抗生素的生物合成共25页
抗生素专业知识
HOOC
N
S CH3
N
CH3
R
COOH
青霉二酸
RN
O
H2O
O
HS CH3
N
CH3
COOH
RN
HS CH3
O
HN
O
CH3
COOH
抗生素专业知识
第22页
碱性条件下
HH H
RN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
HH H
RN
S
O O HN
HO
CH3 CH3
COOH
青霉酸
OHβ-lactamase
HH H
RN
S CH3
O
N
O
CH3
COOH
H3CO
OCH3
HH H
N
S
H3CO CH3
O
N
O
CH3
COOH
HH H
N
S CH3
O
N
OCH3 O
COOH
β -lactamase sensitive
OCH3
HH H
N
S CH3
O
N
O COOH
抗生素专业知识
第31页
苯唑西林系列
O R1 N
R2
CH3
HH H
N
S CH3
O
N
O
合成时带入残留量蛋白多肽类杂质；
内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中β-内酰胺环开环本身聚合，生成包含青霉噻唑 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物高分子聚 合物。
抗生素专业知识
第17页
抗生素专业知识
药物化学抗生素
N3 阿度西林 Azidocillin R=-CHC6H5
抗菌谱比较狭窄
对G+效果比对G-的效果好
如何解决？
26
第二十六页，共105页。
Semi-synthetic Antibiotics
不耐酸(nai suān) suān)的青霉素
耐酸(nai
不耐酶 耐酶的青霉素
窄 谱 广谱的青霉素
如何改善青霉素Ｇ，获得 耐酸(na、i suā、耐n广酶) 谱的(ɡ半uǎ合nɡ成p青ǔ)霉素？
27
第二十七页，共105页。
2、Semi-synthetic Antibiotics
耐酸的半合成(héchéng) 青霉素
耐酶的半合成(héchéng) 青霉素
生分解而失效。
通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，
可以阻止青霉素和β-内酰胺酶的活性中心作用，
同时可以限制侧链的单键旋转(xuánzhuǎn)，迫使青霉素分子变成
一种与酶活性中心不易适应的构型，降低了青霉素与酶活性中心作
用的适应性
保护了分子中的β-内酰胺环。
HH H
RN
S CH3
O
N CH3
在 临 床 应 用 中 需 严格按要求进行皮 试后再使用
青霉噻唑聚合物
25
第二十五页，共105页。
青霉素G小结(xiǎojié)
优点：平安(píng ān)、价廉、疗效确切，临床仍在大 量使用
缺点(quēdiǎn)： 对酸碱不稳定 耐药性 过敏反响：杂质
O HH
R NH S
N O
COOH
CH3 非奈西林 Phenethillin R=-CHOC6H5
微生物抗生素生物合成途径及其机制研究
微生物抗生素生物合成途径及其机制研究抗生素是我们日常生活中必不可少的药物之一，它可以缓解许多细菌感染引发的症状。
而抗生素的主要来源就是来自微生物，如链霉菌、放线菌等。
微生物抗生素生物合成途径及其机制的研究，对于探索生物的多样性及其生命学、生态学和生物制药学等领域的研究具有重要意义。
1. 微生物抗生素的生物合成微生物生产抗生素是为了自我保护而产生的，抗生素生物合成的信号通常是外界环境的变化，例如食物和水的缺乏、气体或温度的变化等。
微生物抗生素生物合成的过程包括：基因表达、酶的合成、代谢产物的合成和转运等四个基本层次。
基因表达：微生物中抗生素的生物合成的调控通常是通过信号传导途径来实现的。
在细胞内，感应信号的接收通常是传递到转录调控子上来调控抗生素基因的表达。
在这些抗生素基因启动子中，存在各种各样的序列，这些序列通过核酸互补配对进行识别，并分别调控抗生素基因的表达。
酶的合成：合成酶是微生物抗生素生物合成的重要组成部分，它们决定了合成路径中的反应类型和速率。
大多数合成酶是将小分子基元转化成更复杂的分子结构，以便最终构建抗生素分子。
代谢产物的合成：抗生素的化学结构通常包括多个不同的分子基元，例如氨基酸、醇和α-酮酸等，这些基元来自于微生物的代谢。
