抗生素及合成抗菌药

多西环素（脱氧土霉素）
u土霉素的衍生物 u六位脱氧，稳定性增加
米诺环素
u四环素的衍生物 u脱去六位羟基和甲基 u增加七位二甲氨基
四环素类药物的构效关系
大环内酯类抗生素
ß 药物的共性: ß 1. 结构:有一个14-16元环的大内酯环; 有1—3个
糖基;分子中含氨基;弱碱性； ß 2. 抗菌谱相似:对G+菌>G-菌,对幽门螺旋杆菌,军
头孢菌素的构效关系
β内酰胺酶抑制剂
ß β内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β内 酰胺抗生素在未达到细菌作用部位之前将其水 解失活，这是细菌产生耐药性的主要机制。
ß β内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β内酰胺抗生素 产生耐药机制而研究开发的一类药物。对β内 酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活 性。
甲氧西林
苯唑西林
耐青霉素酶的半合成青霉素
苯唑西林 (Oxacillin)
可口服和注射 给药,半衰期比 较短,用于耐青 霉素酶的金黄
色葡萄球菌和
表面葡萄球菌
的周围感染
苯唑西林钠的研究
ß Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以 异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5 分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子 和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑 环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一 大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸， 抗菌作用也比较强。
哌拉西林（绿脓杆菌）
u氨苄西林衍生物（哌嗪酮酸） u广谱、副作用较大 u半合成β-内酰胺类抗生素
耐酶半合成青霉素的设计原理
ß 人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。 人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位 阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由 于空间阻碍限制酰胺侧链与羧基间的单键旋转， 从而降低了Penicillin分子与酶活性中心作用的 适应性，加之取代基比较靠近β-内酰胺环，也 可能有保护作用。
长效红霉素类抗生素（每天给药一次） 百日咳杆菌作用较强 副作用较小
红霉素的结构修饰
二代红霉素类——阿奇霉素(Azithromycin) ß 首个环内含氮的15元环大环内酯类抗生素 ß 吸收后在感染部位高度浓度表达 ß 广谱，长效，G-菌抑制活性更好 ß 对酸稳定性好
红霉素的结构修饰
第三代红霉素类抗生素——酮内酯类
作用于细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白 (PBPs),抑制细菌细胞壁的合成,使菌体失去 屏障而死亡。此类药物对繁殖期的敏感细菌 有极强的杀灭作用,但对细菌已合成的细胞壁 无影响。
β-内酰胺抗生素的过敏反应
ß β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人中易 引起过敏反应，严重时会导致死亡。β-内酰胺抗 生素的过敏原有外源性和内源性，外源性过敏原 主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残 留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自 于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身 聚合，生成的高分子聚合物。
半合成头孢菌素衍生物的分类
ß 第一代对革兰氏阳性菌作用强,对阴性菌的β-内酰胺 酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。
ß 第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或 较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特 点为：抗酶性能强，抗菌谱广。
ß 第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代 (个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更 为优越。耐酶性能强.
