头孢氨苄合成工艺

临床用途： ：
适用部位： 适用部位：呼吸道 泌尿道 皮肤和软组
织 适用症：流行性感冒，气肿疽、恶性水 肿、坏死杆菌病、等所引起的败血性高 热（41～43℃）或持续低温（37℃以下） 喜喝冷水、无神嗜睡、行走拐跛、耳部 变蓝、流泪等。同时用于治疗各种炎症 疾患
剂型
头孢氨苄理化性质
白色或乳黄色结晶性粉末，微臭； 水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶； 在固态及干燥状态下比较稳定，遇热、强 酸、强碱和紫外线均易分解； pH3.5～5.5，其水溶液在pH8.5以下较稳 定，但在pH9以上则迅速被破坏。
苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合路线的生产工 艺以青霉素G为原料，通过扩环重排，裂 解为7-ADCA，再与苯甘氨酸酰氯缩合。以 下详细介绍这条工艺路线 此法主要包括下面四个反应步骤：1)酯 化氧化 ; 2)重排、扩环、氯化醚化、水解、 成盐 ; 3)酰化; 4)水解 下面将分别介绍下 列四个步骤的有关反应。
头孢氨苄的合成路线和选择
微生物酶酰化法
苯甘氨酸无水酰化法
苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺
1.微生物酶酰化法 1.微生物酶酰化法
-AD A 无 色 杆 菌 细 胞
. D-
DEAE纤维素
微生物酶酰化路线的生产工艺多采用固相酶术， 将无色杆菌细胞吸附在DEAE(二乙胺乙基)一纤 维素载体上，将此固相装柱，通入0．1％七氨基 脱乙酰氧基头孢烷酸(7一ADCA)和0．5％D苯甘 氨酸甲酯，5h后，85％的7-ADCA转化为头孢氨 苄。
总结
通过本次课程设计我们详细的 学习和了解头孢类抗生素药品的 发展历史和相关合成方法。头孢 氨苄作为第一代头孢类抗生素， 在生产和应用方面都已经非常成 熟。世界各国在最近几年都加大 力度研究酶法生产头孢氨苄的技 术。我们相信在未来抗生素药类 市场头孢氨苄仍会占据很大的比 例
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树脂吸附法处理废水青霉素G酯化氧化产生的废水 其生产过程中产生大量的废水(生产1kg头头孢 G酸产生240kg废水)，废水中含有多种有机溶剂 和有毒物质，抑止好氧微生物生长，降低废水生 化处理的效率。如果在“三废”处理前，进行有 效预处理，去除其中的溶剂和有毒物质，降低废 水COD，不但可以降低三废处理的成本，还可 COD 回收溶剂、原料等，实现资源循环利用。 废水是指青霉素G经氧化、扩环、重排后所得 的头抱 G酸经结晶、过滤后所剩的母液，来自 某制药公司的头抱G酸生产工段，所含各物质的 相关质量分数为：0.19％，甲苯0. 4％，其它未 知杂质及色素:pH为3.0，COD为80-90g/L
2.苯甘氨酸无水酰化法 苯甘氨酸无水酰化法
苯甘氨酸无水酰化路线的生产工艺基本原理是以苯甘氨酸 为原料，进行二次酰基化；将7-ADCA与三甲基氯硅烷反 应得到二硅烷基化的产物；将上述两步反应产物的进一步 反应得到头孢氨苄。合成工艺路线如下：
3.苯甘氨酰氯与 苯甘氨酰氯与7-ADCA缩合工艺 苯甘氨酰氯与 缩合工艺
发展过程
头孢菌素C
H 2N N
O
S C H 2O C O C H COOH
NH2 S CHCOHN N
氨7-基头孢烷酸
O
.
CH3 COOH
H2O
头孢氨苄
Fra Baidu bibliotek
O
头孢氨苄
简介
头孢氨苄的结构\名称
NH 2 S CHCOHN N O COOH
6 1 5 2 4 3
.