转运：合成完成后，抗生素需要通过转运进入微生物的细胞外环境。
2. 抗生素生物合成途径的机制研究深入了解微生物抗生素生物合成途径的机制，可以帮助我们更好地理解微生物的生存策略，同时也可以为抗生素的生产提供理论基础。
目前，抗生素生物合成途径的机制研究主要分为以下几个方面。
生物合成途径的基因组和代谢组学研究：从基因组学和代谢组学的层面上分析微生物抗生素生物合成途径的基因调控关系和化学反应的代谢通路，可以为抗生素的高效合成和药物的研发提供理论基础。
分析微生物人位与代谢调控交互：人类微生物共生体平衡可以影响微生物生产抗生素的基因表达，同时，微生物代谢产物的变化也会影响人体内抗生素消耗。
第6章抗生素的生物合成
第一节 研究方法
完整地阐明生物合成过程应包括： (1)促成分子建成的初级代谢物结构单元的确立。 (2)代谢途径中中间产物的分离；这些产物的结构可
能会提供关于反应次序问题的合理假设。 (3)催化每一个反应的酶的鉴定。 (4)操纵基因及其序列和组成的确定。
阻断变株可通过对产生菌进行诱变处理，然后分 离出那些不具有产生抗生素能力的菌落而获得。
将这些变株一次两个在同一摇瓶内培养，发酵液 进行抗菌活性的测定。
两种不同的突变株进行共培养
突变株单独培养时不能产生抗生素，但将 两种不同的突变株进行共培养时，则可以 产生抗生素，表明这两种突变株的突变发 生在生物合成途径中的两个不同的阶段。
在菌株培养过程中，这些中间产物则转变为终产物分子。 终产物分子的质子NMR可以显示在酶促反应中，该原子 是否被保留或被取代。
二、中间代谢物的鉴定
生物合成反应中某一步反应不能进行的突变株的 分离，是用来鉴定合成途径中某些中间产物的一 种普遍采用的适宜手段。这些被称为“阻断变株” 的突变体，常导致培养基中那些无法参与下一步 反应的底物的积累。
对核磁共振光谱峰及其偶合常数的多重性的高分辨分析， 可以揭示出两个原子是否在整个代谢过程中都连结在一 起，还是保持相对独立，或是通过不同的代谢途径掺入 的。
通过利用氘标记的前体物的NMR的研究，同样可以获取 重要的信息。与氢不同，氘在NMR中不会产生质子的共 振信号。在生物合成反应机制的研究中，氘作为一种特 殊的标记物质，在生物合成过程的反应位点上取代单个 或多个氢原子。
13C标记前体
在利用13C标记前体时，掺入单个原子的情况可以 通过产物的核磁共振(NMR)光谱来显示。
利用这项技术，分子中单个碳原子在共振光谱中以 高峰出现，其高度与其中13C的含量几乎成正比。
第一节青霉素
5.临床应用及特点 延长作用时间的方法 • 与丙磺舒合用 能抑制青霉素G的代谢，降低青霉素G的排 泄速度，延效
• 羧基酯化，延长作用时间--醋甲西林
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第三十七页，编辑于星期二：十五点 四十八分。
5.临床应用及特点
延长作用时间的方法 --与分子较大的胺制成难溶性盐
普鲁卡因青霉素
苄星青霉素
38
第三十八页，编辑于星期二：十五点 四十八分。
（二） 半合成青霉素 ★
• 青霉素对酸不稳定、耐药性、抗菌谱窄的 问题。
• 半合成青霉素分类：
1.耐酸青霉素 2.耐酶青霉素
3.广谱青霉素
39
第三十九页，编辑于星期二：十五点 四十八分。
1. 耐酸青霉素
设计思路：
HH H
N
S
• 手性：
– 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，
具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。
– 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原
子，具有活性的绝对构型是6R，7R。
XH
RCONH
S
N O
COOH
青霉素
XH S
RCONH
N
A
O
COOH
头孢菌素
16
第十六页，编辑于星期二：十五点 四十八分。
分为： • 天然青霉素
青霉素X
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第十八页，编辑于星期二：十五点 四十八分。
NH2 HO
O HH
N
S
O 氨基己二酸.