青霉素的过敏原
ß 青霉素中过敏原的主要抗原决定簇 是青霉噻唑基，由于不同侧链的 Penicillins都能形成相同结构的抗 原决定簇青霉噻唑基，因此 Penicillins类抗生素之间能发生强 烈的交叉过敏反应。
半合成青霉素衍生物
ß 耐酸的半合成青霉素 ß 耐青霉素酶的半合成青霉素 ß 广谱的半合成青霉素
ß 修饰原因：C-3位的克拉定糖引起细菌耐药 ß 结构特征：内酯环3位去克拉定糖， 氧化为羰基；11、12位间形成环状 的氨基甲酸酯；6位羟基被烷基取代
麦迪霉素、螺旋霉素
麦迪霉素类
ß 属于16元环内酯的母核结构，与碳霉胺糖和碳霉糖结合 成碱性苷，性状比较稳定
麦迪霉素、螺旋霉素
螺旋霉素类
u双烯结构16元环大环内酯抗生素 在其内酯环的9位糖苷衍生物 u味苦，口服吸收较差 u对其不同位置的羟基酰化：增加 抗菌活性、提高生物利用度稳定性
头孢拉定
u头孢氨苄7位侧链1,4-环己二烯衍生物 u第一代半合成头孢菌素，活性与头孢氨苄类似 u耐酸、耐酶，可口服 u泌尿系统、呼吸道、皮肤软组织的感染
ຫໍສະໝຸດ Baidu
头孢克洛
u7位侧链和氨苄西林相同，3位氯取代 u亲脂性增强，吸收好 u第二代半合成头孢菌素 u（G+减弱，G-增强）
头孢呋辛
u7位含有顺式甲氧肟基酰基侧链 u第二代半合成头孢菌素，抗菌效果增强 u头孢呋辛酯
抗生素的结构分类
ß β-内酰胺抗生素 ß 四环素类抗生素 ß 氨基糖甙类抗生素 ß 大环内酯类抗生素
β-内酰胺抗生素的结构特征
ß β-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子组成的 β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发 挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰 胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。 而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，其分子张 力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致 失活。
四环素类抗生素
ß R1=OH, R2=H, 土霉素 R1=R2=H, 四环素 ß R1=H, R2=Cl, 金霉素
天然的四环素类药物
ß 1.基本结构:四个六元环,1、2、3、10、 11、 12取代基不变；
ß 2.抗菌谱：广谱:用于各种革兰氏阳性菌和革兰 氏 阴性菌引起的感染
ß 3.理化性质：酸碱性 ß 4.不稳定性：酸、碱、金属 ß 5.缺点：血浓低，耐药，肝毒，四环素牙
青霉素及其衍生物的构效关系
头孢菌素及半合成头孢菌素
头孢菌素的结构特点
ß Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元 的氢化噻嗪环骈合而成。
ß “四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比 青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力 小。
ß 结构中C-2-C-3的双键可与N-1的未共用电子对共 轭，比青霉菌素类结构更稳定。
第一代红霉素衍生物：
ß 增加红霉素的稳定性和水溶性 ß 将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物
红霉素的结构修饰
第二代红霉素类抗生素
ß 增加红霉素耐酸性 ß C-6羟基、C-8氢、C-9羰基以及C-12羟基 ß 9位酮羰基的结构改造比较成功：取代肟羟基
98
12
6
罗红霉素稳定性好； 活性高6倍；毒性低
肺组织细菌感染。
团菌等有效;与其它抗生素无交叉耐药性； ß 3. 副作用较小;无严重不良反应； ß 4. 作用机理相似:抑制细菌蛋白质的合成；
ß 药物的共性: ß 5. 稳定性较差：对酸、碱、酶均很敏感； ß 6. 结构保守性较强：不论甙键水解、内酯环
开环或脱去酰基，都可丧失或降低活性 ß 对天然来源的药物进行结构修饰
红霉素及其衍生物
ß A组分为有效成分 ß 对各种G+有效，对大多数肠道G-杆菌无效，耐药金黄色
葡萄球菌和溶血性链球菌引起感染的首选药物。 ß 水溶性差 ß 对胃酸不稳定
ß 乳糖醛酸成盐，
供注射使用。
红霉素对酸不稳定
克拉霉素
红霉素C6位羟基甲基化后的产物 血药浓度高，活性比红霉素强
红霉素的结构修饰
Penicillins类化合物的化学性质
ß Penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺 环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个
环的张力都比较大，另外 Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基 容易与亲核性或亲电性试剂或者酶作用， 使β-内酰胺环破裂，从而失去生物活性。
β-内酰胺抗生素的作用机制
头孢噻肟
u7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入乙酰氧基甲基 u第三代半合成头孢菌素 u广谱抗生素，对G-作用比一代二代药物强