CH 3
H 2O
又称先锋Ⅳ \ 头孢力新
（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙 6R，7R） 甲基氨基酰氨基] 酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛氧代- 硫杂- 氮杂双环[4.2.0]辛 2-烯-2-甲酸一水合物
1.酯化氧化： 酯化氧化： 酯化氧化
将丙酮、吡啶、三氯乙醇、青霉素G钾加入反应罐搅 拌，控温10℃滴加三氯氧磷，反应1h，酯化液转入氧化 罐，保持0℃滴加过氧乙酸和双氧水的混合物，20℃下反 应2 h，加水，静置、过滤干燥得到S-氧化物
2.重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐： 重排、扩环、氯化醚化、水解、成盐： 重排
工艺流程
废水成分复杂，单一使用一种树脂，难以达到较好 效果，故采用多种树脂多级串联的方法进行试验探 索，并设计了如图1的流程
头孢G酸废水 头孢 酸废水
树脂 I级吸附 级吸附 树脂 II级吸附 级吸附 解吸
丙酮（解吸剂） 丙酮（解吸剂） 有用有机物 回收砒啶 解吸
废水排放
此法的实际应用效果
由上表可见，处理后废水 的平均去除率达90％， 由上表可见，处理后废水COD的平均去除率达 ％， 的平均去除率达 头孢G酸 砒啶盐、 头孢 酸、砒啶盐、有机硅及溶媒的平均去除率达 99.0％、 ．7％、 ．7％及85．0％。浓缩后的废 ％、98． ％、 ％、86． ％ ％。浓缩后的废 ％、 ． ％。 水一部分通过精馏回收解吸剂和有机溶媒， 水一部分通过精馏回收解吸剂和有机溶媒，另一部分 用于回收砒啶，重新应用于头泡G酸生产 酸生产。 用于回收砒啶，重新应用于头泡 酸生产。在达到环 保效果的同时，实现了资源循环利用。 保效果的同时，实现了资源循环利用。经过处理后的 废水可循环套用于系统中，实现0水耗 水耗， 废水可循环套用于系统中，实现 水耗，且运行工作 量较小。 量较小。
头孢氨苄
简介
药理性质
抗菌谱：
对G+菌效果较好 对G-菌效果较差 该品通 过抑制细胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破 裂溶解，从而达到杀菌作用。该品为广谱抗生 素。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌 作用，注射后吸收迅速而完全，生物利用率高。 特别加入增效抗炎因子，使该品具有标本兼治 得效果，其杀菌能力比青霉素类大20倍，比磺 胺类大10倍、比喹诺酮类大5倍。
化学制药工艺实例
头孢氨苄的生产工艺
头孢氨苄简介
• 发展过程
• 结构 • 名称 • 药理性质和临床医用 • 理化性质
头孢氨苄
发展过程
一 二 代 青 孢 头 霉 菌 孢 素 素 菌 菌 素 素 孢 头 代 头
三 四 代 代 头 头 孢 孢 菌 菌 素 素
头孢氨苄
COO-
简介
S H2NHC(H2C)3OCHN N CH2OCOCH COOH
乙酸丁酯、 s-氧化物、磷酸、砒啶，回流搅拌3h，减压 浓缩，冷却得黄色结晶，过滤、洗涤、干燥得重排物熔点 l25-127°，将重排物溶人二氯乙烷，冷至-10°加人砒啶 和五氯化磷，于-5°反应2h，再降温到-15勺，缓缓加人 甲醇醚化，-10°反应1．5h加水室温水解30min，用4％ 氢氧化钠中和PH6.5-7.0，分取有机层，浓缩，加PTS结 晶，过滤洗涤干燥得7-ADCA脂PTS盐。
3.酯化水解： 将得到的7-ADCA酯游离后，再与苯甘氨酰发生酰 化反应，生成头孢酯酰化物。最后在锌粉和甲酸进 行还原性水解，得到头孢氨苄
生产头孢氨苄的操作流程
酯 化 化 排 化 扩 环 氧 重 氯 化 盐 化 醚 成 酰 解 水
水 解
头孢氨苄
合成头孢氨苄工艺流程
“三废”的治理措施
1.废水中含有各类盐分与有机物，经生化 废水中含有各类盐分与有机物， 废水中含有各类盐分与有机物 处理后，无毒排放； 处理后，无毒排放； 2.有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟 有毒害性气体通过系列排毒装置引至烟 囱高排； 囱高排； 3.废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理， 废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理， 废渣中的有机残渣采取焚烧方式处理 无机盐可采取相应的回收方式处理； 无机盐可采取相应的回收方式处理； 4.有机溶剂采用蒸馏塔回收，用于生产过 有机溶剂采用蒸馏塔回收， 有机溶剂采用蒸馏塔回收 残渣进行焚烧处理。 程。残渣进行焚烧处理。