H O
N
H COOH
青霉素N
辛酸
O HH
N
S
HN
O H COOH
抗生素的生物合成和生理机制
抗生素的生物合成和生理机制随着现代医学的进步，人们对抗生素的使用越来越频繁。
但是，我们了解多少关于抗生素的生物合成和生理机制呢？本文将深入探讨抗生素的生物合成和生理机制，以期加深对抗生素的理解和使用。
一、什么是抗生素？抗生素是一种通常由菌类、真菌或其他微生物产生的化学物质。
抗生素具有抗微生物活性，可用于预防和治疗细菌感染。
人们最早发现抗生素是在20世纪初期，当时，亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）在他的实验室中发现了第一种抗生素——青霉素。
二、抗生素的生物合成抗生素通常由微生物生产，例如链霉素（Streptomycin）是由链霉菌（Streptomyces griseus）合成的，青霉素则是由青霉菌（Penicillium）产生的。
此外，许多真菌中也可以发现具有抗生素活性的化合物，如曲霉素（Cyclosporin）和红霉素（Erythromycin）。
抗生素最初的合成是通过育种和淘汰的方式，而现在则大多数是通过转基因技术进行改良。
这种技术可以使微生物产生更多或更有效的抗生素，以用于防治疾病。
三、抗生素的生理机制抗生素的生理机制主要有两种：杀菌和抑菌。
杀菌剂是一种能够杀死细菌的抗生素，如青霉素、链霉素和头孢菌素等。
抑菌剂则是一种能够抑制细菌和真菌等微生物生长的抗生素，如红霉素、双黄连素和利福平等。
抗生素的作用原理是通过破坏微生物的细胞壁，膜、DNA、RNA或蛋白质等结构组分来实现细菌的杀灭。
杀菌剂一般会与细菌的细胞壁结合，并导致细胞壁的破裂，从而导致细胞崩溃。
抑菌剂则是通过抵制细菌的生长而达到抑菌的效果。
四、抗生素的临床应用抗生素的应用范围非常广泛，可以用于控制和治疗多种细菌感染。
例如，青霉素可以用于治疗肺炎、中耳炎和皮肤感染等；头孢菌素则可以治疗腹泻和泌尿道感染等疾病。
在使用抗生素时，我们需要注意以下几点：首先，抗生素只对细菌感染有效，在治疗病毒感染时是无效的。
其次，抗生素并不是万能药，不同的抗生素对不同的细菌有不同的抗菌效果。
天然抗生素的生物合成和作用机制
天然抗生素的生物合成和作用机制抗生素是一种非常重要的药物，它可以用来杀死细菌或阻止它们生长，从而治疗许多疾病，如肺炎、感染性心内膜炎、骨髓炎等等。
然而，由于过度使用和滥用，细菌逐渐产生了抗药性，甚至还发现了“超级细菌”，这让医生们感到十分头疼。
因此，寻找新的抗生素，或者开发替代品已经成为了一个十分重要的领域。
而天然抗生素，作为一种极少产生抗药性的药物，已经受到越来越多的关注和重视。
在这篇文章中，我们将会介绍天然抗生素的生物合成和作用机制，希望能够对广大读者有所启发与帮助。
一、天然抗生素生物合成天然抗生素指的是通过生物合成途径，在真菌、细菌、蓝藻等微生物中合成的抗生素。
这类抗生素对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、放线菌、真菌等多种生物都具有很好的杀菌和治疗效果。
其中，来自青霉菌的青霉素是最早被发现的天然抗生素之一。
天然抗生素的合成通常需要一系列酶的催化作用，因此，它们往往具有很高的立体选择性和化学特异性，能够特异性地靶向细菌或其他病原体。
值得注意的是，天然抗生素的生物合成过程十分复杂，涉及到多个基因、酶、代谢产物等。
以青霉素为例，青霉素的生物合成过程包括了三个步骤：第一步：L- 脯氨酸通过激酶和磷酸酶的作用，转化为L- 次黄嘌呤酸。
第二步：L- 次黄嘌呤酸被L- 磷酸酸化为6- 氨基底物，在α- 氨基酸酰基转移酶的催化下，被脱羧为6- 氨基端酯体。
第三步：6- 氨基端酯体与丙酮酸钠缩合，被青霉素合成酶（PCL）加氧后变为7- 氨基羟基底物。
在AceCDE酶的催化下，它们经过两次酰基转移，次黄嘌呤酸醋酸酯和L- 氨基羧化前体进一步反应，生成青霉素。
二、天然抗生素作用机制天然抗生素的作用机制通常可以分为三类：细胞壁合成抑制、核酸代谢抑制和蛋白质合成抑制。
这三类机制的具体表现和抗菌作用机理如下：细胞壁合成抑制一些天然抗生素，如青霉素、头孢菌素等，具有直接作用于细胞壁的能力。
它们能够抑制革兰氏阳性菌细胞壁合成过程中的关键酶，使其断裂和分裂。
抗生素生物合成原理及应用
五肽复合物 胞浆内
脂载体 二糖复合物
胞浆膜
细胞膜外
——影响胞浆膜通透性——
氨基苷类抗菌药 多肽类抗菌药 多烯类抗真菌药 咪唑类抗真菌药 → 通过离子吸附作用 → 与G- 菌胞浆膜磷脂结合 → 与真菌胞浆膜固醇类物质结合 → 抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成
—— 抑制核酸合成 ——
喹诺酮类
抑制DNA回旋酶→ 复制受阻 → DNA合成↓
席夫碱
曼尼希反应
转氨基反应（transamination） -引入氮原子或者失去氮原子
转氨酶
辅酶PLP
脱羧反应（decarboxylation） 脱去一个碳原子
丙酮酸 乙醛
氨基酸脱羧
Beta-酮酸脱羧，体外自发
a-酮酸脱羧
氧化还原反应1脱氢酶（dehydrogenase）
NAD，NADP
FAD，FMN
The formation of a beta-keto ester from two esters, one of which has an alphahydrogen atom; malate synthase, citrate synthase, and ATP citrate lyase all catalyze such reactions.