头孢克肟
u7位含有2-氨基噻唑-α-羧甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入乙烯基延长共轭结构 u第三代半合成口服头孢菌素 u广谱抗生素，对G-作用比一代二代药物强，对G+作用较差
螺旋霉素I 螺旋霉素II 螺旋霉素IIII 乙酰螺旋霉素I 乙酰螺旋霉素II 乙酰螺旋霉素III
R1 H COCH3 COC2H5 H COCH3 COC2H5
头孢曲松
u7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入6-羟基-1,2,4-三嗪-5-酮 u第三代半合成头孢菌素 u非线性药代动力学
头孢哌酮
u7位侧链和哌拉西林相似，3位含硫甲基代四氮唑杂环 u第三代半合成头孢菌素 u对b-内酰胺酶稳定性增加，（G+减弱，G-增强）
头孢吡肟
u7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入季胺基团 u第四代半合成头孢菌素 u对b-内酰胺酶超稳定，对G+和G-活性都增强
ß 第四代的3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物 对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。
头孢唑啉
u含有四氮唑环和噻二唑环 u第一代半合成头孢菌素
头孢氨苄
u7位侧链和氨苄西林相同 u第一代半合成头孢菌素，抗菌 u耐青霉素酶，不耐b-内酰胺酶
头孢羟氨苄
u头孢氨苄7位侧链苄基对位有甲基取代 u第一代半合成头孢菌素，活性好于头孢氨苄 u泌尿系统、呼吸道、皮肤及胃肠道感染
青霉素类(Penicillins)
头孢菌素类(Cephalosporins)
青霉烯(Penem)
碳青霉烯(Carbapenem)
氧青霉烷(Oxypenam)
单环的β-内酰胺(Monobactam)
青霉素(Benzylpenicillin)
u含有3个手性碳原子 u天然类抗生素（不能口服） uβ-内酰胺并氢化噻唑 u不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄（G+√，G-×） u易水解（钠钾盐粉针剂） u交叉过敏反应（内源性、外源性）
亚胺培南
u为碳青霉烯类,含有脒基 uβ-内酰胺抗生素 u抗绿脓杆菌 u亚胺培南，西司他汀（肾肽酶抑制剂）联用
美罗培南
u为碳青霉烯类 u含四氢吡咯环 u对肾脱氢肽酶稳定，可单独使用 u抗菌活性超过部分三代头孢菌素
氨曲南
u第一个全合成获得的单环β-内酰胺类 u含氨噻肟侧链 u对G-菌活性好，耐酶，耐受性好，不良反应小，无过敏性反应
舒巴坦
青霉烷砜类不可逆β内酰胺酶抑制剂。 常与氨苄西林以1:2混合，但不太稳定。
舒它西林Sultamicillin
口服后迅速吸收，在体内非特定酶的作用下使其水解， 给出较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦
克拉维酸钾
u为氧青霉烷类 uβ-内酰胺酶抑制剂（G+、G-均有效），抗菌增效 u单独使用无效与阿莫西林配伍增效（奥格门汀）
头孢匹罗
u7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入季胺基团（吡啶盐） u第四代半合成头孢菌素 u对b-内酰胺酶超稳定，广谱、强效，不良反应少。
头孢喹肟
u7位含有2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基 u3位引入季胺基团 u第四代半合成头孢菌素 u人兽两用抗生素
头孢菌素的构效关系
头孢菌素的构效关系
ß 合成抗菌药 磺胺类抗菌药 喹诺酮类抗菌药 抗结核药物 抗真菌药
主要内容
抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似 物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和 存活，而对宿主不会产生严重的毒性。
抗生素的作用
在临床应用上，大多数抗生素是抑制病原菌的生 长，用于治疗大多数细菌感染性疾病; 除了抗感染的作用外，某些抗生素，还具有抗肿 瘤活性，用于肿瘤的化学治疗； 有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长作用。 所以抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、 畜牧和食品工业方面。
耐酸的半合成青霉素
青霉素V钾
6-位侧链的α-碳上都具有 吸电性的取代基,阻止侧链 羰基电子向β-内酰胺环的 转移,增加对酸的稳定性
非奈西林（耐酸）
氨苄西林（广谱）
u6位引入苯甘氨酸 u半合成β-内酰胺类抗生素 u氨基的存在易聚合
阿莫西林（广谱）
u苯甘氨酸的苯环4位引入羟基 u半合成β-内酰胺类抗生素
中国药科大学 药学院 谢唯佳（副教授、博士生导师）
谢唯佳:日本近畿大学药物化学博士，高科技研究中心助 理研究员，中国药科大学药学院副教授。 江苏省“六大人才高峰”高层次人才计划入选者； 2016年江苏省优秀青年基金资助对象； 江苏省执业药师协会命题专家。
ß 抗生素 β-内酰胺抗生素 四环素类抗生素 氨基糖甙类抗生素 大环内酯类抗生素