.97
3.78
2XTG:最大凝血酶产生时间加倍所需的抑制剂的浓度。
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987
223rd ACS National Meeting, Orlando, FL, April 7–11, 2019, MEDI 30.
IC50=12 nM
IC50=3.4 nM Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987.
99.8%的4与5在血浆中与血浆蛋白结合,不利 于药物对Xa因子的抗凝血活性
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Two impurities
05
Summary & 总 结 Expectation 展 望
之前的工作
利伐沙班，拜尔 依度沙班，第一三共
阿哌沙班，施贵宝/辉瑞
贝曲沙班的优势
一、达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依诺沙班均依赖于肾脏和肝脏代 谢，这限制了其对严重肾损伤患者的使用。 大约有20％的老年患者患 有肾功能损害，因此，贝曲沙班的低肾和肝代谢是一个优势。 二、利伐沙班、阿哌沙班和依诺沙班会和细胞色素P450相关诱导剂和抑 制剂产生相互作用，影响疗效，而贝曲沙班则不会。 三、贝曲沙班的半衰期显著大于其它几款，因此每天仅需一次给药。 四、贝曲沙班未来有可能是急性静脉血栓栓塞的临床标准用药，因为它 比依诺肝素注射更方便，并且可以在出院后长时间（35至42天）内使 用。
IC50=1.3nM 2XTG>5μM cLogD=3.57
cLogD=2.36
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019,14, 989–993.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019,14, 989–993.
S4
S1
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
26.1% in rats
B环变为2,3-噻吩环
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
Based upon the overall biological, toxicological and PK/PD profiles, hERG liability concern and manufacturing cost, compound 11 (betrixaban) was chosen as the clinical candidate for this class of anthranilamide-based fXa inhibitors.
未来的发展
人们患有血栓
抗凝作用导致血流不止
贫血甚至死亡
使用沙班类药物，发挥抗凝作用
患者因为某些原因形成开放性伤口 在我们需要时，逆转fxa因子抑制剂的作用
Andexanet alfa
THANK YOU FOR WATCHING.
谢谢您的观看
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
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improvement
One significient improvement is the use of a one-step process using Lithium dimethylamide to replace the two-step process of Route 1.
However…
C3连着N的吡啶环 C环变成2,3-噻吩环
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
hERG(人类果蝇相关基因) 编码的钾离子通道被抑制
心室细胞复极化延迟
心律 机制
抗炎 平喘 药
支气 管扩 张药
抗过 敏平 喘药
展望 总结
01
Development 发生 background 机制
哮喘的危害
哮喘的发生机制
02
Drug review
抗炎平 喘药
常见的抗炎平喘药
抗炎平喘药的平喘机制
03
Development 支气管
process
04
Synthesis route
工艺 路线
deficiency
The last step is a two-step reaction. And this process involeves the use of corrosive chemiacals and conditions. So it's not a ideal route.
扩张药
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13 (2019) 507–511
S4 POCKET
J. Med. Chem. 2019, 42, 2760. WO 09831661
IC50=7.5 nM
S1 POCKET
IC50=3.6 nM Bioorg. Med. Chem Lett, 2019, 12, 1657–1661.
abandon
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
11
IC50=1.5nM hERG Ki =1.8 μM
51
IC50=2 nM hERG Ki >10 μM
强烈的两性化合物, 不适于口服
42
IC50=0.7 nM hERG Ki >10 μM
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
考虑增加亲水性官能团，以减少药物与蛋白的结合。
cLogD values
3.97
3.78
2XTG:最大凝血酶产生时间加倍所需的抑制剂的浓度。
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987
223rd ACS National Meeting, Orlando, FL, April 7–11, 2019, MEDI 30.
IC50=12 nM
IC50=3.4 nM Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019, 14, 983–987.
99.8%的4与5在血浆中与血浆蛋白结合,不利 于药物对Xa因子的抗凝血活性
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Two impurities
05
Summary & 总 结 Expectation 展 望
之前的工作
利伐沙班，拜尔 依度沙班，第一三共
阿哌沙班，施贵宝/辉瑞
贝曲沙班的优势
一、达比加群，利伐沙班，阿哌沙班，依诺沙班均依赖于肾脏和肝脏代 谢，这限制了其对严重肾损伤患者的使用。 大约有20％的老年患者患 有肾功能损害，因此，贝曲沙班的低肾和肝代谢是一个优势。 二、利伐沙班、阿哌沙班和依诺沙班会和细胞色素P450相关诱导剂和抑 制剂产生相互作用，影响疗效，而贝曲沙班则不会。 三、贝曲沙班的半衰期显著大于其它几款，因此每天仅需一次给药。 四、贝曲沙班未来有可能是急性静脉血栓栓塞的临床标准用药，因为它 比依诺肝素注射更方便，并且可以在出院后长时间（35至42天）内使 用。
IC50=1.3nM 2XTG>5μM cLogD=3.57
cLogD=2.36
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019,14, 989–993.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2019,14, 989–993.
S4
S1
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2186–2189.
26.1% in rats
B环变为2,3-噻吩环
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
Based upon the overall biological, toxicological and PK/PD profiles, hERG liability concern and manufacturing cost, compound 11 (betrixaban) was chosen as the clinical candidate for this class of anthranilamide-based fXa inhibitors.
未来的发展
人们患有血栓
抗凝作用导致血流不止
贫血甚至死亡
使用沙班类药物，发挥抗凝作用
患者因为某些原因形成开放性伤口 在我们需要时，逆转fxa因子抑制剂的作用
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improvement
One significient improvement is the use of a one-step process using Lithium dimethylamide to replace the two-step process of Route 1.
However…
C3连着N的吡啶环 C环变成2,3-噻吩环
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
Bioorg. Med. Chem. Lett, 2009,19, 2179–2185.
hERG(人类果蝇相关基因) 编码的钾离子通道被抑制
心室细胞复极化延迟
心律 机制
抗炎 平喘 药
支气 管扩 张药
抗过 敏平 喘药
展望 总结
01
Development 发生 background 机制
哮喘的危害
哮喘的发生机制
02
Drug review
抗炎平 喘药
常见的抗炎平喘药
抗炎平喘药的平喘机制
03
Development 支气管
process