按照作用机制分类 抑制细胞壁合成的抗生素 影响细胞膜功能的抗生素 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素，如四环素 抑制核酸合成的抗生素如丝裂霉素C
——抑制细菌细胞壁的合成 ——
N-乙酰胞壁酸前体 磷霉素→ N-乙酰胞壁酸
-内酰胺类 消旋酶 环丝氨酸↗ ↓ 万古霉素 杆菌肽 ↘ 合成酶 粘肽合成酶 ↓ N-乙酰胞壁酸 直链十肽 ↓ 粘肽
抗生素生物合成原理及应用
抗生素的生物合成
主要抗生素的生物合成途径
• （一）β-内酰胺类抗生素的生物合成途径 • β-内酰胺类抗生素（β-lactam antibiotics）是分子 中含有β-内酰胺环的一类天然的和半合成的抗生素的总 称。临床应用的β-内酰胺类抗生素可分为3类，即青霉 素、头孢菌素和新型β-内酰胺类抗生素。 • 1、青霉素的合成 • 青霉素是含有青霉素母核的一类化合物的总称。母核由 β-内酰胺环闭环（B环）和噻唑环 （A环）组成，称为 6-氨基青霉烷酸（简称6－APA）
• （2）头孢菌素C的合成 • 头 孢 菌 素 C （ 即 先 锋 霉 素 ） 由 头 孢 菌 （ Cephalsporium salomosynnemata ）产生，其结构与青霉素相似，它是由酰 基侧链和7-氨基头孢烷酸（7-ACA）组成。7-ACA结构中含有 一个双氢噻唑环（A）和一个β-内酰胺环（B）。 • 头孢菌素C与青霉素具有相同的前体物质。当三肽化合物闭 环后，形成异青霉素N ，其中的L-氨基己二酸异构为D型后， 转变成青霉素N。然后在扩环酶 （expandase，即脱乙酰氧 头孢素C合成酶）催化下，使硫原子和缬氨酸的一个甲基之 间脱氢，形成双氢噻唑环，即脱乙酰氧头孢素C。再在加氧 酶、乙酰转移酶作用下，最后合成头孢菌素C 。
• 链霉胍的合成途径
• 二氢链霉糖生物合成途径
• 由D-葡萄糖形成N-甲基-L-葡萄糖胺的假设途径
• 链霉素的的生物合成
• （三）四环素类抗生素的生物合成 • 四环类（tetracyclines）抗生素是以四骈苯 （萘并萘）为母核的一类有机化合物，包括四 环素、土霉素、金霉素以及一些衍生物。 • 合成四环素的起始化合物是丙二酰胺辅酶A， 它同8个丙二酰辅酶A分子重复缩合、脱羧，形 成一个直链化合物β-多酮次甲基链（βpolyketothylene chain），然后经过重复闭 环等反应，形成四环类抗生素。
抗生素的制备
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发酵液的预处理
• 目 的：分离菌丝、去除杂质； • 预处理：去除高价无机离子和蛋白质 • 过滤：去除固形物及菌体
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预处理方法
• 加热、大幅度调pH和加絮 凝剂等方法使蛋白质变性
• 加入草酸、三聚磷酸钠、 黄血盐等可除去Ca2+， Mg2+，Fe2+等无机离子
（2）、“工程菌”制造法：通过基因工程构建工程 菌，工程菌产生全新的抗生素。
（第一次由“工程菌”制造的全新抗生素—麦迪紫红素A，是美国报道的。 我国新构建的生产丁胺卡那霉素的“工程菌”，就是把酰化酶基因克隆 到卡那霉素产生菌中获得的。）
（3）、细胞融合技术法。
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2、化学合成法
根据某种抗生素的化学组成和结构，通过化学合 成的方法，可生产部分抗生素。如：氯霉素、磷霉素 等。（如：氯霉素、磷霉素等）
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5
抗生素的分类
按结构分类
β-内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类； 氨基糖甙类：包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、 四环素类：包括四环素、土霉素、金霉素 大环内脂类：红霉素、白霉素、无味红霉素 多肽类：多粘菌素、杆菌肽， （ 含有多种氨基酸，经肽键缩合成线状、环状或带侧链的环状多肽。 ）
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种子扩大培养工艺流程
• 1.砂土孢子 2.冷冻干燥孢子 3.斜面孢子 • 4.药瓶液体培养 5.茄子瓶斜面培养 • 6.固体培养基培养 7、8.种子罐培养 • 9.发酵罐
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培养基的制备
• 碳源
（淀粉，葡萄糖和油脂类）